CD8⁺γδT细胞更频繁的巨细胞病毒血清反应阳性的骨髓移植和显示表型的适应性免疫反应

文摘

γδ的作用(γδ人类巨细胞病毒()血巨细胞病毒)T细胞的免疫监视多年来一直研究的重点。最近的报告显示大量的克隆增殖γδT细胞的反应,血巨细胞病毒揭示的适应性免疫反应γδT细胞。然而,大多数努力都聚焦于Vδ2^负的γδT细胞的子集,而不太重视调查其它不太常见的γδT细胞的子集。在这方面,不同的族群γδ表达了CD8 coreceptor T细胞(CD8⁺γδT细胞)尚未进行过彻底的探索。是否涉及反应和血巨细胞病毒产生适应性反应的能力没有被彻底调查。在这项研究中,我们结合流式细胞术和免疫细胞的测序γ链(丹)分析深入骨髓(BM)贪污γδ从巨细胞病毒血清反应阳性的T细胞(CMV +)和巨细胞病毒血清反应阴性的(CMV)捐助者。我们发现CD8的频率⁺γδ在巨细胞病毒+ T细胞明显高于移植相比,巨细胞病毒-移植( )。进一步的表征表明CD8⁺γδ从巨细胞病毒+ T细胞移植表达Vγ9^{- - - - - -}和优先分化从天真到终端效应器内存表型(CD27^{低/ -}CD45RO^{- - - - - -})。符合这些发现,丹免疫测序揭示克隆聚焦和减少使用Vγ9 / JP在巨细胞病毒基因片段+贪污。此外,CD8⁺γδT细胞显示一个增强的响应识别/ CD3和与CD8细胞因子刺激^{- - - - - -}γδT细胞。我们得出这样的结论:γδT细胞在BM移植被捐赠巨细胞病毒serostatus重塑和突出CD8的潜在适应角色⁺γδT细胞在免疫反应血巨细胞病毒。

1。介绍

人类巨细胞病毒()血巨细胞病毒DNA病毒,属于β疱疹病毒科(1]。免疫活性的人,建立一个血巨细胞病毒终身潜伏性感染,通常是无症状的。然而,在免疫系统受抑制的条件,这样的同种异体造血细胞移植后(HCT),可危及生命,血巨细胞病毒呈现巨细胞病毒感染/复活HCT(后发病率和死亡率的主要原因2]。

人类γδT细胞是非常规的T细胞表达T细胞抗原受体(TCR)形成的γ和δ链和从根本上不同于αβT细胞的主要组织相容性复合体(MHC)独立的抗原识别(3]。在同种异体HCT,γδT细胞重建发生移植后不久(4),这一过程已经被关联到一个有利的结果,显示他们的至关重要的作用在预防肿瘤和病原体(5- - - - - -7]。

的作用γδT细胞在免疫监测血巨细胞病毒之前的研究已经证实,8]。然而,潜在的免疫机制和配体/ s调停γδT细胞激活是知之甚少8,9]。此外,是否γδT细胞反应通过先天或血巨细胞病毒适应性免疫通路尚不清楚。Vγ9⁺Vδ2⁺细胞表达细胞受体)累积量和响应范围有限的nonpeptide抗原如phosphoantigens,呈现他们的反应innate-like。相比之下,Vδ2^负的γδT细胞有一个广泛的配体和显示高多样化的TCR出生时的曲目,成为集中在成年期,分享更多的适应性免疫的属性(10,11]。

感染与血巨细胞病毒的增殖Vδ2^负的γδ子集,特别是Vδ1⁺细胞(1]。最近,新一代测序的TCR链δ(TRD),γ(丹)允许深入的分析γδTCR曲目重塑回应。血巨细胞病毒使用最先进的技术,乌鸦等人,戴维等人首次揭示了CMV-associated clonotypic的变化γδTCR曲目(12- - - - - -14];他们的报告提供强有力的证据的能力γδT细胞特异性非传统适应性免疫反应。

大多数成年人循环γδT细胞CD8和CD4 coreceptors (CD4的双重否定^{- - - - - -}CD8^{- - - - - -}),部分占他们的MHC独立(13]。然而,一个小族群γδCD8 coreceptor (CD8 T细胞表达⁺γδT细胞)。报告从几个研究小组包括我们提出不同的免疫生物学这个子集(15,16]。在同种异体的HCT的上下文中,这个子集在感染血巨细胞病毒的作用尚未完全描述。CD8是否⁺γδT细胞进行克隆增殖在回应,如果他们能够越来越多的血巨细胞病毒适应性函数迄今为止没有被证明。因此基本解决巨细胞病毒的免疫反应的潜在作用。在这项研究中,我们为特征γδBM移植从巨细胞病毒+ T细胞和巨细胞病毒——捐助者使用多色流式细胞术除了免疫细胞的测序γ链(丹)。

2。对象和方法

2.1。供者特征和伦理批准

总共16个样本男性和3女性(13)从BM移植前获得同种异体HCT细胞疗法和同种异体干细胞移植(CAST),瑞典卡罗琳斯卡大学医院。16个捐助者,7人巨细胞病毒血清反应阳性的(CMV +)和9是巨细胞病毒血清反应阴性的(CMV -)。捐赠者的平均年龄28岁和22年巨细胞病毒+和巨细胞病毒——捐助者,分别。书面知情同意的样本收集和随后的分析。地区伦理审查委员会批准的这项研究是在斯德哥尔摩(2008/206-31,2010/760-31/1、2013/2215-32 2017/469-32)。

2.2。样品制备

单核细胞(跨国公司)刚从BM移植通过密度梯度离心法分离(Lymphoprep,费森尤斯Kabi账本,奥斯陆,挪威)如前所述[17),低温贮藏rpmi - 1640年媒体包含10% DMSO和补充10%人类AB血清,并存储在液态氮冷冻,直到时间的分析。

2.3。多色流式细胞术

低温贮藏样本解冻、清洗和resuspended PBS。表面染色进行根据之前公布的标准协议(18]。Immunophenotyping执行使用fluorochrome-conjugated反单克隆抗体(mAb)如下:CD3-BV450 (UCHT1) CD3-BV510 (UCHT1) CD4-Alexa萤石700 (RPA-T4) CD8-APC-Cy7 (SK1) CD27-BV421 (M-T271) CD45RO-APC (UCHL1) CD197 (CCR-7) -PE-Cy7 (3 d12)和CD69-FITC (L78) (BD生物科学);CD158b-PE-Cy7 (DX27)和TCR Vγ9-FITC (B3) (BioLegend);TCR Vδ1-FITC (TS8.2)(热科学);和TCR锅γδ体育(REA591)和TIM3-APC (F38-2E2) (Miltenyi研究)。流式细胞仪章(美国BD生物科学,圣何塞,CA)被用来获取样本,和FlowJo V10 (TreeStar)是用于分析结果。控制策略如图1(一)。

手动控制被用来描述单个样品,随后,数据downsampled和合并(连接)为进一步使用降维算法可视化插件,t-Distributed随机邻居嵌入(tSNE)。

2.4。γδ基因组DNA提取和Immunosequencing

跨国公司从一个巨细胞病毒+和CMV - BM移植解冻,γδT细胞是使用识别分类γ/δT细胞隔离工具包(Miltenyi研究)根据制造商的协议,和γδ纯洁证实了流式细胞仪。接下来,基因组DNA提取使用EZ1®DNA血液工具包和EZ1仪器(试剂盒、德国)根据制造商的指示。筛选了DNA的浓度和纯度进行了分析使用NanoDrop 2000(热费希尔科学)和DNA样本存储在-20°C。平均1μ克基因组DNA用于高通量测序CDR3上地区丹使用ImmunoSEQ平台(自适应生物技术、西雅图、佤邦)如前所述[19]。简而言之,放大的这段进行bias-controlled多重PCR反应使用特定的引物Vγ和Jγ基因片段。一个特定的算法被应用于正确的测序错误。CDR3上部分是注释根据国际免疫遗传学合作。

2.5。细胞受体γδCDR3上Spectratyping

CD8⁺和CD8^{- - - - - -}γδT细胞是排序从巨细胞病毒+移植细胞分选仪(索尼MA900,索尼生物技术公司)。RNA提取(AllPrep DNA / RNA迷你包、试剂盒、德国)并立即转换为互补(上标™IV很™主结构,热费希尔科学)如前所述[17]。V的CDR3上地区γ2、Vγ3、Vγ4、Vγ5、Vγ9日和Vδ1被使用正向引物PCR放大特定为每个V基因片段和一个共同的5FAM-labeled反向引物为常数γ(Cγ)或δ(Cδ)基因所描述的其他地方20.)(表S1)。PCR条件和spectratyping根据协议进行详细描述之前(16]。

2.6。T细胞培养和增殖化验

CD3⁺T细胞从供体移植是磁珠进行排序(锅T细胞隔离设备,Miltenyi研究)和标签使用CellTrace紫(热费希尔科学)根据制造商的指示。标记T细胞在96孔培养板( 细胞/毫升)在一个完整的rpmi - 1640中(含10%人类AB血清,50μg / mL青霉素、链霉素)(如果)单独或在anti-CD3(克隆OKT3, BioLegend) IL-7 IL-15或地震- 30 ng / mL (PeproTech)和在37°C和5%孵化有限公司₂5或7天(分别为anti-CD3或细胞因子)。细胞,流式细胞仪分析,增殖细胞被定义为% CellTrace紫(CTV)低细胞相比,如果条件。除了扩散试验,染色激活/疲劳表面标记(CD69、TIM3 KIR2DL2/3)。

2.7。生物信息学和统计学

参数检验统计数据被用来在整个研究后证实假设正常的没有违反使用夏皮罗测试和qq的阴谋。当比较两组,学生 - - - - - -测试或配对 - - - - - -测试是用作表示。方差分析之后,事后多重比较(图基的校正)时使用三个或更多无关组比较,和重复测量方差分析比较组相关(配对)。一个值< 0.05被认为是统计学意义,重要性水平后使用: , ,和 。GraphPad Prism 6.00版本Windows(美国加州La Jolla GraphPad软件)和IBM SPSS统计为Windows 24.0版。(纽约阿蒙克:IBM公司)被用来执行统计数据。ImmunoSEQ工具用于测序数据的初步处理,和多样性,克隆空间内稳态,这段使用,CDR3上spectratyping,和曲目重叠进行了使用特定的包(如前所述)(19]。

3所示。结果

3.1。描述的γδT细胞亚群在BM移植

地址是否γδT细胞比例在BM移植受捐赠者巨细胞病毒serostatus,我们的特点γδ从巨细胞病毒+ T细胞( )和巨细胞病毒( )使用多色流式细胞分析仪(图BM移植1(一))。Immunophenotyping结果显示的频率无显著差异γδ巨细胞病毒+和CMV - T细胞移植(数据没有显示)。然而,进一步的分析γδV T细胞亚群显示增加的比例δ1⁺和Vγ9^{- - - - - -}子集在巨细胞病毒+ CMV - BM移植(相比 和16.3%, 57.6%比38.3%, ,)(图1 (b))。引人注目的是,CD8的频率⁺γδ在巨细胞病毒+ T细胞明显高于移植相比CMV -移植( 和10.7%, )。

为了获得更多的详细信息,我们使用一个降维算法(tSNE)可视化的Vγ9⁺和Vγ9^{- - - - - -}亚种群从巨细胞病毒+和巨细胞病毒——移植。Vγ9^{- - - - - -}代表了主要的不同集群的子集γδ巨细胞病毒+移植相比,CMV -内T细胞移植(图1 (c))。此外,从V tSNE-generated直方图γ9^{- - - - - -}和Vγ9⁺亚种群CD45RO的差别表现出非凡的对这些Vγ9^{- - - - - -}分组人口相比,Vγ9⁺在巨细胞病毒+和巨细胞病毒——移植。此外,更加突出在差别CD27对这些Vγ9^{- - - - - -}分组人口在巨细胞病毒+移植(图1 (c))。

3.2。Vγ9^{- - - - - -}子集内巨细胞病毒+移植对终端效应器表型分化

能够区分从天真到内存表型是适应性免疫的特征。为了解决这个问题,我们分析了天真CD27的频率⁺CD45RO^{- - - - - -},中央内存(CM) CD27⁺CD45RO⁺,内存(EM) CD27效应^{低/ -}CD45RO⁺CD27和终端效应器(TE)^{低/ -}CD45RO^{- - - - - -}V之间的表型γ9在巨细胞病毒+子集和巨细胞病毒-移植(数据2(一个)和2 (b))。的比例CD27^{低/ -}CD45RO^{- - - - - -}(TE) Vγ9^{- - - - - -}γδT细胞在巨细胞病毒+移植显著增加,而在巨细胞病毒被发现没有区别——移植(图2 (b))。此外,Vγ9^{- - - - - -}γδ从巨细胞病毒+ T细胞移植显示更高的频率效应的表现型,CD27^{低/ -}CD45RO^{- / +}(结合EM和TE)γδT细胞(图2 (c)),低频率的天真的表现型虽然没有达到显著水平(图2 (d))。

3.3。CD8⁺γδ巨细胞病毒+ BM移植内T细胞表达Vγ9^{- - - - - -}和优先显示效应表型

巨细胞病毒+移植CD8的比例明显增加⁺γδT细胞,我们试图进一步描述这个子集。有趣的是,CD8之间的比较⁺和CD8^{- - - - - -}γδV T细胞显示增加的比例γ9^{- - - - - -}在CD8⁺γδ从巨细胞病毒T细胞CD8 +移植相比⁺和CD8^{- - - - - -}γδT细胞从CMV -移植(图S1A)。

接下来,我们调查是否CD8的频率增加⁺γδT细胞分化有关。比较不同的内存的频率表型透露CD27比例的增加^{低/ -}CD45RO^{- - - - - -}(TE)γδ在CD8 T细胞⁺γδ只在巨细胞病毒+ T细胞移植(数字3(一个)和3 (b))。重要的是,结合EM的频率和TE表型(CD27^{低/ -}CD45RO^{- - - - - -}/⁺)CD8的死亡率更高⁺γδ从巨细胞病毒T细胞CD8 +移植相比⁺或CD8^{- - - - - -}γδT细胞从CMV -移植(图3 (c))。一致,CD8⁺γδ从巨细胞病毒+ T细胞移植给天真的比例下降γδ比CD8 T细胞⁺或CD8^{- - - - - -}γδT细胞从CMV -移植(图3 (d))。符合该内存表型,γδT细胞从CMV -移植往往更CCR7表达⁺巨细胞病毒相比+移植(图印地)。

3.4。γδ丹曲目是无性生殖集中于巨细胞病毒+移植

流式细胞仪数据表明CMV-driven CD8扩散⁺γδ优先显示效应T细胞表型和富含Vγ9^{- - - - - -}γδ因此,T细胞,我们试图描述丹CDR3上clonotypesγδT细胞,以确定如果有关于细胞多样性和克隆差异主要由巨细胞病毒感染。巨细胞病毒+贪污几个单一的克隆扩张,显示所描绘的treemap(图4(一)(图)和分位数阴谋4 (b))。因此,识别多样性一直低巨细胞病毒+贪污巨细胞病毒——相比,包括逆辛普森的D(85.19和302.50),Efron-Thisted估计量(5347.45 vs 57100.37),和iChao1估计(3090.92和51054.66)。此外,巨细胞病毒+贪污提出减少单频率(克隆了一旦进入曲目,分别为0.51%和39.00%,数字4 (b))、高空间采取的十大最丰富的克隆(31.72%比11.34%,数字4 (b)和4 (c)),高频hyperexpanded克隆(30.85%比8.38%,图4 (d)),高单克隆(0.30和0.15),完全证明克隆聚焦在这个示例。

符合我们的以前的工作19],巨细胞病毒——贪污了高比例的克隆与丹14个氨基酸组成的巨细胞病毒(59.44%比24.81% +移植)。相比之下,巨细胞病毒+移植提供了一个浓缩的克隆丹7到12个氨基酸长度和频率的降低(图14 - 16个氨基酸长度5(一个))。这些变化导致了从一个系统转移spectratype观察CMV -贪污的倾斜的曲目巨细胞病毒+贪污(图5 (b))。此外,通过评估在这配对,我们发现Vγ9 / JP部分是最常用的部分在巨细胞病毒-贪污。巨细胞病毒+贪污,Vγ3 / J2, Vγ4 / J2, Vγ5 / J2, Vγ8 / J2和Vγ9 / J2被更多的使用,而Vγ9-JP大幅减少(图5 (c)和5 (d))。

门店数据显示克隆聚焦在巨细胞病毒+移植,我们假设CD8⁺γδT细胞无性繁殖系地集中。为了进一步研究这个问题,我们评估了在排序CD8细胞剧目⁺和CD8^{- - - - - -}γδT细胞通过CDR3上spectratyping。分析两个巨细胞病毒+移植透露更多集中在CD8细胞剧目⁺γδ比CD8 T细胞^{- - - - - -}γδT细胞(图S2)。

3.5。触发CD8细胞/ CD3刺激⁺γδT细胞

我们的研究结果表明CD8的adaptive-like表型⁺γδT细胞,我们试图减轻潜在作用CD8细胞的激活和增殖⁺γδT细胞。识别/ CD3刺激导致显著增加CD8扩散⁺γδ比CD8 T细胞^{- - - - - -}γδT细胞(图6(一)和6 (b))。此外,这个TCR-driven扩散是伴随着CD69的频率增加⁺TIM3 +和KIR2DL2 / L3 +γδ在CD8 T细胞⁺γδ比CD8 T细胞^{- - - - - -}γδT细胞(图6 (c)和6 (d))来显示他们的激活。

3.6。γδ对细胞因子刺激T细胞增殖反应

接下来,我们测试了不同细胞因子的影响γδT细胞增殖(图6 (e))。有趣的是,我们观察到一个明显增加CD8的扩散⁺γδT细胞IL-7和IL-15而不是地震。相比之下,没有显著差异CD8的扩散^{- - - - - -}γδT细胞对刺激与IL-7 IL-15或地震(数字6 (e)- - - - - -6 (g))。

4所示。讨论

符合之前的报道,我们展示了更高比例的Vδ1⁺γδ巨细胞病毒+ T细胞移植。事实上,它已经表明,Vδ1⁺γδ可以对任何子集Vγ链包括Vγ9 (13]。值得注意的是,流式细胞仪数据无法显示是否Vδ1两的累积量或noninvariant Vγ9链。使用门店,我们不流行的Jγpvγ在巨细胞病毒+ 9配对移植(19]。在他们的研究中,Vermijlen等人表明CMV-responsiveγδT细胞是局限于Vγ9^{- - - - - -}子集,不论Vδ链的使用(21]。此外,最近的一项研究表明,V的不同子集δ2⁺γδV T细胞表达γ9^{- - - - - -}(Vγ9^{- - - - - -}Vδ2⁺)并显示一个adaptive-like表型(22]。因此,Vγ9^{- - - - - -}的子集γδT细胞可以更好地代表的adaptive-like舱γδT细胞相比,Vδ2^负的子集。在这种背景下,我们的研究结果显示频率的增加Vγ9^{- - - - - -}γδ在BM移植从巨细胞病毒+ T细胞相比,巨细胞病毒-捐助者( )和被优先分化TE表型(CD27^{低/ -}CD45RO^{- - - - - -}V)支持一种自适应的作用γ9^{- - - - - -}γδT细胞。

γδT细胞表达CD8 coreceptor代表一个不同寻常的族群γδT细胞。而更常见的CD4细胞^{- - - - - -}CD8^{- - - - - -}γδT细胞,它们的发展和功能了解甚少。报告表明,CD8⁺γδT细胞选择性本地化肠上皮组织,大多是Vδ1⁺(23,24]。此外,肠道炎性疾病的潜在作用最近描述(15]。与以前的报告,我们表明,CD8⁺γδT细胞更频繁的巨细胞病毒+移植(25V)和表达γ9^{- - - - - -}γδT细胞。这个CMV-driven扩散从CD27伴随着显著的转变⁺对CD27^{低/ -}表型,说明从天真走向效应表型分化。一直,在CD8淋巴归巢受体CCR7⁺γδT细胞和巨细胞病毒——移植是更高的巨细胞病毒+移植相比,推断他们的潜力归航次级淋巴组织和支持一个天真的表型在巨细胞病毒-移植。这是否意味着他们的能力会被抗原递呈细胞adaptive-like地还有待调查。

重要的是,据报道,CD8 coreceptors表达的γδ大多是CD8 T细胞αα相比之下,CD8αβ表达了传统的T细胞(25]。在这方面,我们的研究是有限的,我们没有评估是否CD8αα或CD8αβ主要是表达;鉴于最近CD8的证据αβ⁺γδT细胞(15),需要进一步表征缓解CD8分子的免疫生物作用不同。

我们在最近的一项研究显示,CD8⁺γδ相比之下,CD8 T细胞^{- - - - - -}γδT细胞,显示更高的增殖和活化标记在同种异体的刺激16]。此外,他们的比例在干细胞移植与急性移植物抗宿主病(GVHD)的发生率,支持潜在alloreactivity [16]。在目前的研究中,我们扩展我们的发现表明CD8⁺γδT细胞是细胞刺激(图更加敏感6)和他们的反应模式与CD8细胞因子是不同^{- - - - - -}γδT细胞,表明自适应而不是先天反应。值得注意的是,HCT后巨细胞病毒激活和移植物抗宿主病发展之间的关系是复杂的,可以双向(26]。根据我们的发现CD8⁺γδT细胞的干细胞移植,它是有效解决巨细胞病毒的免疫反应和alloreactivity是否代表这个子集的双重面孔。

与先前的报道一致,总会在结果显示曲目扰动的形式丹克隆non-V的聚焦和更高的用法γ9基因片段γδ从巨细胞病毒+ T细胞移植。值得注意的是,巨细胞病毒+移植与CD8丰富⁺γδT细胞强烈显示终端效应器记忆表型,表明克隆集中揭示了上天代表CD8的克隆增殖⁺γδT细胞。虽然我们已经证明了在小规模spectratype CD8 TCR曲目是无性生殖集中⁺γδT细胞,我们的研究是有限的门店分析不是CD8排序完成⁺γδT细胞,证实了这一点。

总之,我们发现γδT细胞在BM移植曲目由捐赠者巨细胞病毒serostatus重塑和CD8的含义提供了证据⁺γδT细胞免疫反应血巨细胞病毒。还需要进一步的研究来证实我们的发现和深入缓解的影响CMV-induced细胞CD8的曲目和表型变化⁺γδT细胞。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

作者的贡献

艾哈迈德Gaballa和卢卡斯·c·m·阿鲁达同样的研究。

确认

本研究在斯德哥尔摩郡议会的支持下,瑞典研究理事会,儿童癌症基金会,Radiumhemmets Forskningsfonder。

补充材料

用于spectratyping表S1:引物序列。Vγγ=变量;Cγ=常数伽马;Cδδ=常数。(补充材料)

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