脂肪干细胞在骨组织工程:与新应用程序的有用工具

文摘

脂肪干细胞(对asc)是一个至关重要的元素在骨组织工程(耳背式)。他们很容易收获和隔离,在有意义的量,从而提供一个可行的和有效的替代其它来源的间充质干细胞(msc),如骨髓。连同一个有利的增殖和分化,他们还提供了一个高旁分泌活动通过分泌多种生物活性分子(如生长因子和microrna)通过持续exosomal释放可以发挥有效的调节周围的微环境。耳背式依赖于三个关键因素:(1)脚手架,(2)osteoprogenitor细胞,(3)生物活性的因素。这些元素被彻底调查。对asc的使用提供了有意义的新进步在每一个元素的功效。值得注意的是,对asc允许发现细胞亚群的表型研究,增强成骨和vasculogenic能力。对asc青睐一个更好的支架的血管化和集成,而改善支架的材料和设计试图利用对asc的成骨特性,从而减少需要外部生物活性的因素。同时,被证明是一个令人难以置信的生物活性来源也proosteogenic因素通过丰富的外来体分泌释放。ASC液可以起到显著的旁分泌作用的环境,即使没有的主要细胞。 These paracrine signals recruit progenitor cells from the host tissues and enhance regeneration. In this review, we will focus on the recent discoveries which have involved the use of ASCs in BTE. In particular, we are going to analyze the different ASCs’ subpopulations, the interaction between ASCs and scaffolds, and the bioactive factors which are secreted by ASCs or can induce their osteogenic commitment. All these advancements are ultimately intended for a faster translational and clinical application of BTE.

1。介绍

骨是一个复杂的组织和参与多种生理过程,包括身体动作、矿物质(钙和磷酸盐)体内平衡和存储、内分泌功能,和,在骨髓造血1,2]。骨折是最常见的器官损伤,最终和高能创伤可以导致骨组织的复杂骨折或损失。此外,肿瘤骨手术,畸形,假肢修订或骨髓炎可以确定节段性骨性结构的损失。通常,骨骼组织提供了一个优秀的自我修复和再生能力通过招聘osteoprogenitor细胞从周围的环境,这需要无疤治疗结果(3]。不幸的是,有时候伤害超过骨自愈能力最终导致延迟愈合,疤痕形成,和骨折不愈合或持续的骨缺损,在最坏的情况(4]。通常,一种稀缺或受损血管化和减少数量的祖细胞构成这些条件下,可能恶化的患者的并发症,生活方式,或遗传因素5]。

迄今为止,黄金标准治疗这些病症是一种自体植骨,这是高度生物相容性和排斥的风险很低。尽管如此,许多缺点可能阻碍自体的好结果,包括他们有限的可访问性,可用的材料有限,在施主能级和发病率(6,7]。为了克服这些限制,骨组织工程(耳背式)旨在重建骨现成的替代品,高度生物相容性,具有明显的再生潜力(8]。隔离和表征的祖细胞治疗使用有显著提高的可能性耳背式(9]。在雄蕊的元素,间充质干细胞(msc),首先从骨髓中分离,提供方便的特性,因为他们得到从成人患者和有能力进行成骨分化(10]。最近,脂肪组织成为一个最优的msc(来源11]。脂肪干细胞(对asc)具有几个优势,即使在比较骨髓msc。他们很容易获取和孤立;他们有一个高增殖能力和分化能力,对血管生成和成骨的血统(12]。

虽然第一个成功经验对asc耳背式的使用可以追溯到十多年前(13,14),更好的理解不同的ASC亚种群,其生理、细胞分化机制和旁分泌行为使得新应用的不断发展ASC用于组织工程产品的设计(tep) [15]。通常,tep结合三个因素:(1)脚手架,(2)osteoprogenitor细胞,(3)生物活性的因素。对asc的成骨潜能的最大化导致新型支架的发展。同时,亚种群对asc的增强诱导骨形成的能力被孤立。对asc的旁分泌作用也被进一步研究。代表这对asc,生物活性的一个重要来源的因素,也有高影响对方网站的组织。特别是ASC-derived液和小分子核糖核酸(microrna)重要论述能力,因此被另一个ASC-promoted骨形成的机制。在本文中,我们将讨论最近的发现涉及ASC在组织工程中使用,关注他们的角色和tep与其他组件的交互。

2。脂肪干细胞(对asc)及其亚种群

对asc在msc、组织工程应用程序存在一些优势。脂肪组织很容易获取和包含更多的雄蕊的前兆,2500倍高于骨组织(16]。然而,与其他msc对asc分享一些特性,这是由国际社会的立场声明细胞治疗(ISCT)。三个最小的标准定义培养的msc: (i)塑料坚持标准培养条件;(2)积极CD105的表达,CD73,和CD45 CD90和消极,CD34, CD14、CD11b CD79α或CD19 HLA-DR表面分子;和(3)潜在接受trilineage分化(脂肪形成的、chondrogenic和成骨)[17]。尽管如此,它随着时间的推移,出现了对asc,可以确定不同的亚种。对asc的血管周的利基,但缺乏表达CD31区分他们从内皮细胞呈阳性(18]。

CD146,粘附分子也被称为Mel-CAM(黑色素瘤细胞粘附分子),已被用于识别和净化血管周的祖细胞(19]。对asc血管周的,两种不同的亚种可能使用不同的表面标记相结合的分析方法,如CD146, CD34,和CD31: (i) CD146 + CD34 -细胞CD31——也定义为周和(2)CD146 - CD34 + CD31也定义为外膜细胞(20.- - - - - -23]。位于外膜细胞的外层supra-adventitial脂肪,而周与微脉管系统(密切相关23]。他们持有严格与内皮细胞的关系,他们相互作用调控血管生成的重要作用。(24]。一些假设认为周更有耐力的形式进行分化过程从内部向外25]。两种细胞类型与MSC分享功能,如生长,形态、表面标记,和克隆multilineage分化潜力26- - - - - -29日]。据Rad et al .,颊脂肪垫,腹部和臀部脂肪相比,显示的最高金额cd146细胞,增殖率高,和表达成骨与血管生成标记(30.]。

许多作者调查的成骨的能力排序CD146 + CD34 - CD31周脂肪组织和评估其可能用于骨组织工程。詹姆斯等人首次展示了更高的分类从人类lipoaspirate周围的周成骨的能力,匹配对asc无序相比,无论是在体外和体内31日]。周有一个更好的骨的分化和未分类的细胞相比,体外成骨的条件下。CD146 +细胞比无序骨形成细胞体内,即使没有predifferentiation。周证实高成骨的能力当播种在松质骨支架和测试颅顶的批评-大小的缺陷(32]。在大鼠脊柱融合模型中,人类能够诱导周围的周膜内的和软骨内骨形成。完整的腰段融合了所有的老鼠接受周和骨化,骨骼沉积和骨强度增加剂量依赖性的方式(33]。功效的人类就对骨形成也明显萎缩性骨不愈合动物模型。增加骨折愈伤组织规模和增加增加骨矿化三周后最终联盟(34]。有趣的是,在所有这些异种移植模型中,除了人类对周细胞的成骨分化,旁分泌的效果是明显的,确定缺陷的重新宿主细胞。随着时间的推移,只能检测到一个嵌合,有限的人类细胞的存在。是否营养/分泌效应更重要的新骨形成细胞成骨分化还不清楚(35]。

王等人。36)表明,共培养CD146 +周和patient-matched CD34 +细胞外膜导致更好的成骨和vasculogenic分化。当评估一个批评-大小的颅顶的缺陷在NOD / SCID小鼠模型,结合CD146 +与CD34 +细胞外膜周围的周决定更有效reossification比单独的细胞类型。可以推断CD146 +周和CD34 +细胞外膜显示重叠和互补的角色,尽管不同的功能在骨缺损修复。因此,CD146 +周和CD34 +细胞外膜可能证明协同对骨愈合的影响当应用在一起作为一个联合治疗。

因此,根据文献资料,更准确的选择和扩张的细胞亚群,在良好生产规范(GMP)条件下,最终可能导致更有效的工程协议。

3所示。支架和脂肪干细胞

支架设计的三维结构,旨在重建细胞外基质(ECM),从而促进功能性骨的再生。支架应指导愈合过程,促进分化的祖细胞,模拟细胞外环境,同时提供机械支持(37]。

各种骨组织工程支架进行了调查(耳背式)和综合使用这两种无机和有机材料(38]。一般来说,一个理想的支架应该为了有一个精确的特性最优集成和提供正确的稳定(39]。理想的支架应不会引起排斥的,从而引起最少的炎症和免疫反应,而且它应该是生物可降解,这意味着它应该完全取代,随着时间的推移,通过自体组织。模仿ECM的能力,促进羟磷灰石(HA)和矿物沉积形成,并最终提供一个物理结构适合内部骨骼生长和在它被定义为osteoconduction。尽管不锈钢也已被证明是综合分析,生物可降解支架提供了最好的综合分析属性(40]。尽管如此,控制支架降解是可取的,以使新的组织成长为它而支架保证足够的机械支持和刚度直到集成的过程结束。这需要是承载地区(尤其如此41]。

在这方面,基本在脚手架仔细平衡两个属性:它的孔隙度和刚度。第一个允许最优的血管吻合度和细胞的生成,模仿本机小梁骨,而第二个是足够的结构所必需的支持,这是少在一个高度多孔材料(39]。

孔隙度是一个关键参数对细胞和支架之间的相互作用。太窄孔的直径可以限制新成立的渗透在整个支架血管结构和细胞迁移,而太宽毛孔损害细胞粘附[可用的表面积42,43]。这两种细胞过程是细胞分化的关键,扩散和迁移,最终确定一个最优集成支架及其适用性的耳背式(44]。因此,优化孔隙大小基本在脚手架施工(45]。

正如上面提到的,综合分析支架施加他们的被动属性和作为相对惰性支持指导骨基质形成,细胞迁移和增殖再生的缺陷。综合分析材料是有效的主要部分分化细胞成骨细胞和preosteoblast但不要诱导骨的成骨分化的祖细胞和间充质干细胞(包括ASC)8]。另一方面,论述生物材料可以招募祖细胞,刺激成骨细胞的承诺和分化,使得新创骨形成(46,47]。和自体组织工程产品(tep),支架是富含干细胞或成骨的因素,例如,每个位置(48,49),通常在论述材料。然而,一些生物材料,像一些磷酸钙水泥,内在有成骨功能即使没有增加成骨的因素(50,51]。Osteoinduction,支架的关键特性,被广泛利用ASC和为了获得最佳tep成骨的因素。旁边的论述属性,全面osteointegration脚手架进入宿主骨也依赖于足够的血管的支持。Neoangiogenesis到移植应该允许连接主机微脉管系统。的稳定形成血管移植物和血管供应的中心部分移植可以容纳它的生物活性功能,避免坏死,这被认为是一个重大风险尤其是大型骨移植(52,53]。宿主血管的生成能力的生物材料是angioconduction命名,而生物材料积极刺激的能力,促进新血管的形成是angioinduction[的名义39]。Osteoinduction osteoconduction, angioinduction angioconduction以及生物相容性,生物降解能力,支架的物理和力学性能是至关重要的为了获得理想tep骨重建。

对asc曾骨重建和若干支架类型派生的无机和有机来源。几个脚手架生产材料进行了调查,从脱细胞组织基质无机陶瓷(如羟基磷灰石(HA), coralline-derived羟磷灰石(cHA)、磷酸三钙(TCP)、硫酸盐、钙玻璃陶瓷、钙磷酸盐水泥、和生物玻璃),合成生物可降解聚合物如聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA),或组合两个或两个以上的人54]。

对asc一直在测试一些仿生支架以获得一个最优的成骨分化,最终的理想TEP骨重建。的能力对asc的支架直接诱导成骨分化,没有生物活性因子,有助于简化将来骨重建的方法。表1提供了一个综合的概述近期文献的组合支架,为骨组织工程对asc。

3.1。脱细胞基质

支架来自非细胞矩阵有几个优势。他们有一个结构类似于原始的骨细胞外基质;他们可以概括复杂的幼稚骨微环境,和他们表现出有意义的论述能力(74年]。这些材料需要捐赠组织和现在可能传播传染病的风险作为主要的缺点75年]。

对asc一直与来自不同来源的非细胞矩阵一起使用。异体移植和异种移植主要是从骨组织(55,58,60,76年,77年),但也从小肠黏膜下层57)或从脂肪组织(59]。

柯等人测试了纳米tendon-derived脚手架颅顶的批评-大小的骨缺陷的小鼠模型和人类一起对asc (hASCs)。hASCs播种在这个纳米tendon-derived支架有一个增强的粘着斑和增加成骨分化后21天。相同的构造分层在鼠标颅顶的缺陷,最终获得well-vascularized骨组织和缺陷关闭8周(56]。

刘等人。58)结合hADSC脱去蛋白质的骨基质,来自新西兰的兔子。异构脱去蛋白质的骨头(HDB)没有严重的免疫原性,它拥有天然孔隙度足够的细胞粘附增殖和分化78年]。复合材料与HDB得到这两天真hASCs和hADSC已经进行了部分成骨分化。小鼠4 mm长的径向上的构造进行骨缺损。两种类型的HDB-ASC复合材料表现出较强的成骨的能力与对照组相比,在4到8周。获得最佳性能的HDB-ASC构造结合对asc成骨的填充骨缺损区,几乎无法区分从主机骨组织。

猪小肠粘膜下层(SIS)也调查作为骨组织工程的另一个选项在鼠标颅顶的缺陷模式57]。SIS脚手架最初播种MC3T3-E1细胞的成骨细胞为了获得ECM沉积。四个星期后,ECM-SIS脱细胞支架。hASCs播种ECM-SIS脚手架上进行成骨分化成骨分化培养基的即使没有。他们更高效的骨组织形成SIS-only脚手架相比,这些种子。小鼠体外模型证实了这些数据。在老鼠身上,构造ECM-SIS + hADSCs有最好的性能相比单独支架和ADSCs播种SIS-only支架。

在人类同种异体的材料、瓦格纳等。60)进行构建的脱细胞人类松质骨与hASCs播种,在体外和小鼠股骨模型与批评-大小的缺陷。支架能够增加成骨分化hASCs相比,控制。在小鼠模型中,四个星期后,支架显示有意义的更高的形成至关重要的骨头不结果实的控制而且相比,支架显示最优综合分析属性和青睐的分化hASCs neoangiogenesis CD31 +内皮细胞和增加。

在纪实等的研究。55],ASC-based产品创建相结合对asc和人类软化骨基质(DBM)拥有强大的论述属性。

在通过四对asc孵化与15 - 18天的成骨分化培养基,然后添加到DBM。这些移植物植入患者骨不愈合11日从不同的病因,包括postoncological重构和先天性缺陷。没有严重不良事件或肿瘤复发在54个月的后续报道。移植完全集成,确定骨不愈合的治疗。

脂肪组织也被报告为一个潜在的候选支架用于骨重建。格雷罗州et al。59)培养人类脂肪组织脂三个星期在agarose-coated扩散介质板为了获得一个名为Adiscaf的构造。Adiscaf面对一个胶原蛋白支架(Ultrafoam)播种对asc的单层从相同的病人。Adiscaf和胶原构建chondrogenic分化培养基中四个星期举行。Adiscaf分化成软骨组织粘多糖的合成和II型胶原蛋白。当植入裸鼠皮下囊,软骨组织形成Adiscaf能够,8周后,产生更高的矿化组织相比Ultrafoam-based结构。通过软骨内骨化异位骨形成,Adiscaf优于Ultrafoam体外和体内,因此作为一个可能的候选人为代成骨移植骨修复。

3.2。陶瓷

一些合成材料,都是从无机和有机的起源,一直一起测试对asc作为骨组织工程支架。

磷酸钙陶瓷(如羟磷灰石(HA), coralline-derived羟磷灰石(cHA)、磷酸三钙(TCP)、硫酸盐、钙玻璃陶瓷、钙磷酸盐水泥、和生物玻璃)介绍了大约40年前骨替代品54,79年]。他们有优秀的论述属性(80年,81年),他们已经单独使用治疗远端径向断裂(82年,83年),但他们有高脆性的相对劣势,尤其是TCP (84年]。因此,它可能是有问题的使用陶瓷,尤其是当需要构建承载地区(85年]。钙陶瓷的组合在一起(例如,HA和TCP)或矿物替代与锶或镁可以改善其力学性能,生物降解性,其有能力(86年]。协会βtcp和HA具有更好的力学性能βtcp本身,它还使骨的生成速率更快,高于单独使用HA (87年]。

这是证明了细胞外钙离子浓度可能会影响对asc向一个成骨表型的分化也没有任何其他可溶性成骨的因素88年]。高钙诱导骨生成和抑制软骨形成在hASC甚至在chondrogenic分化培养基的存在。这种现象可以解释为磷酸钙陶瓷的论述和综合分析能力与磷酸三钙(TCP) (66年]。有趣的是,根据这些观测,Mellor等人开发了一个多层聚乳酸(PLA) nanofibrous支架包含0%或20%磷酸三钙(TCP)纳米颗粒。在chondrogenic分化媒介,不同的细胞外钙离子浓度,不同层的支架,确定对asc的承诺向骨或软骨形成,因此利用不同钙浓度的分化。

在体外模型,HA / TCP支架能够提高hASCs的成骨分化,一倍以上细胞碱性磷酸酶活性,当添加到成骨分化培养基(61年]。

βtcp与对asc在多个临床测试,尤其是在颌面外科和神经外科的结果的骨化(62年,89年- - - - - -91年]。

在一个阶段我研究Farre-Guasch et al。62年),10例患者进行上颌窦底高程(MSFE)牙科植体位置被分为两组。每组中收到一个单步过程自体间质血管分数(SVF),包含对asc,混合βtcp或双相磷酸钙(BCP)组成的羟基磷灰石(HA)的60%和40%β磷酸三钙(βtcp)。对照组只接受陶瓷。学习小组,与对照组相比,有一个增加植入区域的血管化,最终决定一个增强的骨形成。

cHA测试由中国集团建设的血管化组织工程骨和一个双单元表复杂(63年]。创建一个单元表(DCS)诱导对asc同时对血管和成骨的承诺。DCS改造了cHA,使用不同的模式。组织模式与内皮细胞表覆盖着成骨细胞表有最好的结果。此外,DCS-cHA复合物,一般来说,更好的成熟和血管化骨移植与DCS或独自cHA相比,在裸小鼠体内异位骨化和测试。

正如上面提到的,吸收矿物质,像锶(Sr),陶瓷像哈,可以增强论述无机胶结物的属性。Sr离子有能力调节破骨细胞活动(92年)和改善osteointegration当纳入生物活性支架(93年)或一起哈94年]。对asc工程在锶羟磷灰石(SrHA)支架作为组织工程构建(cSrHA)骨质疏松症的绵羊模型(64年]。对asc证明行动synergically与Sr离子,从而提高成骨的能力SrHA脚手架相比,非细胞支架控制。对asc坚持SrHA脚手架和扩散,保持一个最佳的体外成骨的能力。在体内模型中,构建的osteointegration优于控制。

3.3。合成聚合物和混合支架

合成聚合物的许多优点都进行了广泛的调查,因为他们可以提供支架设计,包括生物相容性、可控生物降解性,他们的队医/化学性质。聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA),聚已酸内酯(PCL)和共聚物聚(乳酸acid-co-glycolic酸)(PLGA)是最常检测骨组织工程(95年]。对asc一直结合合成聚合物具有优良的支持成骨分化几个临床前模型(1,96年- - - - - -98年]。合成聚合物提供有利的化学、生物和灵活的机械性能。他们非常纯,容易复制,和容易定制来满足特定需求。尽管如此,当单独使用合成聚合物有几个缺点。他们有一个快速降解率和降低抗压模量,和他们缺乏有能力,即使PCL显示各种人类的能力提高成骨分化tissue-derived间充质干细胞(包括对asc)通过激活Wnt /β连环蛋白和Smad3信号通路99年]。此外,一些合成聚合物,如PLGA和poly-L-lactic酸(丙交脂),降解成nonbiocompatible产品,经常酸,从而导致细胞功能障碍或死亡,通过摄动支架的微环境。酸度的增加组织微环境,由高浓度的这些降解产物,也可能导致不良反应,如炎症或纤维封装(One hundred.,101年]。为了克服他们的缺点,合成聚合物在结合多年来经常使用其他材料如陶瓷(例如,公顷或TCP),胶原蛋白,或自然聚合物混合支架(75年]。杂交与其他材料合成聚合物可以增加他们的抗压缩和有能力和延长他们的降解时间。同时,合成聚合物提供的高通用性允许使用这些材料支架通过几种生物工程技术创造3 d生物打印或电纺的(37,102年]。此外,合成聚合物(例如,PLGA)可用于封装和渐进释放生物活性分子,利用生物降解能力的材料(103年- - - - - -105年]。

李等人。67年)测试了3 d打印的PCL对asc / TCP脚手架播种与犬的上颌骨骨缺损模型。这个脚手架增强对asc的成骨的能力是证明为COL1 rt - pcr和免疫印迹分析,OCN, RUNX2。此外,三维CT扫描显示出缺陷的骨化过程12周后,经组织学分析。

对asc能够接受直接成骨分化不同polymer-mineral构造引起的小鼠模型。在段等的研究。68年),不同的支架,由合成聚合物混合着不同的陶瓷,能够促进成骨分化对asc在缺乏区分因素。对asc脚手架播种与呈现出更多的ECM和类骨质组织相比没有细胞支架。

淀粉的添加PCL(让)被用来创建一个湿让脚手架是可生物降解和生物相容性,能够港未分化hASCs和支持他们的增殖和成骨分化65年]。淀粉PCL的耐拉力增加,从而改善其力学性能。构建由未分化的hASCs和让脚手架测试小鼠颅顶的缺陷模式。对asc改进让的成骨的作用,促进了更好的骨沉积。让能够诱导成骨分化对asc在即使没有增加成骨的因素,和新成立的组织集成到周围组织。

3.4。天然聚合物

天然聚合物来自各种来源,主要是动物和植物(106年]。他们是第一批支架研究结合hASCs设计tep因为他们的性质接近的ECM (107年- - - - - -111年]。天然聚合物结合hASCs在骨组织工程应用程序经常使用动物衍生品。然而,多糖也像壳聚糖112年- - - - - -114年)或玉米淀粉(65年,115年为此进行了调查。在动物之间的聚合物,对asc展示了积极互动主要与纤维蛋白(116年),胶原蛋白(117年,118年),明胶(111年,119年,120年),和丝绸69年,121年,122年),通过识别特定域存在于聚合物的结构。这些聚合物具有良好的生物降解性,他们可以退化,修改,或由天然酶的作用(吸附123年]。因为它们是多才多艺,他们常常与其他支架材料结合使用(例如,陶瓷或合成聚合物),导致新结构,整合他们的生物降解性和生物特性,模拟的ECM但有优越的力学特性124年]。这些复合结构易于使用和适应多个组织工程技术相分离,电纺的,或3 d打印125年- - - - - -129年]。

当播种在复合支架合成天然聚合物,证明了最佳附着力也扩散,和成骨分化,在许多情况下不使用区分代理,体内和体外。

结合使用胶原蛋白和HA证明最佳的论述和综合分析属性都在体外和体内70年,71年,130年,131年]。

玛et al。71年]证明了胶原/ HA是理想的微环境hASC粘附和增殖,它决定一个upregulation成骨的基因和细胞生存能力和基质矿化的改进,类似成骨的文化条件下获得的。

它已经表明,胶原蛋白和HA支架激活不同的骨生成信号通路在对asc [130年]。胶原蛋白似乎刺激ECM沉积,通过细胞外的刺激成骨细胞的分化signal-regulated蛋白激酶(ERK)通路,而通过Wnt HA对asc刺激成骨分化/β连环蛋白通路,决定增加osteoprotegerin(功能)/受体激活核factor-kappaβ配体(RANKL)比例。这两个途径可以解释的upregulation胶原蛋白和HA的协同效应对asc的成骨分化。

花茎甘蓝等。70年)的生物相容性和成骨的能力测试hASCs collagen-HA支架体外。未分化对asc能够接受完整的分化为成熟成骨细胞即使没有添加一种成骨的媒介,因此展示本身有能力的支架,可以利用为了将来有更直接的转化应用。

胶原蛋白也被一起使用与PGA等合成聚合物。对asc被播种结合构建胶原蛋白海绵和PGA兔子批评-大小的颅顶的骨缺损(72年]。在这个动物模型中,支架本身能够促进愈合的缺陷和scaffold-only组之间没有差异在和支架+ ASC组。

丝素蛋白是一种有价值的替代其他自然对asc tep结合聚合物。它提供了几个优势:海绵状的形式,它具有高机械强度和它有一个高孔隙度与不同的孔隙大小的可能性,减轻细胞附着、增殖,支持血管网络的发展。这是证明一个孔隙尺寸400 - 600μm决定最好的骨组织形成的结果,就是明证增强骨蛋白(骨桥蛋白、胶原蛋白I型和骨涎蛋白)和钙沉积,骨总量的增加,多孔HFIP-derived丝素蛋白支架与hASCs播种。成骨分化培养基,成骨性能的碱性磷酸酶活性(美联社)在星期2和新钙沉积在7周相当的细胞培养在脱细胞骨小梁(69年]。

一群韩国实际上电纺的丝素蛋白纳米纤维支架使用,携带两级HA粒子。HA粒子通过polydopamine-mediated固定化化学粘合剂。对asc的交互这构造测试体外(标准和成骨的文化条件下)和体内,在小鼠批评-大小的颅顶的骨缺损模型(56]。此外,他们还测试了hASCs小胡子基因转染。小胡子是一个转录调制器,触发对asc的成骨分化。结构与对asc TAZ-transfected播种最好的体外和体内成骨的性能。然而,这些种子与野生型hASCs也被证明是优于非种子的脚手架。这项研究强调了未来可能的蚕丝蛋白nanofibrous类支架的效用,富含无机结合对asc组件和用于骨组织工程。

4所示。生物活性因子

生物活性因子的一个集成部分骨组织工程策略,他们通常有论述,血管生成属性(102年]。

几个因素如生长因子(如那些富含血小板血浆)或骨形成蛋白(bmp)或药物辛伐他汀或RNA的产品像microrna已经证明了诱导成骨分化对asc和血管生成的能力和在宿主组织(132年- - - - - -137年]。

平行,对asc的旁分泌作用越来越明显多年来负责他们的治疗效果,连同其分化能力(138年]。这些旁分泌效应主要是由可溶性因子和液控制再生过程和修复受损的网站通过调制迁移、增殖和分化139年]。可溶性因子和液,与他们的“货物”,是有前途的选择骨组织工程,提高对asc的成骨分化和促进骨形成通过旁分泌有活动。

最近几项研究已经表明,ASCs-derived液可能生物效应接近合适的细胞组件,在骨再生,以及neoangiogenesis和伤口愈合140年- - - - - -142年]。

4.1。生长因子(GFs)

通常,ECM商店很多生物活性因子,包括许多生长因子(GFs),如FGF, TGFβ每个位置,VEGF和IGF I和II。在特定的病理生理条件下,这些GFs从ECM释放,成为可供细胞(143年]。当外部管理对于治疗的目的,并且这些因素有短半衰期的自然形式。没有任何保护,他们很容易生物降解和消除通过血流迅速降低当地的浓度。低浓度降低其功效到靶器官,而系统性的扩散会增加副作用的风险(38]。

因此,更充分的交付策略应该调查和使用为了稳定和有效的稳态水平和长期释放随着时间的推移,它模拟生理条件下实际上发生了什么。生物活性因子和液植入支架时,微球封装,通过基因转染和增强表达间充质细胞是最调查选项(39,128年,140年,144年- - - - - -148年]。

正如上面提到的,有效的策略在骨组织工程都依赖于最优骨化的构造和足够的血管化,它允许集成和避免贪污的全部或部分坏死。对于这些目的,GFs都进行了广泛的研究,其中PDGF-BB, TGF -β家庭(包括BMP蛋白),fgf,胰岛素样生长因子,VEGF。特别是,VEGF和BMP2视为主要演员在骨修复过程中,分别对血管和成骨的一边149年]。已经表明,VEGF和BMP2协同作用的骨形成和他们共同比独自BMP-2[更有效150年]。三我国已经批准在诊所:BMP-2(注入骨移植物)自2003年以来,BMP-7 (OP-1腻子)(从2003年到2014年的时候撤回),和rhPGDF-BB(增加植骨®),自2015年以来,(9]。BMP-2已被用在许多临床情况对asc一起。在几个案例系列,构建由hASCs, BMP2,到一个βtcp支架,证明有效的重建大上颌或下颌缺陷和craniomaxillofacial一般硬组织(91年,151年,152年]。平行,resorbable支架播种hASCs结合BMP2被用来重建大颅面骨缺损20例(90年]。

许多在骨再生GFs有用,如b-FGF或FGF-2, igf - 1, PDGF-BB, VEGF,包含在有意义的数量到富含血小板血浆(PRP) [153年]。PRP可用于诱导对asc的成骨分化,无论是在体外和体内132年,154年]。几个作者把PRP到不同类型的脚手架为了有控制和长期释放GFs和支持ASC-mediated骨形成(155年- - - - - -158年]。这些系统允许对asc成骨的能力的提高和增强骨沉积,在体外和动物模型。

然而,对asc不仅GFs的目标,但他们也能够产生和分泌以自分泌和旁分泌方式。它们释放出微泡(MVs)含有血管生成等因素FGF2 PDGF, VEGF, MMP2, MMP9和成骨的分子,如BMP2 [159年,160年]。此外,对asc可以设计来表达和释放成骨BMP-2等因素。使用这种方法,林等人能够显著提高颅顶的治疗通过对asc BMP2-expressing /凝胶结构和突出的生长因子组合的重要性和支架在治疗途径及其功效161年]。

4.2。液和microrna

细胞外液是用球状囊泡/铁饼状的形状在30至150 nm直径。他们发挥关键作用在细胞间的沟通,因为他们的能力传输特定的分子如蛋白质,脂类,dna和rna从细胞到细胞162年,163年]。液的精确机制确定对asc的成骨分化仍在争论。已经发现液可以通过表观遗传调节靶细胞的功能变化,从而确定促进骨组织修复和也通过增殖或凋亡的诱导他们的命运。在这些过程中,主要是蛋白质和rna参与重要作用[164年- - - - - -166年]。

液一般来源于msc,特别是那些来自对asc,研究了在过去的年作为成骨分化的可能的策略,采用替代成骨分化媒介,GFs、基因改造(140年,167年,168年]。

李等人。140年)测试液的功效来自osteogenically承诺对asc在促进成骨分化的骨髓msc (bmMSCs)和骨组织的形成。为了模仿生理释放液被绑定到一个PLGA / PDA矩阵,可以缓慢释放和控制由其生物降解性特性。在48小时内,bmMSCs几乎完全内化的液刺激细胞增殖,迁移和成骨分化,体外。此外,无细胞结构的PLGA / PDA +液,植入小鼠批评-大小的颅顶的骨缺损,积极推动干细胞迁移,自导,和新骨形成,在一个更好的方法比PLGA / PDA控制脚手架。

在陆等人的研究。169年),对asc的功效的液也证实在人类主要的成骨细胞的细胞(滚铣刀),刺激细胞增殖,分化,和成骨能力。他们还表明,预处理对asc和肿瘤坏死因子-α(TNF -α),三天,进一步增加了对asc液诱导的成骨分化能力。他们认为与TNF -启动α模仿骨损伤后急性炎症阶段。他们表明,液,TNF -α预处理对asc,刺激成骨的通过Wnt信号通路基因表达,这是一个基本的途径在成骨分化170年,171年]。

杨et al。172年)具有液对asc osteogenically分化和未分化。在缺乏成骨的因素,从osteogenically分化细胞液能够促进对asc未分化的成骨分化,而液对asc和差异化。此外,ASC-derived液被内化目标对asc的速度比其他类型的细胞,如骨髓msc (6 h和48 h)。根据作者,这个元素可以支持骨组织工程的结合使用对asc ASC-derived液囊,这限制了外来体的损失,由于长时间吸收,最终导致一个更有效的促进骨再生。解释对asc分化和未分化之间的差异,他们有另外的microrna的表达谱进行了分析这两种细胞类型。二百三十四个基因在不同的监管比较成骨对asc的液对asc的未分化(201调节和33个表达下调)。大多数这些microrna相关信号通路参与了成骨过程,如MAPK, Wnt和TGF -β信号通路。例如,mir - 130水平- a - 3 - p明显高于液从对asc成骨的。这SIRT7 microrna的目标和街区,Wnt通路上的对手,结果最终调节(173年,174年]。mir - 130 - 3 - p / SIRT7 / Wnt轴可能是背后的分子机制液的功效ASC成骨分化的调控。

正如上面提到的,microrna监管起着关键作用的一些生物过程,包括骨、正面和负面。

除了这些包含在对asc的液囊,microrna可以通过不同的方法添加到组织工程结构以提高对asc的成骨的疗效。microrna可以包含在脚手架的结构调节释放他们,或者他们可以通过病毒载体转染对asc。当然,病毒转染带有一些安全问题,应该进一步的评估,关于未来翻译成临床实践(146年]。microrna的表达增加像mir - 148 b, miR-26a, mir - 135,或者mir - 130 - 3 - p可能提高成骨的过程和增加骨形成175年- - - - - -179年]。

老鼠对asc和慢病毒转染表达miR-26a和播种的HA支架显示upregulation proosteogenic基因和增加成骨能力。这种构造,移植大鼠胫骨缺损模型,能够充分弥补差距在12周180年]。mir - 148 b证明良好的成骨的能力和表现出协同和BMP-2一起行动。这是测试hASCs在多个体外和体内模型(177年- - - - - -179年]。两个李等人的研究和辽等人转染无差别hASCS摘要杆状coexpressing miR148 BMP-2。mir - 148 b和BMP-2长期过表达,对asc和成骨分化是增加了两项研究。同样,转染hASCs播种在PLGA支架能够接近鼠颅顶的在12周骨缺损。

库雷希et al。178年结合一个截断mir - 148 b模拟使光敏化银纳米颗粒。未分化hASCs转染与用光催化miRNA148b-silver纳米轭合物和播种到PCL支架上。这可能microrna的交付系统允许控制体内分化自microrna的轭合物保持在适当的剂量和惰性,直到photoexposed波长。在12周,构造了转染hASCs + PCL支架显示统计学意义更好地关闭鼠标颅顶的骨缺陷与对照组相比。

相反,其他microrna如miR146a, mir - 17, miR-23a,和miR-31表达下调的BMP2-induced骨生成,抑制BMP-2和一些下游SMAD1/4等因素,Runx2, Osx。TGFβ1移植这些microrna的表达。因此,对手的microrna可能最终确定改进的骨组织沉积(133年,175年,181年]。一个慢病毒表达反义miR31转染到老鼠对asc被邓等测试。181年老鼠一起批评-大小的缺陷)βtcp脚手架。淘汰赛miR-31增加骨体积和骨矿物质密度和减少脚手架残留在体内,从而显著改善修复8周的批评-大小的缺点。

同样,老鼠对asc修改为了表达一个anti-miR146进行体外和体内。mir - 146的抑制,极大地增强了ADSC-mediated骨再生和骨沉积在动物模型(175年]。

合成的概述生物活性因子的使用提供了ASC分化表2。

5。结论

对asc证实耳背式的核心作用,提供许多新的解决方案和高通用性的应用程序中,在体内和体外都一样明显。对asc的使用再生目的显示几个优势相比其他msc、但与微环境的相互作用,以及这些交互影响其分化仍不清楚。不同的亚种对asc,周和周皮细胞等表现出更好的性能在血管生成和成骨分化而对asc无序。此外,一个精确定义的固有细胞分化特性对asc亚种群可以帮助找到最合适的细胞为每个整形的目的。

新的支架,用来模拟ECM,从而创建一个对asc生物利基港,目的是完全生物相容性和生物可降解的。他们应该提供足够的机械支持和促进最佳整合进入宿主组织。在这个意义上,支架可以有一个严格的对asc互动,通过感应他们的承诺向成骨的血统和控制释放生物活性因子促进骨形成和血管移植物的集成。这种积极的作用的支架可能会限制未来对asc predifferentiation的必要性,这可能是直接原位承诺向所需的血统。与此同时,生物活性因子,发布的支架,可以增加招聘和分化的祖细胞环境。从这个意义上讲,对asc,天真或转基因,显示重要的旁分泌功能。对asc不会导致缺陷关闭只通过其成骨分化。液和microrna,分泌osteodifferentiated对asc,证明能够在其他细胞产生相同的流程。因此,对asc,与此同时,一个目标和源生物活性的因素。需要微调所有这些组件的设计构造接近生理组织,高度可积,广泛使用,可以使用了。 The selection of proper elements could help in the future in simplifying the design and the use of TEPs, by reducing the necessity of strong and nonphysiological differentiative stimuli. Tailoring TEPs on specific needs would lead toward easier translational and clinical applications of bioengineering constructs, paving the way for optimal bone reconstructions.

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Gabriele Storti和玛丽亚乔凡娜索里同样贡献了第一作者。

确认

Bong-Sung金得到了德意志Forschungsgemeinschaft KI1973/2-1 (DFG)。

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