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干细胞国际
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干细胞国际/2019年/文章
特殊的问题

间充质干细胞的治疗潜力Secretomes再生医学

把这个特殊的问题

评论文章|开放获取

体积 2019年 |文章的ID 4596150 | https://doi.org/10.1155/2019/4596150

Rohaina切人,Nadiah Sulaiman, Ruszymah Bt Hj Idrus, Shahrul Hisham。Ariffin Megat阿卜杜勒瓦哈卜的一席话激怒,穆罕默德Dain Yazid, ”见解的影响牙科检查参与组成分泌腺干细胞在神经再生:对颗粒治疗”,干细胞国际, 卷。2019年, 文章的ID4596150, 19 页面, 2019年。 https://doi.org/10.1155/2019/4596150

见解的影响牙科检查参与组成分泌腺干细胞在神经再生:对颗粒治疗

Rohaina切人,1 Nadiah Sulaiman,1 Ruszymah Bt Hj Idrus,2 Shahrul Hisham。Ariffin,3,4 Megat阿卜杜勒瓦哈卜的一席话激怒,5 和 默罕默德和Yazid1

1组织工程中心,马来西亚Kebangsaan大学医疗中心,道路Yaacob拉蒂夫,56000 Cheras,马来西亚吉隆坡

2医学院生理学系,马来西亚Kebangsaan大学医疗中心,道路Yaacob拉蒂夫,56000 Cheras,马来西亚吉隆坡

3马来西亚基因组研究所(MGI)、马来西亚国家生物技术研究所(NIBM),道路Bangi, 43000 Bangi,雪兰莪州,马来西亚

4科学技术学院、马来西亚Kebangsaan大学Bangi、43600年雪兰莪州,马来西亚

5矫正、牙科学院、马来西亚Kebangsaan大学,道路拉穆达阿卜杜勒·阿齐兹,50300年吉隆坡,马来西亚

客座编辑:Drenka Trivanović
收到了 05年7月2019年
修改后的 2019年8月28日
接受 2019年9月16日
发表 2019年10月24日

文摘

治疗正在成为另一种细胞游离交付使用细胞衍生因子促进内源性再生。本文的目的是系统综述的研究检查参与组成分泌腺牙齿干细胞对神经再生的影响。使用PubMed和斯高帕斯数据库搜索和选择相关研究。主要与利用关键字搜索确定36篇文章;然而,只有13篇文章符合入选标准定义的。包括13的文章在活的有机体内和在体外研究。我们分类的牙科检查参与组成分泌腺干细胞神经再生潜力。所有的研究表明,从力学上看牙齿干细胞因子促进神经营养作用,可以刺激神经退行性疾病的神经再生和神经损伤。这个数据收集将使研究人员收集信息来创建一个精确的规定制定未来的治疗。

1。介绍

1.1。神经退行性疾病、危险因素和目前的药物治疗

组成神经系统的神经元细胞,包括脊髓和大脑。神经退行性疾病可能会导致当受损神经元不能更换或复制的身体(1,2]。这种情况通常是与神经细胞结构损伤和功能故障,引起神经元死亡的因素(3]。神经退化的重要过程导致了无数的神经退行性疾病,包括帕金森病(PD),阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿氏病(HD)、痴呆、脊髓性肌肉萎缩症(4,5]。不幸的是,连续的神经恶化,主要影响人类大脑和脊髓,是无法医治的,有助于运动和精神功能问题6]。

神经退行性疾病的发病率相当高的吸引了更多的关注在过去几十年。PD通常影响中枢神经系统(CNS)并导致异常运动的特征是进行性肌肉不受控制(7]。预计美国帕金森病患病率将大幅增加。男性比女性的更频繁,据估计每100000人572人患病率≥45岁。这些数字是估计从930000增加到1238000年的10年里,根据美国人口普查局预测(8),这个高度代表一个相当大的医学问题和社会负担。广告是最常见的一种疾病,会导致痴呆和认知功能的折旧。预计大约100万新的广告案例开发,每年估计患病率从百万(11日- 16日9]。高清的特征是不正常的认知、情感和行为功能(10]。有趣的是,估计高清患病率高达10倍根据世界不同地区。流行在澳大利亚,北美和西欧升级在过去50年里,亚洲人口而降低高清利率报告(11]。

虽然神经退行性疾病的病因仍然难以捉摸,许多最近的研究显示突出的风险因素。大多数已知的危险因素包括环境污染物(12),老化(13),氧化应激(14),化学接触(15),和感染(16]。有无数的几种药物进行治疗的疾病。乙酰胆碱酯酶抑制剂和n -甲基- d -门冬氨酸)受体激动剂提供了一个良好的治疗选择,尤其是对广告(17]。在临床,这个特殊的治疗引起了重大的研究兴趣为了评估药物治疗的疗效。最近的一项研究Manenti et al。18]显示显著改善运动能力和减少PD患者的抑郁症状通过阳极的应用经颅直流电刺激的背外侧前额叶皮层与物理治疗相结合。

近几十年来,研究人员已经多次努力阐明神经退行性疾病的机制(s)和可能的几种药物可以帮助减速和防止这些疾病恶化。当前医疗趋于缓和,而不是治疗。不幸的是,没有一个明显停止底层病理学。综述文章将阐述的核心价值牙齿干细胞(DSCs),特别强调牙髓干细胞(DPSCs)和干细胞从人类脱落乳牙(棚),和他们的旁分泌作用的因素未来潜在的应用在神经退行性疾病的治疗方法。

1.2。检查参与组成分泌腺DSC

DSCs可以隔绝各种口腔软组织。他们根据来源可分为几类(19]。图1显示了不同的解剖定位DSCs从牙胚,乳牙和恒牙。牙科卵泡祖细胞(DFPCs)可以隔绝牙科牙胚的毛囊组织早在6个月大。物流可以从乳牙孤立在6岁。各种DSC人口可以隔绝恒牙,包括DPSCs、牙周韧带干细胞(PDLSCs),顶端的乳头干细胞(scap)和牙龈间充质干细胞(业务),可以独立于牙髓,牙周韧带,顶端的乳头,和齿龈(图1)[19,20.]。


图1
牙齿发育阶段的解剖定位差异dental-derived干细胞在牙胚,乳牙和恒牙。不同的亚种的DSCs可以分类根据其组织的起源。修改从[74年]。

PDLSCs至关重要的干细胞特性,包括高多能——伟大的自我更新能力,以及表达的能力大部分干细胞标记,即。,CD166 STRO-1, CD105 [21]。因此,PDLSCs可能是重要的保持牙周组织的作用以及牙周再生过程。scap独特的干细胞有前途的内源性组织再生(22),纸浆/牙质再生,bioroot工程(23]。他们是一个非常独特的细胞群与DPSCs产后干细胞不同,细胞的能动性和迁移24]。这一活动将使细胞发展成一个复杂的组织和器官再生过程中;因此,它可以被视为一个神经退行性疾病治疗的替代细胞资源。scap少比果肉细胞和血管组件,他们有成骨和dentinogenic潜力(因为它们间充质干细胞(msc)) (25]。最近的一项研究从Simonovic和同事26)表明,在神经源性诱导培养基培养scap补充与石墨烯分散和水溶性单壁碳纳米管具有高分化成神经系细胞的能力。DFSCs来自高纤维组织通常是提取并丢弃在牙科手术。DFSCs可以培养在不同文化条件,因此可用于组织工程和再生疗法的应用,包括神经分化(27和牙周20.和牙根再生28]。

棚屋,PDLSCs DFSCs可以获得从6至12岁的人29日]。了拥有一个伟大的增殖能力和向脂肪细胞分化的能力,神经元,odontoblast-like细胞。他们很容易获得(以最小或无创伤)由于简单、方便,且相对无创性技术(30.]。的DPSCs牙齿体内平衡和保持积极发挥重要作用在生活产生成牙本质修复。在活的有机体内,干细胞根据其特定功能区分信号分子的作用下在一个微环境称为“干细胞利基。“这种现象反映了干细胞微环境,即人们认为保护干细胞和监控的属性和功能分化。

DPSCs来源于胚胎的颅神经嵴是ecto-MSCs的独特类型之一。牙,DPSCs位于某些解剖位置形成干细胞利基市场。这个利基微环境调节DPSC人口促进组织修复和再生31日]。许多信号分子利基维持干细胞活动至关重要,它也有一个调节细胞增殖和分化的能力。dspc可以分化成神经细胞改善神经系统损害(32- - - - - -34]。他们也可以分化成nonneural细胞,包括软骨(35),骨(36),肝脏(37),角膜基质(38,视网膜39),和肌腱组织(40]。DPSCs可以隔绝第三磨牙的牙髓没有侵入性手术;他们很容易培养在体外研究和扩展使用。干细胞是从其他牙齿地区涉及婴儿的剥落了落叶不成熟的牙齿被称为物流(41]。许多最近的更新显示DPSCs拥有良好的增殖能力和multipotential。他们可以分化成神经源性(42],成骨的[43),牙原性的44],chondrogenic [45血统。DPSCs表达MSC-like标记(如STRO-1、CD29、CD105和CD90) (46)和神经干细胞的标记(例如,巢蛋白和胶质原纤维酸性蛋白)(47];这个表达式模式意味着他们的自我更新和multipotency能力。有趣的是,多能干细胞标记物如Oct4、Nanog,袜,Klf4也由DPSCs监管。此外,DPSCs有更强的神经原性属性和免疫抑制活动相比,骨髓间充质干细胞(bmsc)。上述DPSCs属性使他们强大的潜在候选人治疗缺血性神经退行性疾病(48]。因此,他们可以发挥重要作用在人体治疗神经退行性疾病。

最近的研究报道,secretomes或条件媒体(CM)从各种各样的获得干细胞,能够有效地阻碍器官损伤和缺血性疾病。检查参与组成分泌腺的代表整个数组的蛋白质和因素是由细胞分泌到细胞外空间;它构成了大约30%的整个生物体的蛋白质组。检查参与组成分泌腺的含有生长因子,细胞因子、趋化因子抗体、受体,粘附分子、激素、酶、毒素、肽,蛋白酶,抗菌肽。大多数这些蛋白质是积极参与各种生物过程通常包括细胞附件(49),增殖、迁移和分化(50),细胞内通信(51),免疫反应(52),细胞生存,和细胞防御(53]。所有这些代谢和稳态过程的连续性和转换是必不可少的生活。先前的调查假定DPSC-CM大大有助于再生疗法,主要是在中枢神经系统(54)和视网膜疾病(55]。DPSC-CM提供了一个治疗效果,可能意味着一个多样化的途径,特别是通过旁分泌机制,激活修复干预活动。因此,曲目DPSC-secreted营养因素可能是一个重要的因素,因为它是神经再生所必需的。

DSC-CM是有用的在提高脊髓损伤的长期神经再生。DPSC-CM显著提高认知功能的小鼠模型广告,由国家专门将促炎条件转换为抗炎。SHED-CM提供的多方面的活动可以提供神经保护作用,可能被视为一个潜在的治疗神经退行性疾病(56]。最近的一项研究山本et al。57]显示减少细胞凋亡和活跃增殖DPSC雪旺细胞的移植与控制渠道。进一步在体外分析表明,DPSCs通过营养促进轴突再生,刺激血管生成功能。Tsuruta和同事报道的一项研究[58]表明,系统性SHED-CM管理一只老鼠受到喉上神经受伤(SLN)成功地提高SLN功能恢复,即通过显著提高轴突再生通过改变巨噬细胞抗炎M2表型。它还有助于血管生成在受伤的网站。因此,SHED-CM政府可能代表另一种治疗选择SLN受伤。考虑这些证据,一个优秀的和非侵入性非细胞工具DPSC-CM和SHED-CM应进一步探讨,以供将来使用再生疗法。在这个简洁的评论中,我们集中在最近发现使用DPSC-CM SHED-CM神经修复,神经保护,本次在神经退行性疾病和神经损伤。

2。方法

2.1。搜索策略

本文系统地进行了筛选所有发表的文章在检查参与组成分泌腺DPSC对神经再生的影响。综合两个数据库是用来搜索相关研究(斯高帕斯和PubMed)。使用的关键字检查参与组成分泌腺是牙髓干细胞的组合或检查参与组成分泌腺DPSC牙科检查参与组成分泌腺干细胞或牙髓干细胞条件培养液DPSC条件培养基或牙科干细胞条件培养基和神经再生和神经发展或神经修复。

2.2。选择标准

研究发表在英国从2000年到2019年被认为是包容。文章提供了选择的论文全文。标题和摘要都是精心筛选,以满足相关话题的兴趣。主要研究相关检查参与组成分泌腺DPSC生产、神经营养作用,包括神经再生潜力。只选择了研究文章。评论文章、新闻文章、信件、社论和案例研究被排除在搜索。

2.3。数据提取和管理

所有数据被两个评论家从选定的文章。所选文件包含之前经历了三个筛选阶段。标题第一次筛查相关感兴趣的话题。然后,抽象是经过仔细筛选和无关的研究被排除在外。最后,所有的副本都删除。表中的数据进行了综述如下:(1)作者,(2)检查参与组成分泌腺的类型,(3)供体年龄/条件,(4)类型/疾病或神经细胞的研究,(5)方法,(6)通过媒体数量/类型/检查参与组成分泌腺的文化集合,(7)结果,(8)的结论。

3所示。结果

3.1。搜索结果

两个评论家独立地评估了文章根据定义的纳入和排除标准。执行这个过程以减少偏见而选择的文章。结束的时候选择会议,共同讨论进行了评估过程中出现差异时达成一致。主要的搜索使用关键字的组合(部分2.1)只有确认36篇文章:17来自斯高帕斯PubMed和19。十二个重复文章标题已排除了排序之前的论文全文搜索。标题筛选后,根据入选标准7的文章被拒绝;这些文章并不与神经再生有关。最后,共有13个研究被选为数据提取综述。选择过程的流程图如图2。


图2
文章选择过程的流程图PubMed和斯高帕斯和数据库。
3.2。研究特点

提供的数据库搜索13 DSCs相关文章,secretome,厘米,神经再生和神经发生。从这些文章中,各种类型的牙科组织来源,即。,SHEDs and adult dental tissue, were used for potential secretome collection/production. SHEDs were extracted from donors aged 6 to 12 years, while adult DSCs came from donors aged 13 to 29 years. The secretome was derived from cells at passage 3 to 9 after 24- to 48-hour culture in serum-free Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM) or minimum essential medium, Eagle alpha modification (αMEM)。详细检查参与组成分泌腺报道了一项研究内容,重点是一组M2巨噬细胞诱导物(单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和唾液分泌ectodomain结合Ig-like lectin-9 [sSiglec-9])在SHED-CM [59]。剩下的文章去检查参与组成分泌腺直接测试在体外和在活的有机体内(事先描述)为neurodifferentiation观察他们的潜力。一项研究从scap异形检查参与组成分泌腺的20.]。十三的研究在活的有机体内对老鼠的研究:7和1在老鼠身上。一项研究报道静脉注射的治疗效果检查参与组成分泌腺的管理在老鼠模型中(27]。检查参与组成分泌腺大多数研究比较了来源于bmsc和牙科DSCs [20.,27]。所有检查参与组成分泌腺的研究得出结论,对特定的神经修复和再生亲神经的影响。总结在表提供的研究1。
不。 作者 检查参与组成分泌腺类型的细胞 供者年龄/条件 类型的神经/疾病/细胞进行了研究 方法 通过媒体数量/类型/检查参与组成分泌腺的文化收藏 结果 结论
1 Tsuruta et al . 201858] 人类脱落乳牙条件培养液(SHED-CM) 6 - 12年 喉上神经-PNS (SLN) 鼠模型:SLN暴露双边和受伤血管夹(60 g /毫米2)在一段时间内的30分钟男纯种/圣大鼠体重300 - 330克(9周)。系统管理与1毫升SHED-CM注入大鼠尾静脉同时10年代。 未指明的通道数。的媒体是在无血清DMEM培养48小时后收集 SHED-CM SLN损伤后促进轴突再生。
许多神经SHED-CM组有髓纤维被确定。
SHED-CM组显示高纤维密度相比,DMEM(-)组。
g比率显示髓鞘形成的程度SHED-CM组相比明显高于DMEM(-)组		 管理SHED-CM SLN模型中改进的功能恢复。
2 Kolar et al . 201772年] DMSC从人类第三臼齿年龄段目前消费量年:(1)顶端的乳头干细胞(SCAP)
(2)牙髓干细胞(DPSC)
(3)牙周韧带干细胞(PDLSC)		 目前消费量年 坐骨nerve-PNS 在体外模型(神经突产物测定):SHSY-5Y神经元细胞视黄acid-differentiated(48小时)之前接触的媒体(CM)来自所有牙科msc。
在活的有机体内鼠模型:10毫米差距是切除(5毫米低于坐骨神经,5毫米长度的坐骨神经)。纤维蛋白导管插入到神经缝合在每个结束。
DMSC人口刺激有以下几点:
(1)200 ng / ml neuregulin1-beta1(研发系统)
(2)10 ng / ml碱性纤维母细胞生长因子(微孔)
(3)5 ng / ml血小板源生长因子(微孔)
(4)14μM forskolin(σ),两周		 条件培养基收集从刺激dmsc 2周。 在体外:总神经突增加产物长度在厘米而培养介质仅控制。
在活的有机体内:免疫组织化学分析表明,DSCs促进轴突再生。		 人类SCAP DPSC, PDLSC提供替代雪旺细胞支持周围神经损伤后的再生和修复。
3 卡诺et al . 2016 乳牙脱落(i)人类条件培养液(SHED-CM)
(2)sSinglec-9或MCP-1 depleted-SHED-CM		 6 - 12年 老鼠面部nerves-PNS 面部神经损伤是由删除5毫米的颊和边际分支在网站10毫米远端茎突乳突的孔。
Atelocollagen海绵浸满20岁μl(我)厘米,DMEM(2),(3)重组人类MCP-1, (iv)重组sSiglec-9被神经的差距。		 通道3 - 9在无血清DMEM培养48小时后 SHED-CM耗尽MCP-1和sSiglec-9显示丢失恢复神经功能的能力。 MCP-1和sSiglec-9周围神经再生SHED-CM扮演重要的角色。
4 Kumar et al . 2016 人类DMSC
(1)检查参与组成分泌腺DPSC
(2)检查参与组成分泌腺DFSC
(3)检查参与组成分泌腺SCAP
(4)检查参与组成分泌腺BMSC(控制)		 11-25年(供体进行拔牙矫正的原因) 在体外神经元的分化IMR-32 preneuroblastic检查参与组成分泌腺细胞系使用 所有干细胞维持a-MEM 48 h检查参与组成分泌腺之前集合。Secretome被用于神经分化IMR-32 preneuroblastic细胞系 通道3 - 7在无血清培养48小时后αMEM 较高集落形成检查参与组成分泌腺检查参与组成分泌腺DMSC相比BMSC的效率。
神经突的扩展分析:神经突长度是IMR-32细胞检查参与组成分泌腺DPSC处理最高。
检查参与组成分泌腺神经基因分析:IMR-32诱导DMSC显示重要的监管B-tubulin三世和sox-1表达式检查参与组成分泌腺IMR-32诱导BMSC相比。
检查参与组成分泌腺神经调控分子存在于:
(1)神经生长因子:DPSC和BMSC secretomes之间没有显著差异
(2)脑源性神经营养因子:高DMSC BMSC相比
(3)NTF:高DMSC BMSC相比		 检查参与组成分泌腺DPSC分子能增强神经分化的神经基因的表达增加,防止细胞凋亡的神经元,或维护一个神经元在分化命运。
5 山本et al . 201657] 动员牙髓干细胞(MDPSCs)(人类第三臼齿) 29年 MDPSC secretomes被用来澄清其影响许旺细胞的迁移、增殖和凋亡analyses-PNS DPSCs治疗与g - csf诱导干细胞动员的文化Transwell(上、下两院)48 h。媒介在70%融合变成无血清DMEM和CMs是24小时后收集和集中使用离心过滤器 通过3在无血清DMEM培养24小时后 检查参与组成分泌腺MDPSC:
(1)增强RT4-D6P2T细胞的增殖(鼠雪旺细胞)
(2)增强RT4-D6P2T细胞的迁徙活动
(3)减少RT4-D6P2T细胞的凋亡		 MDPSCs分泌促进周围神经再生的神经源性/血管生成因素在新雪旺细胞迁移的距离调节细胞凋亡和增殖。
6 Yu et al . 201646] 人类牙齿顶端乳头(scap)(第三臼齿) 24年 N /一个 scap被播种在20000个细胞/厘米2。当达到90%,细胞被洗和无血清培养系统在24小时。收集secretomes集中。 文章采用无血清培养24小时后3到5αMEM SCAP secretomes含有高分泌的趋化因子和比bmsc neutrophins。 scap发现分泌血管生成,免疫调节,抗凋亡,趋化因子和神经保护因子。
7 松原et al . 201569年] 人类脱落乳牙条件培养液(SHED-CM) 6 - 12年 脊髓损伤/小脑颗粒神经元(CGN) /骨髓巨噬细胞(桥梁养护管理系统)的中枢神经系统 M2-like骨髓巨噬细胞诱导assay-BMMs受到包含IHC后补充每厘米
ELISA-measurement CMs的细胞因子和蛋白质消耗化验
使用激光扫描细胞因子抗体阵列,细胞因子在SHED-CM BMSC-CM,血清DMEM被274 -人类细胞因子检测阵列板
免疫印迹、凝集素污点和coimmunoprecipitation-to检测ED Siglec-9 CMs, CMs集中到50倍		 通道3 - 9在无血清DMEM培养48小时后 治疗了SCI后或SHED-CM促进功能恢复。
老鼠接受了或少SHED-CM表现出组织损失&更多5-HT-positive下行中缝脊髓轴突纤维与控制。
CMs在SCI炎症反应的影响
治疗SHED-CM或BMSC-CM同样抑制促炎介质损伤后1周。
在SHED-CM因素,诱导巨噬细胞分化
79年SHED-CM蛋白质表达,28日是已知参与neuroregenerative流程。
SHED-CM缺乏MCP-1 & ED Siglec-9未能诱导M2或SCI后恢复运动功能。
从SHED-CM损耗的il - 6 (il - 6)很少或根本没有影响。		 MSC-derived分泌因素直接转换的促炎及中枢神经系统受损普遍tissue-repairing的调节小胶质细胞/巨噬细胞表型。
8 Mita et al . 201556] (1)人类脱落乳牙条件培养液(SHED-CM)
(2)人类骨髓间充质干细胞(BMSCs-CM)
(3)人类皮肤成纤维细胞(Fibros-CM)		 未指明的 阿尔茨海默病/主neurons-CNS 所有三个细胞在科幻DMEM培养。CM收集48 h后的文化。
50μl管理每一厘米的ICR小鼠(9周)经与微量调节注射器在2分钟间隔10分钟。每天进行2 x 4天。
主要的皮层神经元的文化准备C57BL / 6小鼠胚胎的补充SHED-CM 24 h。细胞生存能力取决于WST化验		 通道3 - 5在无血清DMEM培养48小时后 SHED-CM改善神经功能障碍在鼠标广告模型。
小鼠SHED-CM表现出显著提高RI(识别指数),而老鼠BMSC-CM或Fibro-CM仅略有改善RI展出。
SHED-CM抑制3 nt的生成。
治疗SHED-CM、BMSC-CM或Fibro-CM显著抑制的一代3 nt &伊诺广告老鼠。
SHED-CM将鼠标的促炎大脑环境广告模型一个抗炎和神经营养因子表达增加。
SHED-CM M1-type促炎性微环境与老鼠有关广告转向M2-type抗炎/神经保护。		 SHED-CM提供了许多neuroreparative影响治疗的认知赤字;因此,它可以提供颗粒neuroreparative治疗AD的一部小说。
9 歌et al . 2015 (1)人类牙髓健康恒牙(hDPSCs)
(2)人类骨髓间充质干细胞(hMSCs)		 14-22年 人类星形胶质细胞(已经)
Oxygen-glucose剥夺(OGD)模型		 hDPSCs & hMSCs在无血清DMEM培养。CM收集后48 h。
预处理:在CM-hDPSCs培养或CM-hMSCs厘米,暴露于oxygen-glucose剥夺(OGD) 2 h后再氧化/再灌注了30分钟。
后处理:培养在CM-hDPSCs或CM-hMSCs厘米,暴露于oxygen-glucose剥夺(OGD) 2 h后再氧化/再灌注2 h。		 章节5在无血清DMEM培养48小时后 hDPSCs和OGD-induced CM-hDPSCs防止细胞死亡。
预处理或后处理hDPSCs或CM-hDPSCs授予hMSCs & CM-hMSCs cytoprotective效果优于。
hDPSCs CM-hDPSCs抑制活性氧的生产和il - 1β(促炎细胞因子)在缺血性。
预处理或后处理hDPSCs或CM-hDPSCs有效地阻止OGD / reperfusion-induced ROS生产。
预处理或后处理CM-hDPSCs或CM-hMSCs显著降低OGD-stimulated upregulation il - 1β。
CM-hDPSCs astrogliosis降低缺血性。
如果结果显示upregulation musashi-1在OGD-treated(反应性星形胶质细胞标记)。
VGF RGC神经。
相比明显高于VGF发现的转录hDPSC hBMSC / hAMSC。		 预处理和后处理hDPSCs或CM-hDPSCs促进优越cytoprotective影响,由于减少胶质增生和抑制自由基和促炎细胞因子。
10 Sugimura-Wakayama et al . 201568年] 人类脱落乳牙条件培养液(SHED-CM) 6 - 12年 周围神经损伤/雪旺细胞/坐骨神经/人类脐静脉内皮细胞(HUVECs) /人类二倍体成纤维细胞/背鼠神经节(DRG)中枢神经系统 棚屋支流&补充与科幻DMEM培养,直到80%。CM收集后48 h。体外:migration-SCs培养的边后卫+ DMEM室顶部的Transwell补充在下议院SHED-CM 48 h。细胞移除拭子n过滤器与苏木精染色。迁移细胞数。Proliferation-SCs在的边后卫+ DMEM培养24小时。与100年中删除和补充μl SHED-CM 48 h。MTT试验。管形成assay-mixed HUVECs & HDF播种下最优的小管形成的条件。EM中包含VEGF、胶质瘤或SHED-CM取代1天,4,7,9,11 &孵化与抗体。管总长度和毛细数。神经突length-DRG孵化与闪厘米,如果接受。CCK-8试验执行测量细胞的可行性。体内:男性纯种/圣鼠(250 - 300 g)左侧坐骨神经暴露和孤立。12毫米神经段切除和神经树桩了1毫米在每个年底12毫米闪CM-filled硅管。老鼠进行行走轨迹分析、电生理测试目标肌肉重量,马森的三色的染色和histomorphological分析。 未指明的通道数。的媒体是在无血清DMEM培养48小时后收集 SHED-CM增强SC迁移和扩散。
SHED-CM SC迁移率增加了7倍&相比显著增加扩散控制。
各种生长因子存在于SHED-CM
SHED-CM显著调节NTF,血管生成,ECM分子相比,控制。
SHED-CM刺激神经突&产物增加DRG神经元生存能力。
在DRG神经元神经突生长和细胞生存能力明显高于补充SHED-CM相比控制。
SHED-CM刺激血管生成在体外。
HUVECS培养在SHED-CM显著增加管长度和数量。
SHED-CM提高神经再生。
神经再生SHED-CM厚比控制。
SHED-CM提高轴突再生和remyelination。
有髓神经纤维数量& SHED-CM的髓鞘形成程度明显高于其他组。
SHED-CM改善运动功能恢复。
走跟踪分析(SFI)值明显高于SHED-CM相比控制。
SHED-CM防止肌肉萎缩和维护肌肉纤维。
腓肠肌肌湿重及胶原纤维比例明显高于在SHED-CM相比控制。		 SHED-CM促进轴突再生和功能恢复大鼠坐骨神经缺陷,提高轴突的生长、血管生成、迁移、增殖,与神经元存活,因此可能是一个潜在的治疗句。
11 米德et al . 2014 (1)人类牙髓健康恒牙(hDPSCs)
(2)人类骨髓间充质干细胞(hMSCs)
(3)人类脂肪间充质干细胞(hAMSC)		 未指明的供体的年龄:
(1)hDPSCs买来AllCell LLC(伯克利,CA)
(2)hBMSC和hAMSC Lonza(泥沼,英国)
(3)每个代表集中样本3捐助者		 大鼠视网膜神经节细胞(RGCs) /光学nerve-PNS DPSCs或bmsc与视网膜细胞cocultured Transwell室系统和特殊井治疗5μFc-TrKA g / ml, Fc-TrKB和/或Fc-TrKC, Fc-VEGFr, Fc-GDNr Fc-PDGFAr, & Fc-PDGFBr融合蛋白抑制剂。60 ng / ml神经生长因子、脑源性神经营养因子,& NT-3添加到视网膜细胞控制。0.1特殊井的视网膜细胞治疗μm, 1μm & 10μVGF m。 章节2和5在无血清DMEM 48 h后 paracrine-mediated神经保护和neuritogenesis hDPSC提升显著大于hBMSC / hAMSC。
hDPSC-treated视网膜文化显示重要RGC生存比hAMSC比hBMSC但不显著。
NTFR fc受体阻滞剂为多个NTFR减毒的神经保护和neuritogenic效果hDPSC / hBMSC / hAMSC。
NTFR阻滞剂显著减毒hDPSC-mediated神经保护或neuritogenesis cocultured RGC相比不羁hDPSC / cocultures视网膜细胞。
hDPSC、hBMSC hAMSC具有不同的NTF表达谱。
两个NTF在每个干细胞基因显示不同的表达式。
hDPSC分泌多种NTF比hBMSC / hAMSC上级。
hDPSC分泌显著更大的浓度比hBMSC / hAMSC NTF因素。		 hDPSC介导神经保护和分泌neutrophic neuritogenesis通过旁分泌的影响因素;因此,hDPSCs可能代表一个有效的神经修复细胞治疗。
12 Ishizaka et al . 2013 猪前磨牙牙齿(CD31)一边人口(SP)细胞:
(1)猪牙髓
(2)猪骨髓
(3)猪脂肪		 未指明的 (1)NIH3T3小鼠胚胎成纤维细胞
(2)人类外周血单核细胞(PBMCs)
(3)人类神经母细胞瘤细胞系TGW		 厘米的DP、BM &广告收集48 h后的文化和集中使用过滤装置。
体外:MEF: MEF在DMEM培养24 h +的边后卫,然后变成DMEM +每厘米(最终浓缩的。5μg / ml)。细胞受到细胞计数和迁移
Apoptosis-MEF生长在DMEM(3天)和孵化staurosporine(100海里)补充5μ每个CM的g / ml。8 h后,MEF被流式细胞术分析。
内皮细胞differentiation-MEF培养 和5μ每个CM &执行刑事法庭的g / ml。MEF播种在基底膜基质 ,5毫克/毫升肝素、5毫克/毫升抗坏血酸、5毫克/毫升氢化可的松,& 5毫克/毫升每厘米。网络形成4 h后观察。长度的测量网络连线和管状结构。
PBMCs:免疫调节effect-cells纯化和丝裂霉素C处理(3 h)。自体PBMCs &外源的刺激器PBMCs cocultured &补充了5μ克/毫升的厘米。12日,24日,细胞数在0 & 36 h。
人类神经母细胞瘤细胞系TGW:神经突outgrowth-TGW是血清饥饿和刺激每厘米(48小时)。神经突的长度测量。100个细胞/样本统计。		 未指明的通道数。的媒体是在无血清DMEM培养48小时后收集 厘米的DP产生更高的迁移活动,凋亡的活动,和免疫调节效应与BM和广告。
厘米的刺激影响BM移植和免疫抑制明显高于厘米从广告。
HUVECs分化成内皮细胞阳性VE-cadherin &形成广泛的网络连线和管状结构最早4 h和每个CM的补充。
厘米从DPs血管生成可能高于厘米从广告。
厘米的DP刺激对神经突结果的影响要明显高于厘米从BM &广告。		 厘米的DP有更高的营养对血管生成的影响,神经突产物,迁移,antiapoptosis,比BM &广告CM体外免疫调节。
13 米德et al . 2013 上下门齿Sprague-Dawley老鼠重170 - 200克:
(1)大鼠牙髓干细胞(DPSCs)
(2)大鼠骨髓间充质干细胞(bmsc)		 未指明的 大鼠视网膜神经节细胞(RGCs) /光学nerve-PNS 老鼠(重170 - 200克):在体外:DPSCs或BMSCs-CM收集48 h后文化&受到神经营养因子定量使用ELISA。
DPSCs或bmsc与视网膜细胞cocultured Transwell室系统和特殊井处理蛋白质抑制剂。
CM汇集从3样本coculture与移植。
在活的有机体内:眶视神经粉碎升高(ONC)被曝光和被使用钳1毫米后的层cribrosa。
ONC成立于老鼠的眼睛和注入intravitreally(150000细胞悬浮在5毫升PBS)与DPSC BMSC,或PBS(控制)。每7天、光学相干断层扫描(OCT)进行测量视网膜神经纤维层(RNFL)。		 通道2 - 4在无血清DMEM培养48小时后 DPSCs分泌神经生长因子、脑源性神经营养因子和NT-3。
这些神经营养浓度高DPSCs-CM BMSCs-CM相比。
DPSCs提升BIII-tubulin coculture测定视网膜细胞生存和神经发生。
DPSCs促进显著增加cocultured视网膜细胞的生存和数量与视网膜单独培养相比,cocultured bmsc或重组处理因素。
Fc-TrK受体变弱生存& neuritogenesis DPSCs的影响。
DPSCs cocultured显著降低BIII-tubulin视网膜细胞的数量与Fc-TrKA治疗后,Fc-TrKB, & Fc-TrKC而bmsc cocultured Fc-TrKA减少视网膜细胞生存,Fc-TrKB,或3的组合,但不单独添加Fc-TrKC之后。
DPSC移植保存RNFL厚度ONC受伤后14天。
所有动物幸存下来没有不利影响。7点没有明显RNFL稀疏pdl注入生活DPSC完整的动物相比,表明DPSC的神经保护作用。
21天移植DPSCs幸存下来。
可行的DPSCs移植网站中发现21岁pdl与更高层次的BDNF & NT-3相比与死DPSCs眼睛移植。
DPSC移植防止RGCs ONC后死亡。
DPSC移植后ONC显著增加RGC生存21岁dl收到bmsc与动物相比,死DPSCs,或独自ONC。
DPSC移植后ONC促进RGC轴突再生。
在距离100 - 1200μ米远端粉碎网站数量的再生GAP-43 RGC轴突在DPSCs与bmsc相比显著增加,死DPSCs,或未经处理的。		 DPSCs负责分泌神经营养因子的浓度越高,促进微RGC神经保护和neuritogenesis / axogenesis;因此,它可能是一个有前途的替代CNS细胞疗法。
表1
13个文章的总结和分类选择从数据库中搜索。

4所示。讨论

在过去的十年中,大量研究报道,msc、特别是DSCs,受伤了可以再生神经通过促进轴突再生和髓鞘的形成。DSCs共享一个共同的起源与周围神经和表达神经元标记(27,32,33]。道DSCs易患脑缺血发作。然而,与适当的旁分泌因子,细胞相邻和远端损伤部位可以创建一个独特的微环境影响干细胞的功能。

一般来说,检查参与组成分泌腺,包括分子从细胞分泌到细胞外空间;它包括免费的核酸和可溶性蛋白质和脂质,以及细胞外囊泡(EVs),即微泡(MVs)和作为细胞间液介质携带这些实体。这种广泛的生物活性可溶性因子凋亡,antifibrotic,抗炎,和它们包含血管生成监管机构、chemoattractive因素,神经营养因子(NTFs)和免疫调制剂。干细胞释放这些分子通过古典和模分泌机制,包括蛋白质易位,胞外分泌和外来体封装的细胞间通讯手段(35]。

尤其是DPSCs,分泌多种生长因子(GFs)和细胞因子。先前的研究显示高表达水平的转化生长因子(TGF)和NTFs [60- - - - - -62年]。NTFs,包括神经生长因子(神经生长因子),神经胶质细胞衍生神经营养因子(GDNF) neurotrophin-3 (NT-3),脑源性神经营养因子(BDNF),睫状神经营养因子(据),血管内皮生长因子(VEGF)和肝细胞生长因子(HGF),最初是必要的牙神经支配的组织。有趣的是,这些因素也至关重要的神经组织的修复(63年]。

神经退行性疾病包括大脑细胞恶化。在广告中,身体开始产生一种叫做淀粉样蛋白的蛋白质沉积的“斑块”大脑。这种现象会导致脑部变化,因此可以防止神经传递素的生产。以前,α2巨球蛋白(A2M)展示了一种能够抑制淀粉样蛋白的形成(64年]。Tachida和同事(2015)(60]发现A2M DPSC蛋白质组中最突出的分泌蛋白。A2M蛋白酶抑制剂和细胞因子的记者可能发挥关键作用的神经炎症反应AD发病机制(65年]。A2M可以绑定到蛋白质错误折叠和aggregation-prone客户端;这个过程可以调解的间隙和退化β淀粉样蛋白沉积在AD患者66年,67年]。因此,检查参与组成分泌腺外生A2M来源于将至少减缓脑细胞死亡的AD进展患者(图3)。


图3
示意图说明DSC的角色secretomes调节中枢神经系统的神经再生。阿尔茨海默病(AD)响应的生产β淀粉样纤维/斑块引起小胶质细胞和星形胶质细胞激活和一代的促炎细胞因子。慢性激活的小胶质细胞和星形胶质细胞导致神经元变性。GFs刺激的细胞因子和细胞因子检查参与组成分泌腺源自DSCs如A2M能够绑定β淀粉样纤维/斑块调解间隙和退化[1]虽然FKN可以执行其吞噬功能。此外,Siglec-9和MCP-1可以切换神经再生的M1, M2表型。这将提高AD患者神经元可塑性和神经发生。

周围神经损伤(句)是由外伤或手术并发症导致远端树桩脱髓鞘和退化。典型症状是电动机感觉赤字,包括弱点,麻痹和疼痛。目前的治疗方法,如直接修复和自体神经移植,仍然是不够的。最近,Tsuruta和同事(2018)(58检查参与组成分泌腺)报道,DPSC-derived可以诱导神经再生。基于他们的研究结果,作者建议的系统性管理SHED-CM句治疗可以提供疗效。之前报道的Sugimura-Wakayama和同事(2015)(68年检查参与组成分泌腺,SHED-CM包含神经生长因子、脑源性神经营养因子,NT-3,据和GDNF,创建一个更理想的细胞外微环境对周围神经再生34]。他们报告说,SHED-CM提高迁移和扩散在体外。它也促进轴突再生和功能恢复大鼠坐骨神经缺陷,包括增强的轴突的生长、血管生成、迁移、增殖和神经元生存。这个数据表明SHED-CM包含因素调节雪旺细胞的动员目标组织。因此,它是一个潜在的句治疗(34]。

巨噬细胞参与远变性可以促进促炎的开关(M1)抗炎(M2)表型。一组tissue-repairing M2巨噬细胞诱导物。sSiglec-9 MCP-1,提高神经再生(29日,69年]。SHED-CM包含MCP-1 sSiglec-9提高周围神经的神经突扩展,数据表明这些因素可以促进许旺细胞桥的形成和轴突的延伸。的损耗MCP-1和sSiglec-9 SHED-CM减少恢复神经功能的能力和对周围神经再生29日]。另一方面,松原的研究和他的同事发现了M2诱导激活多方面的内生neurorepair机制,影响恢复运动功能在脊髓损伤(SCI)的大鼠模型。M2诱导物直接转换促炎及中枢神经系统受损普遍tissue-repairing函数通过调节小胶质细胞/巨噬细胞表型(图4)[69年]。


图4
示意图说明DSC的角色secretomes调制pn的神经再生。神经元的轴突由雪旺细胞有髓(SCs)。神经损伤引起的髓鞘和轴突退化。有一系列由几个GFs巨噬细胞活化和细胞因子参与消除退化的碎片像A2M纤维细胞因子在巨噬细胞被特定的受体。另一方面,MCP-1和sSiglec-9诱导M2巨噬细胞的极化。这使得MCP-1 / sSiglec-9-induced M2巨噬细胞表达了六个因素影响SCs的功能性质。这六个因素igf - 1、NRG1 BDNF,据,VEGF和GDNF。这些因素促进增殖、迁移和分化的SCs促进轴突再生。神经元图像采用从最大经济产量和修改等。75年]。

除了NTFs, El-Moataz和同事(2016)(70年检查参与组成分泌腺)透露,DPSC含有高浓度的细胞因子,包括fractalkine (FKN),监管在激活正常T细胞表达,大概分泌咆哮和FMS-like酪氨酸激酶3 (flt3)。FKN,也称为趋化因子(C-X3-C主题)配体1(处于),促进小胶质细胞毒害神经的条件下生存的能力,增强巨噬细胞和小胶质细胞执行其吞噬功能。激活吞噬反应是重要的清除细胞碎片和压力反应途径来抵消任何剩余的神经毒性分子引起的初始损伤,特别是在神经退行性疾病(图3)[71年]。另一方面,咆哮,也称为趋化因子(碳碳主题)配体5 (CCL5)在急性感染艾滋病通过促进巨噬细胞浸润,动员,函数在受伤的网站。flt3参与分化、增殖和树突细胞的生存。咆哮和FLT3都涉及在外围伤害感受疼痛的处理信息。然而,这一行动的直接证据和可能机制缺乏。

集体,secretomes来源于棚屋和DPSCs展示最潜在的神经再生。除了具有高增殖率,DPSCs也表现出更多的生长因子和细胞因子与其他msc(例如,bmsc) [38]。DSC-CM包含复杂的可溶性信号分子和生长因子,可以创建一个有效的牙原性的微环境,和释放,使其具备吸引力的旁分泌机制用于本次[39]。

需要考虑的另一个方面是用于收集CM方法。细胞confluency通道数量、培养时间、生长介质,和感应是至关重要的方面,以确保细胞分泌不同的有益的蛋白质。由特定的GFs DSCs刺激,包括调节、基本成纤维细胞生长因子(bFGF),血小板源生长因子(PDGF)和forskolin,提供另一种雪旺细胞支持再生后句(40,72年]。这也是值得比较常见的二维与三维细胞培养技术文化。以前,三维BMSC文化报告检查参与组成分泌腺产生更多[41]。然而,它仍然是未知三维检查参与组成分泌腺DPSC是否包含“额外”生长因子和信号分子施加有益的影响本次的更好的执行。

细胞疗法的局限性导致科学家找到一种新方法,可以实现对病人的治疗价值。证据确凿的,检查参与组成分泌腺DSC含有各种生长因子和细胞因子以及电动汽车作为稳定的货物。电动汽车可以运输通过内吞作用进入细胞。电动车也可以穿透血脑屏障,最重要的一个考虑到许多药物可能无法穿透它(73年]。然而,货物在电动汽车的构成取决于细胞类型和文化和诱导条件。因此,它是非常重要的识别货物之前在电动汽车使用特定的治疗。检查参与组成分泌腺因此,一代必须正确执行良好生产规范(GMP)实现clinical-grade产品之前使用的治疗在临床应用。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

研究了金融支持马来西亚Kebangsaan大学(ggpm - 2018 - 009)。

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