间充质干细胞吸引内皮祖细胞通过CXCR2和趋化因子受体CXCR4之间的正反馈循环

文摘

间充质干细胞(msc)可以吸引主持人内皮祖细胞(epc)促进血管化组织工程结构(tec)。然而,这种现象的潜在机制仍是模糊的。本研究旨在调查CXCR2的角色和趋化因子受体CXCR4在EPC迁移对msc。在体外,Transwell化验进行评估对msc内皮祖细胞的迁移。拮抗剂和shrna目标CXCR2、趋化因子受体CXCR4和JAK / STAT3信号封锁。免疫印迹和rt - pcr进行分析内皮祖细胞的分子事件。在活的有机体内,建立了相应的tec皮下植入GFP⁺转基因小鼠。信号传导抑制剂以导向的方式注入侦探。招聘主持人CD34⁺细胞被免疫荧光评估。最后,我们证明了CXCR2和趋化因子受体CXCR4都高度表达内皮祖细胞迁移和不可或缺的MSC-induced EPC迁移。CXCR2和趋化因子受体CXCR4相互强烈相关CXCR2的表达和CXCR2-mediated迁移取决于趋化因子受体CXCR4的活动,反之亦然。进一步的研究证明,CXCR2和趋化因子受体CXCR4 STAT3信号激活,进而调节CXCR2和趋化因子受体CXCR4的表达,以及细胞迁移。总之,我们首先介绍了CXCR2之间的相互串扰和趋化因子受体CXCR4在EPC迁移的背景下。这种反馈循环中扮演着关键的角色迁移对msc的内皮祖细胞。

1。介绍

间充质干细胞(MSC)建立组织工程结构(tec)表现出优势治疗骨缺损(1]。然而,限制其应用的一个关键障碍是移植后血液供应不足(2]。局部血管中断强加限制营养运输和废物清除,导致死亡的植入msc (3]。即便如此,骨骼和血管重建中显著促进tec而不是空白支架(1,4]。血管生成与骨紧密耦合,作为骨再生的先决条件,强调外生msc在血管再生的重要性5]。最近,许多研究都集中在概述的方式植入msc招募宿主细胞,引起宿主先天再生潜能,包括血管再生(6]。报道,msc可以促进内皮祖细胞(epc)的迁移和血管形成通过旁分泌行为,大大扩展知识MSC-based组织工程修复机制的策略(4]。然而,相关机制尚不清楚。

趋化因子及其受体在细胞迁移中发挥关键作用。,科学家msc、表达的趋化因子广泛和炎性微环境力量的释放CXCR2在大量配体,包括CXCL1/2/3 CXCL7, CXCL8 [7]。CXCR2在内皮祖细胞的动员中扮演重要角色。在CXCR2基因敲除小鼠,循环内皮祖细胞的数量减少骨髓和外周血,伴随着延迟血管生成(8]。类似于CXCL8, CXCL12是自发产生的msc。绑定的CXCL12同源受体CXCR4内皮祖细胞的动员也是至关重要的。当地政府的CXCL12牵引成骨小鼠模型提高了内皮祖细胞诱导的归航血流量(9]。最近的发现证实,EPC归航的过程,包括动员、招聘、粘连,可以由处于受控,CXCL12,和各自的受体CXCR2和趋化因子受体CXCR4 (10,11]。所有这些线索导致可能性CXCR2之间可能存在一种密切的关系和趋化因子受体CXCR4内皮祖细胞的运动。

因此,我们开始探索CXCR2的角色和作用,趋化因子受体CXCR4在调节MSC-induced EPC迁移进行更详细的。我们描述了小说发现内皮祖细胞的迁移对msc需要同时激活CXCR2和趋化因子受体CXCR4。一种新的CXCR2之间的相互串扰和趋化因子受体CXCR4被发现。这个相声的联系,是通过信号传感器和催化剂transcription-3 (STAT3),并占MSC-induced EPC迁移。

2。材料和方法

2.1。细胞隔离和文化

所有协议涉及人类受试者通过重庆医科大学的口腔医院,所有受试者提供知情同意。人类骨髓msc分离、培养(hBMSCs)如前所述[7]。他们在基本培养基培养(BCM)包含杜尔贝科修改鹰的媒介/ F12 (DMEM / F12;1:1;美国Hyclone), 10% heat-inactivated胎牛血清(的边后卫;美国Gibco)和100 U /毫升青霉素和链霉素(美国Gibco)。细胞生长在37°C在湿润的气氛中5%的有限公司₂和常规通道而confluency达到80 - 90%。hBMSCs通道4收获了实验。流式细胞仪的表型鉴定显示,细胞组织细胞表面抗原CD44阳性,CD73, CD90、CD14和CD105和消极,CD34、CD45(补充图1)。

人类内皮祖细胞(hEPCs)从美国购买类型文化集合(写明ATCC pc - 800 - 012)。细胞培养的内皮细胞培养基(ECM;ScienCell研究实验室、加拿大)含10%的边后卫和100 U /毫升青霉素和链霉素37°C的湿润空气的95%。每隔一天中被改变。细胞通常通过confluency而达到80 - 90%。细胞均匀CD34⁺,CD133⁺,VEGFR2⁺(补充图2)。

所有动物操作机构批准的动物保健和使用委员会重庆医科大学。小鼠骨髓msc分离、培养(mBMSCs)如前所述[12]。简而言之,骨髓细胞被冲洗收获有核细胞的小鼠股骨使用磷酸盐(PBS)。离心后,细胞培养在DMEM / F12补充15%的边后卫和100 U /毫升青霉素和链霉素为24小时。随后,不依从细胞被移除,媒介取代新鲜的媒介和改变每2 - 3天。保留细胞被定义为通过零(P0)细胞和常规通道而confluency达到80 - 90%。细胞通过4收获为进一步使用。

2.2。基因转染

基因击倒,针对CXCR2的shRNA慢病毒颗粒,趋化因子受体CXCR4和STAT3购自圣克鲁斯生物技术(美国)。基因转染内皮祖细胞( )一夜之间被播种在six-well盘子和生长在对数生长阶段。然后,他们被转染shRNA慢病毒颗粒或消极的控制将粒子加入培养基含有5μg / ml聚凝胺(美国圣克鲁斯生物技术)和孵化一夜之间在37°C, 5%的公司₂。稳定的克隆表达该病毒是由电阻嘌呤霉素(0.5μg / ml;美国Sigma-Aldrich)和培养48小时之前使用。减少CXCR2、趋化因子受体CXCR4或STAT3表达选择细胞经免疫印迹。

2.3。体外迁移分析

方法报道后之前(12),hBMSCs通道4得到和治疗与BCM补充4 ng / ml白介素- 1 (IL)β20、10 ng / ml il - 6和ng / ml肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α;美国从PeproTech)准备的条件培养基msc (MSC-CM)。48小时后,收集上清液,离心,整除,储存在-80°C。

迁移进行了化验与8 Transwell室μm过滤器(美国康宁合演Corp .)。700年μl migration-inducing介质被添加进室底部。hEPCs被不同的预处理措施,详细表1。然后,hEPCs加载到上部腔体( 细胞/室)。8个小时的迁移后37°C, hEPCs收集对蛋白质和RNA分析。同时,nonmigrating细胞上的过滤器被移除与棉花拭子(一起Biotek,加拿大)。迁移细胞较低的一侧用PBS 3倍和4%多聚甲醛固定(武汉博士德生物技术,中国)。然后,他们沾染了4 ,6-diamidino-2-phenylindole (DAPI;英杰公司、美国)和计算使用显微镜。对每组,迁移细胞的数量是10日计算随机大功率领域(放大200倍)和平均。迁移试验分别进行了3次。

2.4。免疫印迹分析

细胞总蛋白提取使用裂解缓冲(100毫米三羟甲基氨基甲烷在液pH值8.0、10%甘油和1% SDS)。蛋白质浓度后由NanoVue分光光度计(美国通用电气)等量的蛋白质样品(30μg)加载在钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳(sds - page, Beyotime,中国),随后转移到聚乙二烯二氟化物膜(美国微孔)。准备被屏蔽5%脱脂奶1小时在室温和孵化与以下主要抗体:anti-CXCR2 anti-CXCR4(1: 1000稀释;圣克鲁斯,美国),anti-pSTAT3(1: 2000稀释;美国Abcam)一夜之间在4°C。准备被孵化辣根peroxidase-conjugated二级抗体(1:2000稀释;南方生物技术、伯明翰、AL) 30分钟。使用一个增强化学发光信号检测设备(美国微孔)根据制造商的指示。GAPDH担任内部控制。

2.5。定量实时聚合酶链反应

总RNA提取使用试剂盒试剂(表达载体,CA)和反向转录成cDNA根据用户手册使用逆转录酶(美国Promega)。所有反应进行SYBR绿色混合(豆类、日本)。所有实验进行了一式三份,结果归一化到管家GAPDH基因。使用的引物如表所示2。

2.6。体内迁移分析

根据他们的优秀cytocompatibility软化骨骼矩阵(DBM;从dats购买生物科技有限公司,中国北京)作为支架。根据以前描述的方法(tec是捏造的13]。对于每一个支架,20μl(单个mBMSC悬架( 细胞/毫升)是一滴一滴地灌输到两种截然相反的表面。2小时后,增加了培养基浸泡支架。每3天中被改变。tec培养7天收集和皮下植入GFP⁺转基因小鼠。信号传导抑制剂,包括SB225002 AMD3100 ruxolitinib,或生理盐水(控制),以一种导向的方式注入tec每2天。组动物牺牲后10天。植入物被收集并进行rt - pcr分析。其余的植入物和4%多聚甲醛固定和冷冻部分(8μ米厚的)准备。部分是permeabilized Triton x - 100和0.3%阻塞正常的驴血清(1:20;Huayueyang生物技术,北京)。随后,与多克隆兔anti-mouse-CD34样本孵化(1:500;英国Abcam)一夜之间在4°C,其次是与驴anti-rabbit-Cy3染色(1:100;美国杰克逊ImmunoResearch) 1小时和DAPI 10分钟。相对细胞性评估共焦激光扫描显微镜(样品形貌;德国徕卡生物系统)。

2.7。统计分析

结果给出了 。rt - pcr和免疫印迹,统计差异分析一个配对的学生 - - - - - -测试。Transwell迁移化验,单向方差分析其次是SNK检验组间进行确定统计学意义(SPSS 13.0版)。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。内皮祖细胞的迁移取决于CXCR2和趋化因子受体CXCR4的表达和激活

吸引与MSC-CM内皮祖细胞,促进细胞迁移(图8个小时1(一))。研究CXCR2的影响和趋化因子受体CXCR4对msc内皮祖细胞的迁移,我们封锁CXCR2和趋化因子受体CXCR4 SB225002 AMD3100,分别。透露,EPC迁移几乎是废除(图1(一))。此外,免疫印迹显示CXCR2和趋化因子受体CXCR4表达的都是既定的内皮祖细胞和调节,以应对msc(图1 (b))。值得注意的是,CXCR2或趋化因子受体CXCR4的封锁导致显著减少CXCR2和趋化因子受体CXCR4的表达水平。

3.2。CXCR2和趋化因子受体CXCR4 Cross-Activate对方

进一步调查CXCR2的关系和趋化因子受体CXCR4在内皮祖细胞的迁移,CXCR2和趋化因子受体CXCR4在epc撞倒了各自成分(图2(一个))。与对手的结果一致,击倒CXCR2的发挥抑制对细胞迁移(图的影响2 (b)),导致趋化因子受体CXCR4表达显著降低,反之亦然(图2 (c))。受这些发现,我们使用CXCR2和趋化因子受体CXCR4配体刺激内皮祖细胞。当治疗细胞与CXCR2配体CXCL8 CXCR2的表达式和趋化因子受体CXCR4同时蛋白质和mRNA水平升高(图2 (c))。此外,激励契约CXCL8 CXCR2和趋化因子受体CXCR4表达受不仅CXCR2击倒,而且趋化因子受体CXCR4(数据2 (c)和2 (d))。CXCL12外表的变化也观察到(数字2 (c)和2 (d))。

3.3。一个积极的反馈回路的CXCR2-STAT3-CXCR4存在于内皮祖细胞迁移

解码CXCR2和趋化因子受体CXCR4相互cross-activate,综述了当前文学和JAK / STAT通路选择验证。事实上,治疗细胞MSC-CM、CXCL8或CXCL12显著增强STAT3磷酸化。与此同时,大量减少STAT3磷酸化检测CXCR2或趋化因子受体CXCR4击倒后(图3(一个))。解剖可能积极CXCR2/4-STAT3电路的反馈回路,然后,我们探讨是否STAT3监管CXCR2或趋化因子受体CXCR4信号在内皮祖细胞的迁移。STAT3在epc撞倒成分(图3 (b))。治疗内皮祖细胞与JAK / STAT3通路抑制剂ruxolitinib强烈抑制MSC-CM-induced EPC迁移,以及CXCR2和趋化因子受体CXCR4表达(数字3 (b)和3 (c))。STAT3击倒后,细胞迁移和CXCR2和趋化因子受体CXCR4的表达也显著降低(图3 (b)和3 (c))。

3.4。CXCR2之间的串扰和趋化因子受体CXCR4有助于EPC迁移

接下来,我们研究这个信号循环EPC迁移带来了怎样的影响。治疗内皮祖细胞与CXCL8 CXCL12显著促进细胞迁移对msc(图4(一))。CXCR2撞倒时,promigratory效应CXCL8流产(图4(一))。有趣的是,击倒CXCR4也阻碍了CXCL8的效果(图4(一)),尽管趋化因子受体CXCR4 CXCL8不是一个已知的受体。同样,CXCL12-induced迁移被CXCR2击倒(图4(一)),而受体CXCR2不是CXCL12。符合Transwell化验在体外,在活的有机体内招聘主持人CD34⁺细胞(具endothelial-lineage祖细胞)对移植msc几乎是被当地交付SB225002 AMD3100或ruxolitinib(图4 (b))。此外,CXCR2 tec的表达水平明显降低趋化因子受体CXCR4和STAT3的封锁。同样,CXCR2或STAT3封锁导致趋化因子受体CXCR4表达明显降低。STAT3的表达依赖于CXCR2但不是趋化因子受体CXCR4(图4 (c))。

4所示。讨论

及时形成血管的骨移植发展的先决条件,包括侦探。越来越多的证据表明,植入后,大部分的捐赠者msc在短时间内死亡或消失(6,14),间接的旁分泌作用的msc和宿主细胞促进组织再生成尖锐的研究焦点15]。在多个目标宿主细胞,内皮祖细胞广泛关注由于其先天的能力迁移到受伤的网站来促进血管生成和血管生成,血管再生的关键一步。启发,内皮祖细胞已被应用于增强新血管化骨损伤患者(16]。协同效应之间存在内皮祖细胞和msc在早期血管再生,表明内皮祖细胞的重要性MSC-induced骨修复(15]。在这项研究中,我们也发现,msc对内皮祖细胞(有一个强大的趋化现象的影响4,15]。此外,我们发现,这种影响依赖CXCR2的激活和趋化因子受体CXCR4在内皮祖细胞,两者都是必不可少的。这是值得注意的,因为根据目前的文献,没有报告他们的平等意义的EPC运动,尽管CXCR2或趋化因子受体CXCR4被确定为一个至关重要的效应。

受体CXCR2和趋化因子受体CXCR4 G-protein-coupled (GPCRs)。与配体的相互作用导致的激活G蛋白有关,水解成GTP-bound Gα子单元和Gβγ复杂的。的α亚基,βγ复杂的激活多个通路诱导不同的细胞反应,如粘附、迁移、和趋化性17]。在此,我们发现趋化因子受体CXCR4表达受CXCR2,反之亦然。这些事实表明,关于细胞迁移,CXCR2和趋化因子受体CXCR4可能分享某些下游目标信号分子以及它们之间可能存在一种密切的关系。到目前为止,没有证据表明是干细胞治疗领域的访问。然而,肿瘤的研究结果表明,CXCL8刺激前列腺癌移植趋化因子受体CXCR4水平细胞和趋化因子受体CXCR4驱动器通过激活肿瘤浸润和转移CXCR2在乳腺癌(18,19]。在这项研究中,我们发现CXCR2和趋化因子受体CXCR4运作起来,彼此相互的下游EPC迁移期间向msc。有趣的是,选择性CXCL8和CXCL12对内皮祖细胞的影响需要同时激活CXCR2和趋化因子受体CXCR4。激活CXCR2或趋化因子受体CXCR4各自配体引起了积极的反馈从而增加自己的表情。这些发现表明一种新的CXCR2之间的相互串扰和趋化因子受体CXCR4在调节对msc EPC迁移,这可以用来解释先前的调查结果,CXCR2或趋化因子受体CXCR4对内皮祖细胞的迁移是至关重要的。虽然首次描述这一现象,并不少见,因为之前的研究表明,可能存在串扰或反馈,导致细胞迁移,在趋化因子受体(20.]。

调查CXCR2之间的串扰和趋化因子受体CXCR4的模式,综述了当前文学和JAK / STAT3被选为一个潜在的连接器。JAK / STAT信号通路中关键作用在骨骼发育和新陈代谢21]。内皮祖细胞,STAT3被报道参与调节细胞生存和增殖22,23]。为了应对不同的配体结合GPCRs,木菠萝可以刺激激活统计酪氨酸磷酸化(21]。目前,是知之甚少的关系与GPCRs STAT3在内皮祖细胞,在细胞迁移的背景下尤其如此。有限的暗示包括STAT3-deficient细胞有细胞自动缺陷迁移对CXCR2的配体(24]。此外,导致G-protein-independent homodimerization CXCR4信号通过JAK / STAT3通路(25]。在这项研究中,我们发现CXCR2和趋化因子受体CXCR4调节STAT3的目标并通过EPC迁移期间STAT3 cross-activate彼此。更多的证据支持STAT3的角色已经被报道。在研究CXCR2-mediated中性粒细胞迁移,研究人员证明CXCR2直接STAT3基因编码的目标。在细胞迁移(STAT3调节CXCR2表达式和函数26]。趋化因子受体CXCR4、phospho-STAT3已成功位于趋化因子受体CXCR4启动子区域,导致转录激活CXCR4和后续推广MSC运动性(27]。总的来说,这些进一步突显出重要的桥梁STAT3 CXCR2与趋化因子受体CXCR4的函数。此外,我们的结果,CXCR2的表达水平和趋化因子受体CXCR4和内皮祖细胞的趋化性改变后同时抑制STAT3表明STAT3参与CXCL8——CXCL12-mediated CXCR2和趋化因子受体CXCR4的激活,以及EPC迁移。因此,CXCR2之间的反馈回路,趋化因子受体CXCR4和STAT3诱导EPC迁移对msc。

原位再生医学方法的特殊利益,因为它是被广泛接受的tec的修复效应是主要归因于宿主细胞(6,14]。msc之间的串扰和内皮祖细胞研究以前,但是我们知之甚少的机制,比如如何循环或tissue-resident内皮祖细胞被雇来植入网站。然而,相对应用程序已经持续了很长一段时间。例如,药理干预,如交付CXCL12,已应用于吸引内皮祖细胞缺血性组织。此外,病毒转导策略已经广泛用于引入特定基因序列的归航因素注入之前,旨在促进原位血管再生(28]。促进的技术精确控制细胞的表达谱不断优化,CXCR2之间的相互串扰和趋化因子受体CXCR4在内皮祖细胞可能是一个有前途的领域的发展战略目标原位组织工程。并行,进一步深入研究运用基因组学和蛋白质组学技术预计将推出CXCR2和趋化因子受体CXCR4之间的复杂关系。

5。结论

总之,目前的研究表明,通过同时激活CXCR2和趋化因子受体CXCR4 msc吸引了内皮祖细胞。发现了新的CXCR2之间的相互串扰和趋化因子受体CXCR4这相声通过STAT3和行为有关。的激活CXCR2-STAT3-CXCR4循环促进了内皮祖细胞的迁移。这些发现可能代表的目标发展新策略来改善tec的功效。

数据可用性

迁移数据用于支持本研究的结果包括在本文中。蛋白质和基因数据用于支持本研究的结果中包括这篇文章。

的利益冲突

不参与这项工作的利益冲突。

确认

这项工作是由重庆市教育委员会科学技术研究基金会(KJ1400234)。

补充材料

补充图1使用流式细胞仪msc的表型特征。细胞组织细胞表面抗原CD44阳性,CD73, CD90和CD105和消极CD14、CD34、CD45。补充图2使用流式细胞仪内皮祖细胞的表型特征。均匀CD34 +细胞,CD133 +和VEGFR2 +。(补充材料)

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