miR-129-5p通过靶向Stat1信号调节脂肪衍生的干细胞的免疫调节功能

抽象的

脂肪衍生的干细胞（ASCS）已成为在再生医学中基于细胞的疗法的最有前景的干细胞群之一，并且由于它们的多重分化和免疫调节能力分别为自身免疫障碍。基于ASC的疗法的一个优点在于它们的免疫抑制潜力。然而，如何获得ASC，以提供一致的免疫抑制仍然不清楚。在目前的研究中，我们发现在用炎症因素治疗的ASCS中诱导miR-129-5p。具有miR-129-5p敲低的ASC表现出增强的免疫抑制容量，如促炎因子的表达减少所证明，同时增加了诱导型一氧化氮合酶（InOS）和一氧化氮（NO）产生的表达。这些细胞还增加了抑制T细胞增殖的能力增加在体外。MIR-129-5P敲低减轻炎症性肠病和促进肿瘤生长的QUAC体内。始终如一地，过表达MIR-129-5P的ASCS表现出降低的INOS表达。此外，我们表明MIR-129-5P以ASCS敲低导致信号传感器和转录激活剂的超磷酸化1（STAT1）。当氟甲滨的抑制剂加入到MiR-129-5P敲低的ASC中时，INOS mRNA和蛋白质水平显着降低。总的来说，这些结果揭示了MiR-129-5P在通过靶向STAT1激活来调节ASCS的免疫调节活动的新作用。这些新颖的洞察ASC免疫调节机制可能导致QUAC的一致性产生强免疫抑制功能，从而更好地临床效用这些细胞。

1.介绍

脂肪衍生的干细胞（ASCS）已被证明是迄今为止最有前景的干细胞群之一[1那2］．通过诸如脂质的微创手术，可以容易地从脂肪组织获得ascs [3.］．除了有助于对再生医学中使用的高期望有助于高期望的影响，ASC免疫调节性能的发现允许基于基于ASC的疗法从再生医学领域穿过桥梁以自身免疫影响[4.那5.］．

类似于骨髓衍生的间充质干细胞（MSCs），同种异体asc是免疫特征，具有免疫调节性能[4.］．ASC可以降低增殖并调节活性免疫细胞的功能在体外通过细胞 - 细胞相互作用和旁静脉信号传导，影响天生和自适应免疫[6.］．ASC在许多免疫介导的疾病中也表现出治疗潜力体内在动物模型和临床研究中，包括系统性硬化，移植物与宿主病（GVHD）和慢性炎症自身免疫疾病[7.-10.］．由于ASCS产生的一系列因子和分子对于它们的免疫调节功能（例如一氧化氮）至关重要，如一氧化氮（NO）[11.]，吲哚胺2,3-二恶英酶（IDO）[12.]，前列腺素（PG）E2 [12.那13.]，转化生长因子β(TGF -β）[14.]和白细胞介素 - （IL-）10 [14.那15.］．

ASCS的免疫调节效应并不总是免疫抑制作用。与ASCS平行，几项研究表明，MSCs可以用MSC2表型变得高度免疫抑制，但在赋予MSC1表型时可以增强免疫应答[16.］．抑制细胞因子信号传导1（SOCS1）的转录因子[17.]泛素改性酶A20 [18.]以及Mysm1等表观遗传因素[19.], mir - 155 [20.]和mir-150 [19.，已被报道在骨髓间充质干细胞的免疫调节能力中起重要作用。骨髓间充质干细胞治疗的优势在于其免疫可塑性。然而，它们的免疫抑制作用的邻近性和较短的时间范围限制了它们在临床试验中的适用性[21.］．因此，要了解如何施加一致免疫抑制，例如，在自身免疫障碍的情况下，需要进一步的机制研究。

mirna在免疫反应的调节中发挥着关键作用。miR-129-5p作为一种潜在的治疗药物已显示出巨大的潜力，因为其靶向与凋亡、细胞周期和化疗耐药相关的重要基因[22.-24.］．近年来，已经详细研究了miR-129-5p在癌症中的功能意义[25.-27.］．但是，它在ASC免疫调节功能中的作用尚未调查。

在目前的研究中，我们表明，具有miR-129-5p敲低的QUACS是高度免疫抑制性的，如肿瘤坏死因子表达的减少所展示α.（TNF.α.），干扰素γ（IFNγ.）和IL-1β随着伴随诱导型一氧化氮合酶（InOS）的增加。此外，ASCS中miR-129-5p的敲低增强了它们抑制T细胞增殖的能力在体外促进肿瘤生长的同时缓解炎症性肠病体内。进一步的机制研究表明，MIR-129-5P通过增强Stat1磷酸化来调节ASCS的免疫调节能力。总之，这些结果揭示了miR-129-5p在调节ASC的免疫调节性质方面的一种新颖作用。

2.材料和方法

2.1。动物

3-4周龄和8-12周龄C57BL / 6小鼠的团体从中国军事学院（北京）的实验室动物中心获得。在所有实验中，使用年龄和性匹配的野生型（WT）凋落物用于对照。将小鼠保持在无病原体的阻隔设施中。所有动物实验均根据护理和使用实验动物的指南进行，并受到军事认知和脑科学研究所的批准。动物实验制度伦理审查委员会批准了所有实验方案。

2.2。ASC隔离和文化

通过颈椎脱位和在75％乙醇中灭菌5分钟，将三到四周历史的C57BL / 6小鼠安乐死。从腹部朝上的腹部皮下脂肪组织获得ASC。将收集的组织用磷酸盐缓冲盐水（PBS）冲洗并切碎，然后用1mg / ml胶原酶型IV（Sigma-Aldrich，St.Louis，Mo，USA）和1mg / ml分散酶（Sigma-Aldrich）消化搅拌37°C 35分钟。然后将细胞加入到一个α.- 最低基本培养基（α.-mem）（Gibco，Carlsbad，Ca，美国）含有10％胎牛血清（FBS; Gibco）来停止消化并通过40筛选 μ.M细胞过滤器（Biologix，Lenexa，Ks，USA）以产生单细胞悬浮液。在400g离心5分钟后，将细胞重新悬浮在α.-mem含有10％FBS，并在37℃下用5％CO培养₂。在80-90％的汇合上，细胞以1：3的比例转移。

2.3。Carboxyfluorescein二乙酸酯琥珀酰亚胺酯标签

从C57BL / 6小鼠中分离脾细胞（8-12周龄）。CD3.⁺使用CD3选择T细胞ε.Microbead套件（Miltenyi Biotec，Bergisch Gladbach，德国）然后用5标记 μ.M Carboxyfluorescein甘露氨酸琥珀酰亚胺酯（CFSE，Invitrogen，Carsbad，Ca，USA）在4℃下7分钟。根据制造商的协议终止标签。洗涤后，用50ng / ml氏猴肌酐醋酸酯（PMA）和1激活细胞 μ.G / mL离子霉素（Sigma-Aldrich）16小时，然后通过或没有QUACES 48小时链接。通过流式细胞术分析通过降低荧光强度来分析细胞分割。

２.４.定量rt - pcr

用三苯醇（Sigma-Aldrich）和1萃取总RNA μ.G RNA逆转录成用逆转录酶试剂盒（Toyobo，Osaka，Japan）转录到cDNA中。然后用Sybr Green（Toyobo）用作定量PCR中的CDNA作为模板，以确定特定的基因表达。总mRNA归一化至内源性GAPDH mRNA。Primer对如下：INOS（ID：NM_010927.4）CagctGGGCTGTACAAACCTT（前进）和CattggaAgtgaAGCGTTTCG（反向）（产品长度：95）;TNF.α.（ID：NM_013693.3）GATGGGTTTGTACCTTGTCTCTCTCTCTCTCTCTCTCTCTCTCTCTCTCT（正向）（反向）（产品长度：112）;IFN.γ.（ID：NM_008337.4）GGTCAACAACCCAGGTC（前进）和GACTCCTTTTCCGCTTCCT（反向）（产品长度：101）;IL-1β（ID：NM_008361.4）CattagacaactgCactacagg（前进）和GTTCTCCTTGTACAAAGCTCAT（逆向）（产品长度：146）;和GAPDH（ID：NM_008084.3）ACAATGAATATATACGGCTACAG（前进）和GTCCAGGGTTTTTTTACTC（反向）（产品长度：77）。MiR-129-5P测定后，来自Sangon Biotech（中国上海）的产品（B532451，用于PCR的CDNA合成，B532461）的指示。通过使用GAPDH或SNU6作为内源参考基因的相对定量来计算基因表达水平。这δ.通过减去GAPDH的CT值或来自感兴趣基因的CT值来计算CT值。

2.5。Lentivirus生产和转移

对MiR-129-5P抑制剂或模拟和对照慢病毒载体编码的重组慢病毒载体购自GeneChem（中国上海）。随着我们之前描述的[19.］．

2.6。急性结肠炎的诱导

通过在饮用水中的第0天至第7天从第0天施用3％葡聚糖钠（DSS;分子量40,000 da; Sigma-Aldrich），在C57BL / 6小鼠中诱导急性结肠炎。第1天，用携带miR-129-5p（命名的miR-129-5p抑制剂）或对照（命名为nc）慢病毒的慢病毒编码转导的ascs被腹膜内注射到DSS处理的动物中。通过评估粪便稠度，粪便血液的存在和体重减轻，每天通过评估（0-4）来评估结肠炎严重程度。在第8天中对急性结肠炎的小鼠进行了安乐死。将整个结肠从盲肠移除到肛门，并测量结肠长度和重量作为炎症的间接标志物。基于组织粘附等级评估宏观结肠损伤评分，溃疡的存在和壁厚。

2.7。小鼠黑色素瘤模型

B16-F0小鼠黑色素瘤细胞(CRL-6322, ATCC, Manassas, VA, USA)在完全Dulbecco 's MEM (DMEM)中扩增。在体外。每只小鼠都注射了 B16-F0细胞100 μ.L PBS肌内肌肉内，有或不签起miR-129-5p抑制剂或NC转导的ASCS（ 每只老鼠）。当肿瘤开始显着影响流动性时，每天观察每日和安乐死的小鼠。然后切除黑色素瘤肿瘤并称重。每个实验组包括至少五只小鼠。

2.8。免疫荧光染色

对于免疫荧光，在室温下将细胞在4％甲醛中固定20分钟，在PBS中渗透0.3％Triton X-100 10分钟，然后在PBS中与2％BSA和0.05％叠氮化钠孵育1小时，在室内孵育1小时温度阻断非特异性抗体结合。随后，将细胞与初级抗体孵育在4℃下过夜的细胞标记物。然后用PBS将细胞洗涤三次10分钟，用Alexa Fluor 594-缀合的二抗（Invitrogen）在室温下温育1小时。然后，细胞用4个染色 那在Dulbecco的PBS（DPBS; Sigma-Aldrich）中的6-二脒-2-苯基吲哚（DAPI）并在荧光显微镜（尼康AZ-100多功能显微镜）下分析。

2.9。Western Blot.

用裂解缓冲液裂解细胞以分离蛋白质，然后相同量的蛋白质样品，20 μ.对于每个孔G，随后通过12％十二烷基硫酸钠 - 聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）分离，然后转移至0.45 μ.M聚偏二氟乙烯（PVDF）印迹膜。用PBS（封闭溶液）中的5％非耐旱性干乳封闭1小时，用一代抗体探测，抵抗在4℃的4℃下封闭溶液中的感兴趣的蛋白质，洗涤，然后用HRP缀合的二抗孵育在室温下阻断1小时的溶液。最后，将增强的化学发光底物（Thermo Fisher，Waltham，Ma，USA）加入膜中，并根据制造商的说明进行测定蛋白质。所有抗体均购自电池信号技术（贝弗利，MA，USA）。

2.10。检测到

随着TNF刺激ASCα.加IFN.γ.24小时。用改进的Griest试剂（Sigma-Aldrich）检测到未检测到并根据制造商的指示进行测定。

2.11。统计分析

用Prism 5.0软件（GraphPad Software，San Diego，CA，USA）分析所有数据，并作为 （SDS）。统计显着性通过未配对的双尾学生评估 -测试（ ; ）.

结果

3.1。MiR-129-5P以ASCS诱导

miRNA在监管免疫反应中至关重要。作为免疫调节细胞，ASCS对再生医学和自身免疫领域的兴趣很大。我们以前发现MiR-129-5P的表达是用TNF治疗的MIRNA中最显着增加的miRNA中最显着增加α.和ifn.γ.由miRNA微阵列进行测定（数据未显示）。为了进一步检查MiR-129-5P对ASC的免疫调节功能的影响，用炎性细胞因子处理的ASCS分析miR-129-5p的表达。在TNF.α.和ifn.γ.刺激，miR-129-5p表达表现出12小时最显着的增加（图1（a）），被发现是依赖的（图1（b）），并伴随着inos的表达增加（图1（c））和炎症细胞因子（数据未显示）。此外，当ASCS接受1.5时 μ.G / mL LPS，miR-129-5p表达显着增加（图1（d））.这些数据表明miR-129-5p可以参与ASC的免疫调节活性。

3.2。具有miR-129-5p敲低的ascs表现出增强的免疫抑制容量体外

为了研究miR-129-5p在ASC免疫调节活性中的作用，我们将ASC分离出来，用含有miR-129-5p抑制剂或control (NC)慢病毒的慢病毒载体转导ASC。通过流式细胞术和荧光显微镜分析GFP表达检测转导效率(图)2（a）和2（b））.通过定量RT-PCR测定miR-129-5p抑制剂抑制剂中的miR-129-5p表达的减少（图2 (c)）.高迁移率组蛋白1（HMGB1）是miR-129-5p的直接靶标。miR-129-5p抑制剂转导组中HMGB1的高蛋白质水平证实了miR-129-5p的敲低（图2 (d)）.为了更好地表征miR-129-5p的功能，分析了用miR-129-5p抑制剂或Nc转导的炎症细胞因子表达。用miR-129-5p抑制剂转导的asc表现出炎症基因的表达下降TNFα.，IFN.γ., il - 1β与随着TNF量的刺激对照相比，INOS的表达明显高。α.加IFN.γ.（数字3(一个)）.相应地，与MiR-129-5P抑制剂转导的ASC与对照相比，没有生产明显较高（图3 (b)）.当用LPS处理时，用miR-129-5p抑制剂转导的ASC也显示出炎症基因的表达下降TNFα.，IFN.γ., il - 1β与nc转导的ASCs相比，iNOS的表达更高(图)3（c））.T细胞增殖通常用作免疫应答模型，其中测量CFSE荧光强度的降低以确定细胞分裂程度。如图所示3（d），用MiR-129-5P抑制剂或NC转导的ASC在不同ASC：T细胞比中抑制T细胞增殖，尽管用miR-129-5P抑制剂转导的ASC，但在更大程度上表现得更大程度，如CFSE荧光强度的降低减少以较低的ASC：T细胞比率。

3.3。MIR-129-5P在ASCS中敲低葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎，但促进了肿瘤生长体内

接下来，在口服DSS施用诱导的急性结肠炎的实验鼠模型中研究了ASCS与miR-129-5p敲低的quals的生理功能。8天后，接受口服给药3％DSS的小鼠表现出疾病活动指数的显着增加，其特征在于急性结肠炎，血性腹泻和体重减轻（图4（a）-4（e））.随后用miR-129-5p抑制剂或对照组(NC)转导的ASCs治疗可提高生存率，改善总体重减轻，减少脾脏体重减轻，并改善疾病严重程度。与观察到的ASCs免疫抑制能力增强相一致在体外T细胞增殖测定，患有miR-129-5p的quals敲除dsss诱导的结肠炎，比控制（nc）ascs显着更大程度地（图4（a）-4（e））.

以前的研究表明，具有增强的免疫抑制能力的MSCs促进肿瘤生长[16.那17.］．在目前的研究中，发现具有miR-129-5p敲低的ascs是更多的免疫抑制在体外和体内与控制ascs相比。因此，使用鼠黑色素瘤模型来确定在肿瘤生长中qual敲低miR-129-5p敲低的影响体内。B16-F0黑色素瘤细胞与用MiR-129-5P抑制剂或对照（NC）转导的ASC，并在13天后称重所得肿瘤。虽然对照ASC促进了肿瘤生长，但发现具有miR-129-5p敲低的quals促进肿瘤生长更大（图5（a）和5（b））.

3.4。MiR-129-5P敲低的AST1中STAT1的超磷酸化

为了研究miR-129-5p如何调节ASCs的免疫调节功能，我们将含有miR-129-5p模拟或控制慢病毒的慢病毒载体转导ASCs。GFP表达表明转导效率高(数据未显示)。如图所示6（a），用TNF刺激时α.和ifn.γ.，用mir-129-5p模仿转导的ascs表现出更高的TNF表达α.，IFN.γ., il - 1β虽然表现出米诺斯的较低表达。Stat1信令路径在Inos表达中起重要作用。因此，我们接下来研究了用MiR-129-5P抑制剂或对照（NC）转导的ASC的STAT1的磷酸化状态。Western印迹和免疫荧光分析证明STAT1（即PSTAT1）的高渗磷酸化以MIR-129-5P抑制剂转导的ASC（PSTAT1）（图6（b）和6（c））.加入Stat1激活抑制剂氟达拉滨后，miR-129-5p抑制剂转导的ASCs中iNOS mRNA和蛋白的表达显著降低(图)6（d）和6（e））.

4。讨论

从组织工程到免疫调节应用，以asc为基础的各种条件的治疗近年来取得了重大进展[7.-10.］．已知的一系列因素对ASC免疫调节至关重要。本研究首次报道了miR-129-5p对ASCs免疫调节功能的改变。miR-129-5p敲低的ASCs表现出更强的免疫抑制作用，表现为促炎因子表达减少，iNOS和NO表达增加。

与MSCs一样，ASCs的免疫抑制功能是由促炎因子引起的。在本研究中，我们发现miR-129-5p是由炎症因子TNF诱导的α.，IFN.γ.和ASC的LPS类似于MIR-155和MIR-150所观察到的。徐等人。据报道，MiR-155由炎性细胞因子诱导并通过调节NF-抑制MSC的免疫抑制能力κ..B路径从而减少INOS表达，没有生产[20.］．我们之前展示了MIR-150在ASC的过度表达导致高生产率[19.］．在这里，我们的数据显示，miR-129-5p影响了Stat1的激活，从而减少了ASCs中iNOS的表达和NO的产生。

MSC介导的免疫调节主要通过帕拉卡碱作用产生可溶性因子，但也可以通过直接细胞 - 细胞相互作用进行[28.那29.］．我们以前的研究表明SOCS1 [17.]泛素改性酶A20 [18.[还参与MSCS的免疫调节功能，通过调节没有生产和IL-10分泌。在本研究中，MIR-129-5P以ASC的敲低导致高InOS表达，并且不具有同时降低的炎症因子表达的产生。STAT1信令路径在INOS表达中发挥着重要作用[30.］．用炎症因子治疗的miR-129-5p敲低的ascs表现出STAT1的高磷酸化，从而高度的INOS表达。STAT1信号通路还在细胞因子信号传导和免疫应答调节中起重要作用[31.］．发现STAT1的激活与TNF的高生产相关α.和ifn.γ.[32.］．PSTAT1和PSTAT3的平衡已记录在免疫学中[33.］．是否表达了TNF的表达α.，IFN.γ., il - 1β使用MiR-129-5P的ASC中的STAT1激活与Stat3激活的余额有关需要进一步研究。当STAT1途径抑制氟硅烷胺时，MIR-129-5P抑制剂转导的ASC的高表达显着降低，这证实了STAT1激活在ASC中的禁止与MIR-129-5P敲低。

5。结论

本研究表明，MIR-129-5P通过靶向Stat1途径来调节ASC的免疫抑制能力，从而揭示MIR-129-5P在调节ASC免疫调节方面的先前未描述的作用。这些新颖的洞察ASCS调节免疫应答的机制可以通过靶向miR-129-5p来改善这些细胞在免疫相关疾病中的临床效用，这可能反过来可以帮助患者以安全有效地向患者带来承诺的ASC疗法。

数据可用性

有关相关的数据可根据要求提供。

伦理批准

本研究的所有实验动物协议都符合国家在科学研究中使用动物的指导方针。军事医学科学院的动物护理和使用委员会授予额外批准。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

XXJ构思和设计了实验。HYZ，YHW，YNQ，XHH，HXY和CMZ进行了实验。HYZ，YHW，YW，YNQ，XHH，YDH，SWL，JZ，CW和XXJ分析了实验数据。XXJ写了稿件。所有作者均阅读并批准了手稿。何杨张，玉汉王，而严王同等为这项工作贡献。

致谢

作者真诚地感谢Lindsey Jones和Andrew Woodham博士对此手稿的关键评论。本研究得到了中国国家重点研究和发展方案的补助金（2017年，2016年至2016年No.206yFC1101303至CW，2016年，2016年0204400至YW）和中国国家自然科学基金（第81771998号）XXJ，No.81622027至JZ，31830030至CW）。

参考

1. C. Argentati，F.Morena，M.Bazzucchi，I. Armentano，C. Emiliani和S. Martino，“脂肪干细胞翻译应用：从长凳到床边”国际分子科学杂志第19卷第2期2018年，第3475页。查看在：出版商网站|谷歌学术
2. H. Mizuno, M. Tobita，和a . C. Uysal，《简明综述:脂肪衍生干细胞作为未来再生医学的新工具》，干细胞，卷。30，没有。5，pp。804-810,2012。查看在：出版商网站|谷歌学术
3. R. H. Lee，B. Kim，I. Choi等，“来自人骨髓和脂肪组织的间充质干细胞的表征和表达分析”细胞生理学和生物化学，卷。14，不。4-6，第311-324,2004。查看在：出版商网站|谷歌学术
4. A.T.J.Maria，M. Maumus，A.Lequellec，C.Jorgensen，D.Noël和P.Guilpain，“自身免疫疾病中的脂肪衍生的间充质干细胞：最新的系统性硬化的艺术状态和前景”过敏与免疫学临床评论，卷。52，不。2，pp。234-259,2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
5. J.S.Holm，N.M.Toyserkani和J.A.Sorensen，“脂肪衍生的干细胞用于治疗慢性溃疡：当前状态，”干细胞研究与疗法，卷。9，没有。1，p。142,2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
6. K. R. McIntosh，“对同种异体脂肪衍生的茎/基质细胞的细胞和体液免疫应答的评估”分子生物学的方法，卷。702，PP。133-150，2011年。查看在：出版商网站|谷歌学术
7. R. Yañez, M. L. Lamana, J. García-Castro, I. Colmenero, M. Ramírez, and J. A. Bueren, “Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells have in vivo immunosuppressive properties applicable for the control of the graft-versus-host disease,”干细胞，第24卷，第2期11，PP。2582-2591,2006。查看在：出版商网站|谷歌学术
8. M.A.González，E.Gonzalez-Rey，L.Rico，D.Büscher和M. Delgado，“脂肪衍生的间充质干细胞通过抑制炎症和自身免疫反应来缓解实验性结肠炎”胃肠病学，卷。136，PP。978-989，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
9. M.A.González，E.Gonzalez-Rey，L.Rico，D.Büscher，和M. Delgado，通过用人脂肪衍生的间充质干细胞诱导免疫耐受性，“关节炎和风湿病，卷。60，否。4，pp。1006-1019，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
10. K. R. McIntosh, T. Frazier, B. G. Rowan和J. M. Gimble，“脂肪衍生免疫调节细胞疗法的进化和未来前景”，临床免疫学专家综述，卷。9，没有。2，pp。175-184,2013。查看在：出版商网站|谷歌学术
11. G. REN，L. Zhang，X. Zhao等，“间充质干细胞介导的免疫抑制通过趋化因子和一氧化氮的齐节作用发生，”细胞干细胞，卷。2，pp。141-150,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
12. G. M. Spaggiari, A. Capobianco, H. Abdelrazik, F. Becchetti, M. C. Mingari, and L. Moretta, “Mesenchymal stem cells inhibit natural killer-cell proliferation, cytotoxicity, and cytokine production: role of indoleamine 2,3-dioxygenase and prostaglandin E2,”血液，卷。111，没有。3，pp。1327-1333,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
13. L. Cui，S. Yin，W. Liu，N.Li，W.张和Y.Cao，“扩增脂肪衍生的干细胞通过前列腺素E2分泌抑制混合淋巴细胞反应”组织工程，卷。13，不。6，PP。1185-1195,2007。查看在：出版商网站|谷歌学术
14. M. O. Li和R. a . Flavell，“炎症的背景调节:通过转化生长因子-的二重曲β和白细胞介素-10，“免疫第28卷第2期4，第468-476页，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
15. E.Gonzalez-Rey，P. Anderson，M. A.Gonzalez，L.Rico，D. Buscher和M. Delgado，“衍生自脂肪组织免受实验性结肠炎和败血症”的人体成人干细胞“胆量，卷。58，不。7，pp。929-939，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
16. W.LI，G. Ren，Y.Huang等，“间充质干细胞：调节免疫应答的双刃剑”细胞死亡和分化第19卷第2期9，pp。1505-1513,2012。查看在：出版商网站|谷歌学术
17. L.张，R.-J.Dang，H.Li等人，“SoCs1通过抑制一氧化氮产生来调节间充质干细胞的免疫调节性质”普罗斯一体，卷。9，没有。5，p。E97256,2014。查看在：出版商网站|谷歌学术
18. R.-J.Dang，Y.-M.杨，L.张等人，“A20在间充质干细胞的免疫调节功能中发挥着关键作用”细胞和分子医学杂志，卷。20，没有。8，pp。1550-1560,2016。查看在：谷歌学术
19. y所致。x h . Wang所致。黄h . y .所致。M. Yang等人，“Mysm1通过靶向miR-150，表观遗传学调控脂肪来源干细胞的免疫调节功能，”细胞和分子医学杂志，卷。23，不。5，pp。3737-3746,2019。查看在：出版商网站|谷歌学术
20. C. Xu，G.Ren，G.Cao等，“MiR-155通过靶向Tak1结合蛋白2来调节间充质干细胞的免疫调节特性”生物化学杂志号，第288卷。16, pp. 11774 - 11079, 2013。查看在：出版商网站|谷歌学术
21. R. S. Waterman，S.L. Tomchuck，S.L.Henkle和A.M. Betancourt，“一种新的间充质干细胞（MSC）范式：偏振成促炎MSC1或免疫抑制MSC2表型”普罗斯一体，卷。5，不。4，2010年e10088。查看在：谷歌学术
22. M.Karaayvaz，H. Zhai和J.Ju，“miR-129促进细胞凋亡并增强了结直肠癌中的5-氟尿嘧啶，”细胞死亡与疾病，卷。4，不。6，p。E659,2013。查看在：出版商网站|谷歌学术
23. R. Shen，S. Pan，S.Qi，X. Lin和S. cheng，“MicroRNA-129-2的表观脑抑制导致SOX4在胃癌中的过度表达，”生物化学和生物物理研究通信，卷。394，没有。4，pp。1047-1052，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
24. L. Duan，X. Hao，Z. Liu，Y.张和G.张，“MiR-129-5P”下调并参与髓质甲状腺癌细胞的生长，凋亡和迁移通过靶向RET，“费用字母，卷。588，没有。9，pp。1644-1651,2014。查看在：出版商网站|谷歌学术
25. Z. Xiong，L. Wang，Q.. Wang和Y.元，“LncraMalat1 / miR-129轴通过靶向SOX2来促进神经胶质瘤肿瘤内血，”细胞和分子医学杂志，卷。22，没有。8，pp。3929-3940,2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
26. S. Hou，Q. Lin，F. Guan和C.Lin，“LNCRNA TNRC6C-AS1调节甲状腺癌中的UNC5B，影响细胞增殖，迁移和侵袭作为MIR-129-5P的竞争内源RNA”细胞生物化学杂志，卷。119，没有。10，pp。8304-8316,2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
27. A. Fesler，H. Zhai和J.Ju，“MiR-129作为胃肠癌的新型治疗目标和生物标志物”oncotargets和治疗，卷。7，pp。1481-1485,2014。查看在：出版商网站|谷歌学术
28. P.A.Sotiropoulou，S.A.Perez，A. D.Gritzapis，C.Baxevanis和M.Papamichail，“人间充质干细胞和天然杀伤细胞之间的相互作用”干细胞，第24卷，第2期1，第74-85页，2006。查看在：出版商网站|谷歌学术
29. F. Schena，C.Gambini，A. Gregorio等，“干扰素 -γ.- 骨髓衍生间充质干细胞在全身性狼疮红肿模型中对B细胞活化的依赖性抑制，“关节炎和风湿病，卷。62，没有。9，PP。2776-2786,2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
30. P. S. Simon，S.K. Sharman，C. Lu等，“NF-κ..B P65和P50同源二聚体与IRF8配合激活InOS转录，“BMC癌症，卷。15，不。1，p。770,2015。查看在：出版商网站|谷歌学术
31. W. Chen，M. O. Daines和G. K.Khurana Hershey，“关闭信号传感器和转录激活剂（统计数据）：统计信令的负调节”过敏与临床免疫学杂志，卷。114，没有。3，PP。476-489，2004。查看在：出版商网站|谷歌学术
32. D. Xu, Q. Han, Z. Hou, C. Zhang, and J. Zhang，“miR-146a通过STAT1信号负调控NK细胞功能，”细胞和分子免疫学，卷。14，不。8，第712-720,2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
33. X. Shi，L. Qin，G. Liu，S. Zhao，N.peng和X. Chen，Pstat1和Pstat3中的动态平衡在C57BL / 6小鼠中感染致命或非致命疟原虫yoelii，“细胞和分子免疫学，卷。5，不。5，pp。341-348,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术

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