皮肤修复和再生:发展生物活性分子和观点

文摘

皮肤再生再生医学领域的是一个棘手的问题。基于生物活性分子的策略一直是近年来常用的皮肤伤口愈合。生物活性分子的实用工具调节细胞过程和应用了控制细胞分化,去分化和重组。在本文中,我们关注最新进展的使用在皮肤再生医学,生物活性分子,可以生成所需的细胞类型在体外细胞疗法和传统疗法可以开发修复和再生的皮肤在活的有机体内通过激活内源性修复的潜力。我们进一步发展前景的生物活性分子基础方法可能是一个有前途的策略来实现原位皮肤再生。

1。介绍

皮肤是人体最大的器官,起着至关重要的作用在保护身体免受各种伤害,如创伤、热、化学物质、紫外线辐射,和微生物感染1]。然而,当皮肤受伤,其防护功能丧失,和缺陷再生新的皮肤伤口愈合过程。这个过程可以分为三个独立但相互重叠的阶段:炎症,reepithelialization和组织重构。它是一种协调过程涉及多种细胞类型,主要包括免疫细胞、角质细胞、成纤维细胞、内皮细胞、毛囊干细胞(2]。角化细胞迁移到伤口网站通过增殖和分化,直到伤口是完全密封的3]。成纤维细胞是主要的细胞类型在伤口愈合过程的早期阶段。大量的原生纤维母细胞转化为myofibroblasts,负责伤口收缩和细胞外基质(ECM)沉积(4,5]。此外,重建一个受伤的皮肤血管网络通过内皮细胞的迁移和增殖是成功所必需的伤口愈合(6]。皮肤包括大量的附属物,如毛囊和汗腺。毛囊干细胞(HFSCs)是目前被认为是必不可少的毛囊和皮肤再生修复,包括分化成表皮细胞,皮脂腺细胞,不同类型的毛囊上皮细胞(7]。此外,汗腺细胞是负责调节体温和贡献明显皮肤修复,呈现大量营业额在伤口愈合和体内平衡(8]。更重要的是,这些细胞配合修复/再生受伤的皮肤,和异常的功能或修复细胞数量不足经常导致疤痕愈合或慢性伤口。

实现皮肤再生是一个全球问题。我们建议关注两个关键方面:首先是补充足够数量的修复细胞,其次是激活内源性修复的潜力。因此,细胞移植、皮肤移植和组织工程皮肤通常用于皮肤伤口愈合。例如,一项研究说明了使用的角化细胞和成纤维细胞悬浮在富含血小板plasma-enriched培养基可以促进全层皮肤伤口愈合(9]。另一个在活的有机体内研究表明,细菌纤维素/丙烯酸水凝胶含有人类表皮角化细胞和真皮成纤维细胞会导致更高的燃烧加速伤口愈合,而水凝胶治疗(10]。最近的一项研究报告由nanofibrous胶原蛋白复合生物材料,聚已酸内酯,生物活性玻璃纳米粒子促进增殖、迁移,形成血管内皮祖细胞通过upregulation低氧诱导因子- 1α/血管内皮生长因子/基质细胞衍生因子- 1α(HIF-1αVEGF / SDF-1α)信号通路11]。所有这些研究说明的重要性补充必要的修复伤口修复细胞。不过,值得注意的是,种子细胞的缺乏是一个杰出的限制的普遍适应的策略。最近,干细胞,主要是诱导多能干细胞(万能),收到关注的组织修复和再生性能。理论上他们可以提供无限的需要的细胞,可以分化成体内所有细胞类型,被认为是一种理想的细胞来源。更重要的是,在自体肾细胞则有优势,可以避免免疫排斥反应。尽管如此,许多研究已经证明,遗传方法细胞重新编程或分化转移,传统的方法效率低,整合风险。因此,它不能被用作传统策略获得靶细胞的细胞疗法(12]。因此,基因操作相比,基于生物活性分子重组效率和改进质量高的重组细胞的关键方法获取感兴趣的细胞。

这里提到的生物活性分子包括大型天然分子,如蛋白质、细胞因子、脂质,以及小分子已经证明调节特定信号通路,导致细胞重编程和组织修复。生物活性分子大多是cell-permeable nonimmunogenic,可以选择性地调节细胞内过程可逆的方式与他们的移动目标(13,14]。因此,生物活性分子治疗潜力可能代表下一代的再生医学。更重要的是,生物活性分子用于细胞分化或重组收购目标细胞生物活性在体外(15- - - - - -17]。例如,人类多能干细胞(hPSCs)生成的中胚层细胞治疗后CHIR99021和骨形成protein4 (BMP4)。中胚层祖细胞分化成血管内皮细胞暴露于血管内皮生长因子A (VEGF-A)和小分子forskolin在体外。和hPSC-derived内皮细胞可以进一步培养和扩大与血清中补充,VEGF, SB431542 [18]。此外,生物活性分子不仅可以促进重组和分化效率,但是他们也可以激活本地修复的潜力。C-X-C趋化因子受体类型4-stromal细胞衍生因子1 (CXCR4-SDF1)轴起着至关重要的作用在干细胞或祖细胞动员和家里,可以调制通过生物活性分子。例如,得罪趋化因子受体CXCR4 Plerixafor / Mozobil诱导干细胞或祖细胞动员,同时增加趋化因子受体CXCR4表达与前列腺素E2或加强与Diprotin SDF1稳定促进干细胞或祖细胞归巢19]。因此,可以想象,可以开发作为生物活性分子治疗,可以交付在活的有机体内直接修复受伤的组织和细胞再生受损或丢失。本综述将集中在生物活性分子的最新发展,促进皮肤伤口愈合。我们强调修复细胞重新编程从其他细胞到生物活性分子的诱导和内源性修复细胞从地方和遥远的招募组织生物活性分子的刺激(图1)。

2。Skin-Repairing所诱导的细胞生物活性分子

2.1。角化细胞衍生的生物活性分子感应

皮肤角化细胞构成第一个障碍。他们reepithelialization过程中发挥重要作用,是由角化细胞增殖和迁移。如果这个reepithelialization过程失败,其屏障功能丧失,这可能导致脱水、感染,甚至死亡20.,21]。快速恢复皮肤屏障reepithelialization是必不可少的。角化细胞可以作为移植或其他复杂的矩阵的一个组成部分来弥补受伤的网站(22]。不过,角化细胞来源是有限的。有必要提出新的策略来获得足够的角化细胞移植对皮肤伤口。

采用生物活性分子调节信号通路的角化细胞发展和限制初始细胞遵循特定的分化的路径提出了另一种策略获得移植角质细胞。先前的研究表明,细胞重新编程的常用的转基因方法,而插入突变的病毒载体的风险和自发的转基因复活限制其应用在诊所(23]。重组和分化转移通过生物活性分子一直在探索和测试近年来再生医学。为主,最初生成的细胞则由病毒vector-mediated超表达多能性因素(Oct4、Sox2 Klf4,原癌基因(OSKM))从成纤维细胞。那么多能性因素替代的生物活性分子(24]。大量的研究表明承诺在获得角化细胞生物活性分子的策略从胚胎干细胞(ESCs)和诱导多能干细胞(万能)。和生物活性分子在这个过程中,选择是一个重要的先决条件,取决于理解角化细胞的发展和监管机制,以及进一步筛选合适的生物活性分子指导初始细胞重编程为角化细胞。

在皮肤上发展,表皮来源于原始外胚层,表达了K8 / K18,然后致力于这些细胞角化细胞的命运出现了K5 / K14表达取代了K8 / K18表达式。K5 / K14-positive基底角质细胞发起表皮分层并最终接受终端分化形成了成熟的成年人表皮明显K1 / K10 [25],而原始外胚层还引起神经系统及其选择表皮血统是由Wnt协调发展,骨形成蛋白(BMP)和纤维母细胞生长因子(FGF)信号。其中,Wnt信号是活跃在早期表皮祖细胞和提升外胚层的细胞分化成表皮(26,27]。与Wnt信号,外胚层的细胞对BMP信号而抑制FGF信号,这导致了表皮的命运。没有Wnt信号,对FGF信号而不是外胚层细胞BMP信号活动,因此开发对神经的命运(28,29日]。同时,p63转录因子,需要初始化一个基底层角化细胞,表达整个表皮分化(17]。BMP信号期间也一直建议控制p63表达式外胚层的发展。ΔNp63是一个ectoderm-specific直接转录BMP信号的目标,这是必不可少的背腹侧的外胚层和皮肤发展的模式。早期的表达ΔNp63外胚层的直接激活Smad4/5-mediated BMP信号和足以阻止神经规范同时促进表皮的早期步骤规范(30.]。此外,ΔNp63也可以直接诱导K14表达式(31日]。

据的角色至关重要的监管机构和信号通路在胚胎表皮发展,多能干细胞(已经),包括ESCs和万能,顺序可以分化成角化细胞激活上述信号通路。基于之前的研究,BMP4和维甲酸(RA)一直作为知名的ESCs表皮分化的诱导物在体外(32,33]。在活的有机体内BMP4是一个强有力的表皮诱导物和神经抑制剂以及外胚层的命运(34]。在ESC分化成表皮细胞体外,BMP4激活的表达ΔNp63,进一步促进基底角化细胞表达制造商K5/14和终端分化标记K1/10表达式(26]。BMP4也可以促进表皮承诺表达下调Smad6和诱导的细胞凋亡Sox1 +神经祖细胞(35]。此外,BMP4蛋白质AP2调节外胚层γ(转录因子激活蛋白- 2(美联社)家庭成员)通过绑定Smad1启动子,这可能限制神经扩张和启动期间表皮分化的早期阶段外胚层的模式(36]。还发现RA是万能或ESCs的角化细胞分化的诱导物。RA是stage-dependent代理分化定向多能干细胞分化成外胚层的细胞和调节K8/18和p63表达式(37]。因此,RA和BMP4截然不同但协同的角色在促进iPSC或ESC沿着角化细胞谱系分化和抑制神经分化32,38]。此外,研究表明,BMP4和RA促进了多能干细胞的分化成表皮通过规范化的抑制Wnt信号途径。RA可以诱导的本地化β连环蛋白和细胞膜核的数量减少β连环蛋白表达下调规范化Wnt信号,激活经典之中Wnt信号通路(39]。的差别,对这些规范Wnt信号可以诱导多能干细胞的表皮分化。SU6656, Src家族激酶抑制剂,可以调节β连环蛋白易位细胞膜和直接使磷酸化β连环蛋白;这种磷酸化抑制的绑定β连环蛋白钙粘蛋白,抑制规范化Wnt-dependent基因的表达。hPSCs SU6656诱导分化为上皮细胞多能性基因的镇压Oct4和外胚层upregulation标记K18 /美丽。这些hPSC-derived角质细胞拥有晚期分化的能力,能够形成连贯的上皮表或可用于皮肤组织工程应用[40,41]。这些角化细胞提供了丰富的来源细胞移植应用程序和再生医学(17,42]。同时,角化细胞可以来自万能的两步分化过程。重组‘诺金’,SB431542 CHIR99021创建人类烹饪前体细胞与人类有关的多能干细胞(hiPSCs)细胞能分化成keratinocyte-like collagen-chitosan支架,导致再生的表皮和真皮层43]。正如前面提到的在这一节中,iPSC-derived角质细胞诱导的上述生物活性分子也有类似的生物功能的角化细胞生理状态(44]。

值得注意的是,根据上面的分化途径,我们需要获得已经被,然后进一步诱导已经进入生理角质细胞的分化。幸运的是,“两步分化过程”现在可以控制的生物活性分子。然而,这样的重组路径获取角化细胞将提升细胞损伤的累积的风险,甚至肿瘤形成。因此,如何直接重组成人干细胞,甚至其他体细胞重编程的角化细胞,是值得探索的。

直接细胞重新编程通常是依赖于关键转录因子的替换。一项研究表明小鼠胚胎成纤维细胞的直接转换功能的角化细胞,成纤维细胞的转染与Sox2 Oct4、Klf4启动部分去分化,然后是治疗RA和BMP4的分化45]。另一项研究报道,转录因子的结合p63和Klf4可以转换人类成纤维细胞keratinocyte-like细胞(46]。不幸的是,这些研究仍然使用转基因方法。如果生物活性分子取代这些关键转录因子,它将实现目标的角化细胞通过直接重编程的生物活性分子,这是一种有前途的方法来获取无限的角化细胞细胞移植和组织工程皮肤。最新的研究报道,辛伐他汀可能区分HFSCs成角化细胞。此外,辛伐他汀加速伤口愈合通过抗炎、抗菌、免疫调节、抗氧化效果和改善血管化47]。因此,生物活性分子的双重力量推动orientation-inducing能力和促进修复的事实更青睐。

2.2。诱导内皮细胞的生物活性分子

伤口愈合的血管再生是一个重要的阶段,建立了血液供应新成立的组织。新血管提供营养和氧气的新形成的肉芽组织(48]。内皮细胞和他们的祖细胞是必不可少的在新血管形成49,50]。此外,组织内稳态的内皮细胞有两个主要功能。第一个是释放组织angiocrine支持组织内稳态和再生的因素,第二个是调节蛋白质的渗透率,离子、生物活性分子,甚至细胞通过血管壁影响创伤微环境(51]。类似的策略获得角化细胞,内皮细胞可以获得PSC分化或成纤维细胞的直接重新编程。这些诱导内皮细胞和他们的祖细胞可以提供细胞来源组织工程血管化的建设。支持这些应用程序,一个有效的和可靠的在体外分化诱导系统是必要的。分化方法在体外应该遵循内皮细胞发展的过程中,文化环境在体外该模拟目标细胞的微环境在vi中签证官。内皮细胞是来源于中胚层祖细胞在胚胎发育期间。苯丙酸诺龙/节点/ TGF -β、BMP、Wnt和纤维母细胞生长因子(FGF)信号通路中扮演至关重要的角色在原肠胚形成中胚层的过渡,需要epiblast-to-mesoderm过渡。因此,激活素A /节点、BMP4 GSK3 FGF2和Wnt配体或抑制剂(如CHIR99021)是目前最常用mesoderm-endothelial细胞诱导因素在体外(52- - - - - -54]。如上所述的调制信号应该促进已经分化成内皮细胞功能。

到目前为止,已经分化成内皮细胞有三种方法:coculture已经被基质细胞系,三维(3 d)胚状体的身体- (EB)介导的分化,和monolayer-directed分化。后两种方法是通过使用生物活性分子遵循发展的过程。已经分化为中胚层的血统,然后下分化成内皮细胞激活素A,治疗BMP4, FGF2, VEGF-A, SB431542等等48,55- - - - - -57]。据报道,为其聚合为EBs,然后连续接触BMP4,激活素A, FGF2, VEGF-A, SB431542驱动细胞的分化成内皮细胞的功能体内。SB431542是提高的关键小分子细胞分化效率,达到十倍(58]。符合上述研究,最近的研究也表明,抑制TGF -β使用从hPSCs SB431542提高内皮细胞的产生,这可能是由于SB431542抵制TGF -的抑制作用β在内皮扩张59,60]。后者的研究表明,激活规范Wnt信号通过CHIR99021没有外源性生长因子足以从hPSCs生成高收益率的内皮祖细胞(61年- - - - - -63年]。另一项研究表明,hPSCs接触CHIR99021分化成内皮细胞,这些细胞和微血管生成的完整在体外在PDMS-based微流控设备,这可能是受到剪切应力的模拟体内生理条件下(64年]。CHIR99021的推广效果是由upregulation CDX / HOX基因的表达在胚胎发展的后中胚层(65年]。这些在体外分化实验还证实Wnt信号通路的激活的重要性从已经生成中胚层祖细胞,这些细胞可以进一步分化为血管内皮细胞和心肌细胞。当然,适当的生物活性分子的组合进一步提高分化效率。为例,高分化效率实现CHIR99021结合VEGF-A的浓度较低时,DLL4(一级配体)内皮细胞感应系统(66年]。DLL4能增强内皮细胞谱系分化和抑制hematopoietic-lineage分化67年]。此外,CHIR99021结合FGF2, VEGF, BMP4可以协同诱导早期血管祖细胞(VPs) hiPSCs纯度高。建立,VEGF和FGF2激活MAPK和PI3K通路,为最初的承诺不仅是重要的血管血统也为血管内皮细胞祖细胞的分化。它最有可能通过调节ETS家族的转录因子,ERG和FLI1内皮细胞是重要的发展68年]。除了生长因子和小分子,3 d文化也加强分化效率;3 d thermoreversible PNIPAAm-PEG水凝胶为细胞的生长提供了三维空间,作为一个物理屏障,以防止细胞聚集和剪切力在内皮细胞的分化69年]。更重要的是,iPSC——或者ESC-derived内皮细胞能够形成capillary-like结构在体外并整合到宿主血管在活的有机体内(18]。这些研究已经证明生成完整的可能性,工程微血管在体外复制一些本地微血管的基本生物学特征。

直接重编程是另一种方式来获取内皮细胞。内皮细胞中由成纤维细胞直接重编程和羊膜细胞也被报道(70年,71年]。人类成纤维细胞可以使用慢病毒ETS transdifferentiated成内皮祖细胞转录因子(ETV2)和缺氧,派生的内皮祖细胞类似人类脐静脉内皮细胞的表型和管形成试验(71年,72年]。我们已经提到,慢病毒载体的使用提出了安全问题,因为它可能引起插入突变,以及可能的代replication-competent慢病毒和生殖系转让。此外,直接重组慢病毒载体的效率很低。因此,生物活性分子,可以取代关键转录因子可能是一个可行的策略,直接重新编程。已经证明与5-aza-2的顺序添加 - - - - - -脱氧胞苷和trichostatin一分之一纤维母细胞文化环境和tideglusib为一个特定的时间,成纤维细胞可以转换成内皮祖细胞功能。5-Aza-2 - - - - - -脱氧胞苷、DNA甲基转移酶抑制剂和trichostatin,组蛋白脱乙酰酶抑制剂,可能引起染色质decondensation和一个简短的“去分化”状态。Tideglusib抑制β连环蛋白磷酸化,导致其易位Wnt信号的核激活,造成分化[73年]。这些结果说明直接重编程的可行性获得生物活性分子诱导内皮细胞,但更可行的路径和重组的关键信号通路需要进一步探索。

2.3。诱导毛囊细胞的生物活性分子

毛囊(高频)经历了周期性的生理再生,和细胞组件表现出强大的再生能力。毛囊干细胞(HFSCs)居住在凸起代表了一种独特的干细胞自我更新和分化,维护在毛发周期和导致毛囊再生和伤口愈合74年]。受伤后,皮肤伤口愈合开始不仅从伤口的边缘还在毛囊周围。头发follicle-derived表皮干细胞(EpSCs)招募立即关闭伤口。它已经表明,皮肤损伤头发密度高的地区往往比那些缺乏毛囊更快恢复。和慢性伤口治疗皮肤移植毛囊显示更快愈合率比没有毛囊移植皮肤移植75年]。

毛囊形态发生需要epithelial-mesenchymal交互,涉及到多个信号通路,如Wnt, BMP,嘘,一级,TGF -β和血小板源生长因子(PDGF) [76年- - - - - -79年]。例如,Wnt信号对毛囊的发育是非常有必要和模式,和Wnt配体表达interfollicular表皮和毛囊在卵泡发育的各个阶段(80年]。表皮发展的过程中,高水平的Wnt信号对高频感应至关重要,而表皮的本构衰减Wnt信号削弱高频的形成,但不影响interfollicular表皮的完整性。删除β连环蛋白在皮肤表皮或超表达Dkk1可溶性抑制Wnt信号,结果没有高频没有心力衰竭的迹象或真皮乳头(DP)形成81年]。BMP信号也被建议调节毛囊诱导皮肤和毛囊的模式(79年]。成熟的高频,静止和激活HFSCs严格控制平衡的BMP和Wnt信号来自他们的小细胞。减少BMP信号释放了Wnt信号激活促进高频增长。在表皮发展早期,嘘表达的基板HFs中发展。嘘需要毛囊形态发生在胚胎发生和调节卵泡生长和自行车在成人。而缺乏β连环蛋白表皮,嘘不表达,这表明嘘Wnt信号作为下游通路/β连环蛋白信号控制高频感应。因此,毛囊的发展和流通需要的各种信号通路互连和相互制约的。

目前,有一些对EpSCs干细胞进行了报道。一些结果显示BMP和Wnt所需维护EpSC特性在高频形成胚胎和成人。BMP信号是必不可少的头发骑车,Wnt信号通路激活需要刺激头发生长[82年]。一项研究表明,hiPSCs分化成EpSCs通过精确的时间控制活动的表皮生长因子,RA和BMP4。这些EpSCs可以重建毛囊上皮成分和interfollicular表皮(83年]。和最新的研究由万能干细胞EpSCs使用相同的方法如前所述少量修改;iPSC-derived EpSCs播种在人类非细胞羊膜(hAAM)促进了毛囊的建设和interfollicular移植后表皮和恢复皮肤功能(84年]。IM176OUT05激活HFSC新陈代谢和进一步提升的扩张ki67-positive祖细胞在早期阶段毛囊再生,IM176OUT05可能是一个候选药物溶解度高的提高组织再生,更大的力量,和生物利用度85年]。

经过精心策划的阴谋epithelial-mesenchymal交互毛囊形态发生的关键(86年]。在高频发展,EpSCs间充质引起的毛乳头细胞(DP)线索HFs中发展。DP,位于毛囊的基础,起着至关重要的作用,指导形成毛囊角化细胞。DP的头发形成的作用包括确定大小,形状,颜色的头发,和再生的频率87年]。因此,DP为毛囊细胞是重要的支持细胞损伤后再生。研究生物活性molecule-induced DP细胞也被频繁报道。一项研究表明,hiPSCs分化成诱导间充质细胞(imc)与骨髓基质细胞表型和随后感应RA和DP细胞培养基获得DP属性。结果DP细胞与人类角质细胞上调HF-related在角化细胞基因,共接枝时人类角质细胞在活的有机体内,引起头发cuticle-like外套。然而,研究也表明人类DP细胞失去关键电感特性在体外毛干的相似之处(88年]。诱导性的损失部分可逆如果细胞重组成三维(3 d)球状体(89年]。同时,生物活性分子发挥重要作用在维护生物DP细胞的效率。它表明,局部治疗人体皮肤与激酶抑制剂,tofacitinib,生长期的增长率增加头发轴和增强人类诱导性的DP球体(90年]。此外,生物活性分子,3-deoxysappanchalcone草药与激酶抑制剂tofacitinib相似,促进了人类毛囊DP细胞的增殖并通过调制Wnt /头发生长β连环蛋白和STAT信号91年]。

除了上面的关键细胞,皮肤伤口愈合也需要汗腺细胞(国网公司)来帮助恢复汗腺(SGs)。国网公司负责调节体温和伤口修复也至关重要8]。像所有皮肤附属物,汗腺源于胚胎外胚层。然而,严重的皮肤损伤后,SGs不再生,因为管和分泌细胞卷取机的毁灭92年]。到目前为止,国网公司主要是通过环境诱导和转基因方法。以前的研究报道,人类脐带间充质干细胞(hucMSCs)可以分化成汗水稍细胞在汗腺cell-induction介质组成的九个部分基本SG介质和无菌上层清液的一部分从一个条件同时SG介质,这可能会帮助解决的问题汗腺损耗的病人(93年]。然而,这种分化率很低,这是具有挑战性的,以满足大面积移植的需要。随后的一项研究表明,epimorphin可以改善间充质干细胞的分化率国网公司(94年]。最近的一项研究表明,人类角质细胞生长因子发挥了关键作用在促进hucMSC汗水稍细胞分化[95年]。第一个转基因报告转换的关键因素NF-kb汗腺和Lef-1相关开发和直接重组成纤维细胞成汗水稍细胞(96年]。然而,没有研究报道如何使用生物活性分子获取国网公司,这需要进一步探索。值得认识到伤口修复所需的关键细胞类型可以通过生物活性分子诱导分化或直接重新编程,这可能为伤口细胞疗法提供足够的细胞来源。

不难看到,皮肤修复细胞可以使用生物活性molecule-induced获得干细胞的分化,这是科学发展密切相关。分子机制解释了从发展的角度来看是基本信息实现干细胞的分化到靶细胞。尽管如此,仍然需要努力更深入的了解皮肤的发展过程来获得一个更有效的诱导策略。此外,我们应该进一步评估修复细胞的作用在组织修复和各种细胞之间的交互,如上面提到的毛囊发育和提供的微环境信号支持细胞可能是组织再生的关键。此外,细胞疗法而言,研究人员倾向于执行单细胞类型移植。相比之下,不同细胞的联合移植可达到更好的疗效,也值得关注。即使在干细胞分化或直接重编程的过程中,同样值得关注是否有可能获得多个并发皮肤细胞在一个感应系统,由cotransplantation促进皮肤的再生。

2.4。引起的皮肤原位再生生物活性分子

正如我们上面所讨论的,它需要大量的靶细胞的扩张,需要大量的时间和金钱来获得功能性修复细胞的细胞疗法。因此,有更好的方法来促进组织再生吗?组织修复需要复杂的监管网络和具体操作的某些信号通路,而生物活性分子可以招募的目的干细胞,干细胞分化,分化转移等。在活的有机体内。所以生物活性分子的直接应用受伤的网站在组织再生是一个重要的焦点。组织再生和生物活性分子刺激体内,被称为原位近年来再生,刚刚出现。例如,胸腺素4可以促进伤口愈合,减少炎症,增加血管生成,增强角化细胞和内皮细胞迁移,促进毛囊生长(97年]。Plerixafor结合为造血干细胞(HSC) g - csf动员已经批准在多发性骨髓瘤患者自体移植。此外,他们表明,这可以通过BIO5192增强造血干细胞动员效果,小分子VLA-4抑制剂(98年,99年]。另一项研究表明,持续交付的鞘脂类生长因子FTY720保利(lactic-co-glycolic酸)(条纹)和当地针对鞘氨醇1-phosphate受体减少CD45 +炎性细胞的浸润,促进内源性招聘CD29 + CD90 +骨祖细胞,和改进缺陷形成血管和骨形成One hundred.]。最近的一项研究表明,一种自然的生物活性分子从十字花科蔬菜,暗(3 3 - - - - - -diindolylmethane),可以促进hucMSCs具备干细胞,这提供了一个新颖的策略提高hucMSCs在组织修复的治疗效果101年]。最近,在活的有机体内微血管,Tazarotene增强的发展成熟和功能在伤口愈合模型中,从而加速伤口新血管形成(102年]。Hydroxysafflor黄色和去铁胺已报告通过促进血管生成加速伤口愈合,减少炎症。和去铁胺hydroxysafflor黄色水凝胶可以通过增强加速糖尿病伤口愈合upregulation血管生成的低氧诱导因子- 1α表达(103年]。AES16-2M,细胞外signal-regulated kinase-activating肽,激活MAPK信号通路和促进伤口愈合加速角质细胞的迁移104年]。我们的最新研究表明,氯化锂(氯化锂)加载到壳聚糖水凝胶在全层损失减少炎症,改善血管生成,加速reepithelialization,毛囊再生(105年]。基于以上研究,为再生医学生物活性分子的可能角色在活的有机体内是通过调节伤口微环境,如减少炎症,增加血管生成,调节内源性干细胞或祖细胞增殖、分化、和导航,刺激体细胞增殖或修复功能,并促进体细胞重编程细胞修复。

当然,这些生物活性分子不仅可以促进伤口修复也减少疤痕形成,治疗皮肤疾病。抑制Wnt /β连环蛋白信号已经被证明减少纤维化和促进伤口的再生。小分子的应用,xav - 939,可以减少纤维化和促进再生皮肤伤口反应抑制Wnt /β连环蛋白信号(106年]。协调小组- 001抑制内源性Wnt /β连环蛋白信号和对成纤维细胞的胶原蛋白生产产生了抑制作用,表明其潜在应用纤维化疾病(107年]。聚ε己内酯)/明胶(页面表)TGF -掺杂纤维支架β1抑制剂(SB525334)可以用于减少疤痕(108年]。细菌纤维素(BC)装饰着4,6-diamino-2-pyrimidinethiol——(榫眼)改性金纳米复合材料抑制细菌生长,促进伤口修复应用作为伤口敷料(109年]。干扰JAK / STAT信号由小分子药理抑制剂(STAT3抑制剂STA-21)目前是可行的,因为它不仅可以应用系统,而且局部治疗炎症性皮肤病(110年]。因此,生物活性分子的使用减少纤维化和激活内源性修复潜在的能促进伤口修复。然而,再生皮肤伤口附件通过使用生物活性分子目前很少报道。这可能是由于不清楚附件再生的分子机制。更深入探索的信号通路在皮肤再生生物学,并不难有效地获得足够的有针对性的皮肤细胞的生物活性分子在体外,这些生物活性分子也可能被用作药物的皮肤修复和再生在活的有机体内。

3所示。视角

综述,基于生物活性分子重组了一个有吸引力的和有价值的替代方法皮肤创伤的修复和再生。生物活性分子诱导干细胞分化成角质细胞、内皮细胞、毛囊干细胞,DP细胞,等等,这可能提供足够的细胞来源细胞疗法或组织工程(表1)。此外,直接重编程体细胞穿过皮肤细胞的生物活性分子通过干细胞或祖细胞状态为再生医学也至关重要,这简化了过程,避免了使用干细胞相关的风险。大多数协议生成目标细胞的胚胎发育生物活性分子的目标细胞通过逐步结合归纳。生物活性分子是稳定的,具有成本效益,cell-permeable,而且他们对遗传操作和减少安全问题成为一个传统替代细胞重编程和再生医学111年,112年]。然而,仍然有一些挑战在使用生物活性分子作为传统的治疗皮肤再生医学。

第一个挑战是化工重编程效率低或分化转移。更好的理解的详细机制重组或分化转化过程中可以选择更具体的生物活性分子,提高效率。有必要探索皮肤的分子机制和监管网络发展的时间和空间变化,进一步筛选可能的proregenerative生物活性分子组合促进分化细胞的去分化或分化转移一个细胞到另一个。这些问题可能解决与发育生物学家共同努力下,药理学家,多学科专家。

第二个挑战是筛选适合皮肤原位修复的生物活性分子。生物活性分子的识别,可以促进再生主要是基于在体外细胞通过高通量筛选模型。促进皮肤伤口愈合通过生物活性分子在活的有机体内代表了一个新的方向。我们建议,生物活性分子的功能主要集中在以下四个方面:(1)招募干细胞远近从皮肤伤口,如肝星状细胞、msc、脂肪干细胞已被证明是有用的在伤口修复和再生113年];(2)促进角质细胞的去分化,成纤维细胞,和内皮细胞,以增加皮肤干细胞的数量;(3)调节炎症微环境的伤口,因为众所周知,过度炎症抑制伤口再生;(4)增加修复细胞的生物功能,如改善伤口血管化的能力和修复细胞的迁移。例如,生物活性分子化合物组成的alprostadil,马来酸曲美布汀提升烹饪和前体的自我更新和增殖在体外和增强皮肤修复在活的有机体内通过药理激活内源性前体细胞(114年]。皮肤修复而言,我们需要找到更有效的生物活性分子,可以激活目标,增殖,分化,内源性干细胞的生存和进一步阐明其可能的分子机制。

第三个挑战是,在体外生物活性分子不能反映的结果在活的有机体内再生的影响。如何有效地提供移植细胞到目标组织,维持他们的生存在活的有机体内,嫁接到内源性组织仍然需要进一步的研究。此外,验证生物活性分子的再生效果在活的有机体内需要许多的实验在体外,我们还需要注意的一致性的影响生物活性分子在活的有机体内和在体外;毕竟,微环境在活的有机体内是更复杂的。

第四的挑战是设计一个安全、高效的交付系统运送到目标组织生物活性分子。由于缺乏特异性,更应努力减少非目标效应和评估肿瘤发生的风险在使用生物活性分子,促进再生在活的有机体内临床应用之前。尽管如此,我们希望生物活性分子与当前生物技术将使皮肤原位再生,加快再生医学的进展。支架、水凝胶或其他生物材料作为车辆通过提供治疗药物的控释和可调皮肤释放生物活性分子工程(115年]。一项研究表明,实际上电纺纤维可以为伤口愈合(生物活性分子的航空公司116年]。和各种各样的生物活性分子已经纳入实际上电纺纤维和交付为受伤的网站。最近,有报道称,一个双官能团的水凝胶含有鞘氨醇类似物,FTY720 SDF-1α的招聘,提高抗炎单核细胞并促进微血管重建,促进组织修复。这dual-affinity水凝胶克服的挑战codelivering两个生化的截然不同的分子,和FTY720 corelease SDF-1α收益率比proregenerative生物效应在要么单独因素(117年]。

我们建议基于生物活性分子组织再生领域的不仅是一个重要的方法皮肤修复也恢复受伤组织的一个重要策略。与再生机制更好的理解在不同组织和高通量筛选技术的发展,未来的研究在组织再生生物活性分子将克服目前的障碍,产生的发现,,造福人类健康。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

确认

本研究支持部分由国家重点研究和发展计划(2017 yfc1103300 yfc1104701和2017年),中国国家自然科学基金(81830064,81830064,81971841),军事物流研究重点项目(AWS17J005),中国国家科技资源共享服务平台项目(YCZYPT[2018] 07),和解放军总医院医学大数据研发项目(MBD2018030)。

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