间充质干细胞和椎间盘微环境之间的相互作用:从组织工程细胞疗法

文摘

下腰痛(LBP)的一个最严重的症状影响全世界近80%的人口。其主要原因似乎是椎间盘变性(IDD):一种慢性和进步过程的特点是可行的细胞和细胞外基质(ECM)椎间盘内分解(试管)特别是在其内部区域,在髓核(NP)。在过去的几十年里,创新生物治疗进行了调查,以恢复原来的健康的试管环境,实现光盘再生。间充质干细胞(msc)已经被广泛利用于再生医学的能力很容易沿着成骨的收获,并能够区分,chondrogenic,脂肪形成的血统和分泌各种营养因素,促进组织内稳态以及免疫调节和抗炎。几个在体外和临床前研究表明msc能够获得一个NP细胞样的表型和ECM的合成结构组成以及营养和抗炎介质可能支持居民细胞活动。然而,由于其独特的解剖位置和功能,试管呈现与众不同的特点:无血管,缺氧,低葡萄糖浓度、pH值低,hyperosmolarity和机械负荷。这样的条件下建立一个充满敌意的外部微环境对居民和接种细胞,并且有限intradiscal细胞疗法的疗效在不同调查。本文旨在描述健康退化试管微环境的特点,以及这些特性如何影响居民细胞和MSC可行性和生物活性。此外,我们关注最近的研究试图克服的障碍来自试管微环境通过开发创新的细胞疗法和功能化bioscaffolds。

1。介绍

下腰痛(LBP)是最常见的一种肌肉骨骼症状;据估计,多达84%的成年人会经历LBP至少一次在他们的生活中,虽然25%以上报告遭受的一集枸杞多糖在前三个月1]。枸杞多糖的流行高峰出现在45和64年的年龄和更频繁的女性,通常抱怨较高的复发(2]。此外,枸杞多糖是残疾的主要原因和全世界失去劳动能力3),导致一个巨大的社会经济负担,严重影响病人的生活质量以及医疗保健支出。事实上,据估计,枸杞多糖是第二个最常见的引起成年工人的生产时间的损失,尤其是女性,年龄超过60岁,和暴露于敌意和不安全的工作条件4]。

虽然由不同的原因引起,枸杞多糖主要是由于椎间盘变性(IDD) [5]。椎间盘(试管)是一个复杂的结构位于椎骨之间提供了脊柱弯曲能力和减震性能同时帮助分发机械载荷在椎段(6]。IDD的发病,试管尤其是其内在的一部分,即在髓核(NP),经历了一个逐步脱水由于蛋白水解乳沟aggrecan一起大幅削减居民细胞生存能力(7]。这最终会损害试管生物力学属性随后导致discogenic枸杞多糖的结构变化和发展,以及更严重的后遗症,包括椎间盘突出,脊椎不稳定,严重危害神经狭窄(8]。到目前为止,没有treatment-neither保守和surgical-able逮捕或者至少减缓退化过程。出于这个原因,一些正在努力为了发展创新的方法来修复或理想的再生试管原始形态功能特性。

最吸引人的和有前途的策略之一是椎间盘再生通过退化试管的补充外源性间充质干细胞(msc) [9,10]。msc提供的多能成体干细胞自我更新能力和分化成几个组织,包括骨、软骨、肌肉、脂肪。在过去的几十年,msc已经广泛用于不同的再生医学领域的有前景的结果,特别是在肌肉骨骼和IDD领域。MSC-based治疗的主要优势是他们高的可访问性,因为他们可以很容易地和安全地隔绝骨髓和脂肪组织(9]。msc在国际社会提出的三个标准确定细胞治疗:(1)坚持塑料,(2)标记(CD105的表达⁺,CD73⁺,CD90⁺、CD45^{- - - - - -},CD34^{- - - - - -},CD14^{- - - - - -}或CD11b^{- - - - - -},CD79a^{- - - - - -}或CD19^{- - - - - -},HLA-DR^{- - - - - -}),(3)沿着chondrogenic能力区分,成骨、脂肪形成的血统(11]。底层概念诱导msc向NP细胞的分化表型和/或刺激居民NP细胞通过生长因子释放。这可能会增加合成细胞外基质(ECM)的主要组件,以再生试管(12,13]。在过去的20年里,一些临床前和临床研究进行证实这样的概念证明。尽管这些调查之间的难以置信的异质性(不同的动物模型,细胞来源和数量,注入的路线,和与生物材料),总体结果显示大幅改善枸杞多糖和试管结构,即使没有restitutio广告integrum曾经记录(12]。此外,一些研究表明,注射msc迅速成为察觉植入后不久由于过早死亡(14,15),而研究将msc与bioscaffolds导致更高的细胞生存能力和改善分化,可能为外生msc提供合适的微环境(16,17]。这已经生成的假设的敌意环境退化试管可能对MSC严重影响生存,新陈代谢,分化从而限制甚至废除他们的再生效果18]。为了解决这样的局限性,创新组织工程方法研究了以模拟原始试管健康微环境通过结合细胞疗法,bioscaffolds,溶性因素。

本文旨在描述试管微环境的特点在生理和退行性条件以及它们是如何影响内源性和外源性细胞的异常,功能和表型。此外,本文将讨论最近的研究工作已经开发出创新的细胞治疗和生物材料来克服这种严酷的粗糙和鼓励椎间盘再生。

2。椎间盘的生理条件

试管包括三个专业组织:软骨终板(CEP),连接盘与相邻椎体、纤维环(AF)和NP (19]。

CEP约0.6毫米厚在人类和类似透明关节软骨结构(20.]。这是基本的营养房颤和NP;事实上,营养的试管通过骨髓腔椎体,然后通过CEP毛细血管分支,这样他们可以扩散到内在房颤和NP,那绝对是无血管的21]。

房颤是外部试管和围绕着NP的一部分。它由15 - 25同心圆主要由I型胶原纤维定向径向和垂直地22)与层间的矩阵包含noncollagenous蛋白(如弹性蛋白)、蛋白聚糖和纤维母细胞(23]。

NP是凝胶状的组织主要由II型胶原和蛋白聚糖,尤其是aggrecan,建立一个高水平的水化和肿胀压力由于大量的硫酸粘多糖(笑话)出现在ECM提供NP具有其独特的生物力学特性(24]。中包含额外的蛋白聚糖NP包括versican decorin,实验,fibromodulin,以及大量的弹性蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白(25]。在NP,位于圆形细胞,也称为nucleopulpocytes (NPCy) [12),可以发现;这些细胞具有特定的标记,包括低氧诱导因子(HIF) 1αglypican 3 (GPC3),角蛋白(KRT) 8、18日和19日,成对的盒子和forkhead盒1,诺托,Brachyury, glioma-associated致癌基因(Gli) 1和326,27]。不成熟的和年轻的试管中,NP还包含大量有液泡的细胞称为notochordal细胞,其数量随着年龄的增长逐渐减少(28]。考虑到细胞数量之间的比例和盘卷,试管被认为是相对非细胞。事实上,它提出了平均细胞密度 (NP包含 和房颤 );然而,这样的价值观逐渐下降与衰老(29日]。在健康的试管,细胞合成代谢和增殖是由许多生长因子,通常出现在阀瓣。这些包括转化生长因子的成员β(TGF -β)总科,胰岛素样生长因子1 (igf - 1)、表皮生长因子(EGF)、结缔组织生长因子(CTGF),骨形成蛋白- 2 (BMP),成骨蛋白1 (OP-1)和生长分化因子- (GDF -) 5和630.]。几个在体外和在活的有机体内研究显示,这些因素来提高细胞增殖的能力,蛋白多糖和胶原蛋白的合成,同时减少金属蛋白酶和促炎细胞因子的生产30.]。

最近的研究已经证明了人口的存在祖试管内的干细胞。这些细胞被孤立于NP,房颤,CEP和利基市场位于软骨膜外的骺板(12]。这样的细胞表现出塑料粘附能力,multilineage分化在体外,表面标记模式(CD73表达式的一个特征⁺CD90⁺CD105⁺CD11b^{- - - - - -}CD14^{- - - - - -}CD19^{- - - - - -}CD34^{- - - - - -}CD79^{- - - - - -}HLADR^{- - - - - -}),因此可以分为NP-MSCs [31日]。然而,与骨骨髓来源msc (BM-MSCs)相比,NP祖细胞退化试管孤立显示降低甚至有缺陷的脂肪形成的分化(32]。此外,NP-MSCs展出增加生存和增殖能力比AD-MSCs缺氧和酸性条件下在体外(33,34]。此外,一个特定族群来自试管祖细胞克隆表达酪氨酸蛋白激酶受体TIE2和disialoganglioside阻止GD2是公认的卓越的增殖能力,形成球体殖民地,合成ECM组件,自我更新和分化成不同的血统在体外和在活的有机体内(35]。更具体地说,TIE2⁺阻止GD2^{- - - - - -}细胞被认为是休眠TIE2的前身⁺阻止GD2⁺细胞;这个开关表示NP祖细胞的激活和不可逆的损失和单向细胞分化过程的特点是TIE2阻止GD2 CD24的表达,最终导致收购成熟的NP细胞表型(31日]。在这种背景下,而(ANG-1) TIE2受体的配体,可以刺激NP祖细胞殖民地的形成在体外。因此,这个分子可能成为一个关键调节因子在试管干细胞利基(35]。

由于其独特的解剖位置和功能,试管显示内在的物理化学特性,共同建立一个严酷的微环境对居民细胞和外源性细胞,移植的可行性和功能可能会因此大大削弱了(36]。事实上,无血管的试管了,缺乏营养,缺氧,酸性,hyperosmolar和机械征集环境(37]。这种情况甚至恶化IDD的发病和进展(38]。总结在表主要试管微环境特征1。

3所示。椎间盘变性:细胞生存的巨大挑战

IDD的病理生理学是复杂的,还不完全清楚。主要贡献者包括老化(38,吸烟52),机械过载(53,肥胖54),和糖尿病(55]。IDD的结构特点是NP的进步脱水主要是由于蛋白聚糖在ECM的逐渐丧失19,56]。主要的蛋白水解酶包括基质金属蛋白酶(MMPs)和disintegrin和金属蛋白酶血小板反应蛋白图案(ADAMTS) [57)是调节与促炎细胞因子,包括肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α)、白介素- 6 (IL)、IL - 1, IL-17,干扰素γ(IFN -γ)[51),而合成代谢因素,如igf - 1 (58)和TGF -β(59),似乎表达下调。组织炎症(51),增加氧化应激(60),机械过载(61年),和异化的事件的患病率显著影响NPCy可行性通过提高细胞衰老(62年和细胞凋亡55,63年]。

细胞衰老的定义是不可逆逮捕失去增殖能力的细胞周期,降低合成代谢活动,和异常的金属蛋白酶的生产,促炎细胞因子和趋化因子64年]。在IDD,细胞衰老是由一些刺激,包括氧化应激、酸度、营养损耗,机械重载,组织炎症(65年]。这些导致DNA损伤和激活的p53-p21-Rb p38-p16-Rb和Wnt /β连环蛋白通路,最终导致收购衰老表型(66年]。随着IDD的发展,senescence-associated的数量β牛乳糖(SA -β加-)阳性细胞增加,积极与汤普森和Pfirrmann变性退化等级试管(64年]。

功能细胞的数量逐渐减少导致NPCy抵消退行性变化的能力产生足够数量的ECM维持试管结构完整性(67年]。此外,增强衰老细胞分泌的促炎和异化的因素可能支持邻国健康细胞的衰老从而诱发一种退化性的多米诺效应。IDD之间的紧密关系、细胞衰老和炎症最近描述为“inflammaging”,一个过程以独特的生物学和蛋白质组功能衰老和退化的典型试管(68年]。

最终,NP脱水导致减少椎间盘高度和减震性能的NP本身,从而导致圆周力传输AF最终导致裂缝和裂缝的形成,提供了一个依据discogenic枸杞多糖的发展,椎间盘突出,和节段性不稳定69年]。

3.1。无血管和营养不足

如上所述,试管的营养组织严格依赖于扩散的营养毛细血管贯穿CEP [21]。因此,试管本身固有的无血管的。扩散过程可能会进一步阻碍由于端板钙化和随后的毛细血管闭塞,这在IDD由于试管中很常见老化和机械过分强调[39]。缺乏血液流动因此建立缺氧微环境具有较高O₂房颤面上的浓度下降(19.5%),然后对NP的中心(0.65%),在细胞的生存完全保持即使氧含量低于5%40]。产生的氧浓度是由O之间的平衡₂在CEP运输,细胞密度,和新陈代谢70年]。由于无血管,试管组织暴露于低葡萄糖浓度不同约5毫米在外围大约0.8毫米中心的试管(42]。维持他们的生存能力,试管细胞调整代谢需求的低氧低葡萄糖环境主要依靠无氧糖酵解,它允许发电而消耗更少的啊₂和生产减少活性氧(ROS) (71年]。这种程度的适应已经被这一事实证实NPCy能够生存在缺氧条件下由HIF-1和2表达,积极调节细胞增殖、能量代谢、2型胶原蛋白生产、氧化应激、细胞自噬和细胞凋亡。这些机制可能持有一个基本角色的适应NPCy更低水平的氧气和营养,因为它发生在IDD [72年]。同样,BM-MSCs和脂肪中提取干细胞(ADSCs)已经被证明是提高细胞生存能力和ECM的合成组件缺氧O (1 - 5%₂)和低葡萄糖条件下在体外(36,73年]。菌落BM-MSCs显示更大发展(CFU) [74年],减少成骨分化[75年),和一个衰减的il - 1的抑制作用β对chondrogenic分化当暴露于低氧环境(76年]。此外,缺氧抑制MSC衰老和维持细胞具备干细胞通过刺激通过HIF1端粒酶活性α的差别-Twist-mediated对这些E2A-p21通路(77年]。总的来说,这些自适应策略可能支持MSC移植后生存在充满敌意的试管微环境。然而,它已被证明,长时间暴露于严重缺氧( )与血清剥夺最终导致完整的细胞死亡78年]。

MSC生存和分化成NPCy-like表型可以进一步提高生长因子的补充,即TGF -β,igf - 1,生长分化因子- (GDF) 5, GDF-6,血小板源生长因子(PDGF)和基本呈生长因子(bFGF)。这样的分子通常试管居民表达的细胞,但细胞密度减少,营养扩散阻碍和ECM变得中断;他们的合成代谢的影响变得几乎完全钝化。出于这个原因,preexposing msc在体外这种生长因子在植入或嵌入在MSC-loaded bioscaffolds可以保持其生物活性,促进细胞增殖,分化和合成的潜在37]。几个在体外和临床前研究已经进行了这方面的79年- - - - - -83年]。

3.2。酸度

由于广泛的资源由椎间盘细胞,无氧糖酵解,乳酸生产和积累在试管内组织(平均浓度2毫米和6毫米之间),平均pH值略酸性在生理条件下(7.0 - -7.2)。然而,在轻度退行性条件,pH值可能下降到6.5甚至5.6严重退化试管,显著影响NP细胞生存能力和ECM成分导致减少胶原和蛋白多糖合成38]。pH值的变化是通过酸感性被试管细胞离子通道(asic),调节Ca^{2 +}跨膜流入细胞外H波动⁺的水平。此外,ASIC表达式NPCy和房颤细胞是调节在IDD,因此建议这些渠道的重要作用[84年]。人类试管细胞表达所有ASIC亚型(ASIC-1, ASIC-2、ASIC-3 ASIC-4);ASIC-1a激活已被证明增加Ca^{2 +}最终导致细胞凋亡细胞涌入的CEP软骨细胞(85年),而ASIC-3参与NPCy酸性和hyperosmolar条件下生存通过神经生长因子(神经生长因子)/我/细胞外signal-related激酶(ERK)途径86年]。然而,神经生长因子在IDD也以其作用促进神经受伤的试管内长在肉内,因此有利于discogenic枸杞多糖的发展(87年]。基于这些观察,质疑椎间盘细胞的生存在酸性环境中可能是增强通过抑制ASIC1a和/或刺激ASIC3,虽然后者的增加表现在背根神经节与增强的神经根疼痛[有关88年]。吉尔伯特等人优雅地表明,暴露在pH值为6.8在体外,人类NPCy可行性仍处于高位而停止扩散。较低的pH值,细胞开始死亡,分泌大量的促炎细胞因子(il - 1β和ΙL-6)和神经营养因素,疼痛反应包括神经生长因子、脑源性神经营养因子(BDNF)。高酸性的培养条件也导致减少aggrecan内容一起upregulation MMP-3, ADAMTS-4,和ASIC-3, ASIC-1和ASIC-2水平保持不变。有趣的是,当使用APETx2 ASIC-3是选择性地抑制,细胞因子和神经营养因子的增加是预防,即使没有积极的影响报道对细胞生存能力和ECM在酸性条件下分解。然而,这项研究指出ASIC-3的重要性再次触发pH-dependent NPCy炎症和神经源性反应(89年]。

不同于试管细胞,MSC生物合成的活动主要是暴露在酸性pH值受损在体外。Wuertz等人的一项研究显示,老鼠BM-MSCs经历了明显降低的细胞生存和增殖抑制aggrecan, 1型胶原蛋白,和金属蛋白酶组织抑制剂——3 (TIMP)即使暴露于pH值对应于轻度退行性条件(6.8)90年]。最近,刘和他的同事们报告说,降低pH值(从7.4到6.2),人类NP-MSCs显示减少细胞增殖,细胞凋亡的增加,减少1型胶原基因表达,II型胶原蛋白,aggrecan,和SOX-9 stemness-related基因(Oct4 Nanog,起伏、和Notch1)在体外。相反,pH值降低,ASIC-1 ASIC-2, ASIC-3, ASIC-4表达逐渐增加。阻塞ASIC活动通过使用阿米洛利导致细胞生存能力的一个重要改进和ECM正常化干细胞相关基因表达,因此建议ASIC的重要性的负调控试管内的细胞代谢酸性环境退化性椎间盘(91年]。类似的结果以前记录的汉族et al .,酸性环境的影响相比,在AD-MSCs NP-MSCs并最终报告,后者不太敏感的抑制和分解代谢的影响低pH值,因此更有前途的候选人为试管再生(34]。

3.3。Hyperosmolarity

由于大量的带负电荷的插科打诨aggrecan分子的侧链,试管,特别是NP具有高渗透性,负责的自吸和肿胀NP在生理条件下的压力。然而,NP渗透性(因此含水量)不是固定的,而是在应用机械负荷周期性变化;事实上,它减少了20 - 25%在周日活动虽然恢复静止,与值介于430和500 mOsm / L在活的有机体内(44]。由于蛋白聚糖的逐步丧失IDD,试管渗透性下降随着退化的过程(45]。

NPCy能够感觉渗透性的变化通过调节强壮的表达enhancer-binding蛋白质(TonEBP),在高渗条件,结合激活tonicity-responsive增强器元素(音)的主题,最终导致upregulation下游基因,即热休克蛋白70,甜菜碱γ氨基丁酸酸转运蛋白,肌醇钠,牛磺酸转运体,和aquaporin-2基本控制细胞内渗透压力(92年,93年]。然而,hyperosmolarity不存在诱导自噬在NPCy发生与其他细胞类型(94年]。此外,TonEBP激活可能积极调节ECM组件通过直接的生产增加的表达aggrecan和半乳糖-β1,3-glucuronosyltransferase-I (GlcAT-I)咽侧链的合成的关键酶(95年]。尽管如此,最近的一次在体外研究表明,尽管hyperosmolarity调节ECM基因表达,没有指出在蛋白质水平显著增加(96年]。TonEBP也是促炎细胞因子的参与upregulation高渗胁迫,包括主题趋化因子配体(CCL)、一氧化氮合酶2 (NOS-2)、il - 6和TNFα(97年]。

过度高渗压力已经记录诱导的DNA损伤和随后的逮捕在牛NPCy细胞周期,尽管细胞表现出的能力后修复DNA基因毒性的侮辱(98年]。李和他的同事们进行的一项有趣的研究使用一个整体organ-cultured猪试管模型评估的影响hypoosmolarity (330 mOsm / L), isoosmolarity (430 mOsm / L), hyperosmolarity (550 mOsm / L),和循环渗透性(430 mOsm 8 h / L和550 mOsm 16 h / L) NPCy可行性和ECM的合成。他们发现不足和hyperosmolarity显著增加NPCy isoosmolarity相比,细胞凋亡和循环渗透性;后的过程更加明显抑制ERK 1/2,可生理上防止NPCy渗透压力诱导细胞凋亡(99年]。同样,表达和蛋白质合成的SOX9, aggrecan, 2型胶原蛋白以及呕吐含量明显高于isoosmolarity和循环渗透性文化One hundred.]。

美津浓等人研究了水压的不同组合的影响和牛NPCy渗透压力在体外和证明了协会的循环流体静应力(0.5 MPa, 0.5赫兹)具有高渗透性(450 mOsm / L)模仿日常脊椎的压力导致了upregulation aggrecan, II型胶原蛋白和其他合成代谢标记(101年]。

不同于成熟NPCy notochordal细胞可以更好地适应渗透性的波动。对于低渗的压力,notochordal细胞所释放低渗透的解决方案从细胞内液泡,稀释细胞质和维护一个跨膜渗透平衡从而防止过度的细胞肿胀和死亡(102年]。相反,hyperosmolarity表明诱导notochordal细胞分化走向成熟的NP细胞表型特征的upregulation aquaporin-3 N-cadherin的差别,对这些103年]。

所知甚少的影响hyperosmolarity msc。一项研究表明,高渗培养条件减少BM-MSC扩散,合成代谢标记表达式,chondrogenic分化(73年];同样,AD-MSC生存和增殖一起aggrecan和1型胶原表达减弱(36]。在最近的一项研究中,李等人表明暴露NP-MSCs渗透压力模仿健康试管环境(430 - 500 mOsm / L)导致减少细胞增殖和chondrogenic分化通过ERK通路的激活,而温和的相对低渗的条件IDD证明增加NP-MSC扩散和chondrogenic潜力。基于退化性微环境,这项研究中,由于低渗透压力,可能不敌视NP-MSCs,提供一个有趣的洞察未来的再生策略(104年]。

3.4。机械负荷

试管,尤其是在颈椎和腰椎地区,自然暴露于复杂的生物力学刺激,包括弯曲、扭转、剪切和压缩。不同负荷强度、持续时间、频率和方向试管细胞活性和ECM动态组合产生深远的影响46]。通常,intradiscal压力(- 5)大约是0.1 - -0.24 MPa在仰卧位和可能增加2.0 MPa携带20公斤的体重与弯曲后(47]。之前它已经表明,在生理压力,MMP-3产量减少而TIMP-1合成增加,从而发挥净对ECM合成代谢的影响。相反,随着intradiscal压力下降在IDD由于NP脱水,MMP-3 / TIMP-1比例倒置和异化的事件占主导地位。此外,试管细胞是从退化光盘似乎表现出更少的合成反应在生理上intradiscal压力(46]。当暴露在机械载荷增加,NPCy得到压力过大导致线粒体损伤和过多的活性氧产量。低于某一阈值,NPCy能抵消压力通过激活自噬和移除受损的线粒体,从而降低ROS的生成(105年]。然而,随着长时间的加载,NPCy不可逆转地通过caspase-dependent线粒体凋亡通路。此外,一个特定形式的程序性细胞死亡与necrosis-like特性,即necroptosis,似乎参与NPCy compression-induced死亡的106年]。

不同的加载模式的影响试管细胞已经被一些研究广泛的调查。在大多数调查,静态压缩加载与增加细胞死亡和有关矩阵分解代谢减少胶原蛋白的表达和aggrecan而metalloproteases在大量生产。相反,动态压缩加载被描述经常引发合成代谢反应和提高运输营养物质,尤其是高分子量分子,如生长因子(igf - 1, TGF -β在NP、FGF和PDGF), (48]。代谢反应的类型、程度和持续时间的试管细胞加载严格依赖于实验设计,细胞来源,捐赠者的时代,和培养条件和其他地方了46,48]。

类似于试管细胞循环机械载荷可以刺激生产和chondrogenic ECM分化BM-MSCs [26]和NP-MSCs [37]在体外。氮化镓等人的一项研究表明,合成代谢反应的引发了BM-MSCs震级较低压缩mechanotransducer瞬时受体的激活潜在的草酸4 (TRPV-4)在细胞表面107年]。而机械负荷可能是一个方便的资源predifferentiate msc针对后续的细胞疗法,可以推测,增强chondrogenic承诺NP祖细胞在长时间的机械刺激可能导致居民的疲惫在IDD干细胞隔间。这也证明了先前的研究显示增加NP-like分化在动态加载AD-MSCs [108年]和收购BM-MSCs AF-like表现型的暴露在径向抗压刺激(109年]。不同于动态加载、静态长期加载(1 MPa, > 24 h)显著减少NP-MSC生存能力,迁移,分化,形成菌落,stemness-related基因表达,表明生物力学过载内源性修复失败的可能原因为试管再生(110年]。然而,在coculture实验涉及AD-MSCs和NPCy接受高长期加载(3 MPa 48 h)、AD-MSCs的存在导致NPCy细胞凋亡减少通过激活的抑制caspase-9和3的upregulation ECM基因减少金属蛋白酶的表达和促炎细胞因子(il - 1β、il - 6和TNF -α)[111年]。

3.5。炎症

IDD被认为是持续的促炎细胞因子的异常分泌AF细胞,NPCy以及T细胞,中性粒细胞,巨噬细胞在试管内。多种炎症介质参与这个过程,包括白细胞介素(il - 1、- 2、il - 4、il - 6、引发、il - 10,和IL-17), TNF -α干扰素-γ、趋化因子、前列腺素E₂(铂族元素₂)。这些分子可以诱导细胞凋亡、衰老,和自噬,有利于discogenic枸杞多糖的开发和移植基质金属蛋白酶的合成(1、3、7、9和-13)和ADAMTS(1、4、5、9和-15)NPCy,从而导致ECM分解(51]。

il - 1β被认为是一个关键分子IDD-driven炎症反应。事实上,il - 1β表达式与IDD的严重程度呈正相关,促进ECM分解代谢通过上调蛋白水解酶和抑制aggrecan表达和合成112年]。此外,它已经表明,il - 1β可以减少aggrecan和SOX9表达鼠NP-MSCs和改善他们的神经源性潜力,这可能最终导致试管neoinnervation和一代的枸杞多糖49]。然而,它已被指出,il - 1β表示即使在健康试管自出生以来,那里可能呈现一个未知的生理功能。有趣的是,最近的一项研究从Gorth等人报道,控制相比,il - 1α/β基因敲除小鼠出人意料地显示骨形态学改变和更高程度的IDD主要涉及房颤,而NP结构还是主要影响(50]。

与il - 1β肿瘤坏死因子-α持有试管炎症的基础性作用两个细胞因子存在高水平的退化和椎间盘突出以及硬膜外腔(51]。此外,肿瘤坏死因子-α能够放大炎症反应通过刺激试管细胞合成更多的细胞因子,包括il - 6,引发,IL-17, il - 1β和P物质(SP)和众多的趋化因子。在后者中,CCL-5已被证明吸引嗜酸性粒细胞和巨噬细胞向炎症试管和与discogenic枸杞多糖和IDD的严重程度(113年]。

一项研究报道,msc能分泌抗炎介质(il - 1受体拮抗剂,il - 10、IL-13和肿瘤坏死factor-inducible基因6蛋白),anticatabolic因素(TIMPs),生长因子(TGF -βGDF-5)在IDD-like培养条件,从而对周围细胞发挥免疫调节作用[114年]。在最近的一项研究中,特谢拉和同事评估人类BM-MSCs使用的生物反应体外牛IDD(针穿刺和il - 1的模型β补充)。而不是有形影响ECM生产、BM-MSCs显示il - 6的产量增加,引发,铂族元素₂,单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)的差别,对这些基因的表达il - 6,引发,TNF -α由牛试管细胞(79年]。此外,MSC移植到试管发炎组织增强可能是由于il - 1的存在β,著名化学引诱物属性对msc (115年]。事实上,许多之前提到的促炎介质表现出趋药性的功能,这可能是至关重要的招聘msc(内源性和外源性)到退化试管由居民NP细胞(106年]。另一方面,描述了msc分泌细胞因子和因素支持NP细胞压力下的生存能力和功能。例如,TGF -β和igf - 1抑制NP细胞衰老(116年),而igf - 1和骨形态形成蛋白7保护NPCy对抗细胞凋亡(91年),连同TGF -β减少ECM降解和炎症(117年]。

4所示。椎间盘再生:需要从阀瓣微环境中学习

IDD主要是持续的进步NPCy枯竭,一些研究已经进行了开发生物治疗,可以补充NP细胞活性和功能。在过去的几十年里,许多尝试试管通过引入可行的干细胞再生到退化盘,使用不同的细胞来源,动物模型,注射的路线,和生物工程支架(12,118年]。在不同细胞中的研究领域的应用,已经广泛采用msc的提示可用性(因为他们可以很容易地和安全地从骨髓和脂肪组织)和能力区分chondrogenic通路(9]。此外,msc获得NPCy-like表型暴露在特定生长因子在体外(119年),并已被证明能够增加ECM生产甚至提高放射学评估椎间盘高度和试管水化T2-weighed磁共振成像(MRI)在不同的临床前研究(31日,120年]。intradiscal细胞疗法背后的基本原理是增加NP细胞结构由于msc分化为功能性NPCy并支持剩余NPCy活动通过生长因子的分泌,抗炎细胞因子,和anticatabolic介质,从而最终导致ECM修复和再生的试管106年]。此外,最近个性化的内生试管干细胞/祖细胞曾提到,这种机制可以自然发生在IDD释放特定线索可以招募当地居民试管细胞祖细胞的干细胞利基市场再生组织。然而,随着IDD的进步,祖细胞数量和迁移的能力(因此他们的内在再生能力)下降,因为敌意的退化试管微环境106年]。缺乏一个完整的再生反应,在一些研究中,与对照组相比没有显著变化,除了方法论问题,估算了可能的移植细胞存活能力退化试管严厉的微环境,即从干细胞利基市场截然不同37]。而缺氧(76年和机械负荷26)描述了提高MSC分化、增殖,合成代谢,酸性pH值(90年,91年]和hyperosmolarity [73年大大损害细胞生存能力和表型(图1)。

此外,应对退化细胞微环境可能大大改变当比较NP-MSCs, BM-MSCs和ADSCs(表2)。三种细胞类型中,NP-MSCs往往表现出更高的chondrogenic分化能力,考虑到msc孤立的从一个特定的组织更容易获得居住细胞表型(121年]。然而,NP-MSCs的角色在IDD细胞疗法可能显著低可用的细胞数量的限制,通过降低再生潜力时由于IDD的程度需要的细胞收获和入侵方式的试管NP-MSC检索(33]。相反,BM-MSCs被证明是立即可用,简单,安全的收获,能够维持一个相当高的可行性和CFU能力甚至在不利条件下。这种细胞是最广泛的调查关于试管再生,从而构成了最方便的来源intradiscal细胞疗法目前(9]。ADSCs也表明再生潜力的试管。甚至能够区分在chondrogenic线较低和容忍能力降低酸性和hyperosmolar微环境与NP - BM-MSCs相比,使用ADSCs可能青睐的高增殖率和小施主能级发病率(36]。

在过去的年里,越来越多的临床研究已经证实了安全性、可行性、和有效性MSC-based intradiscal细胞疗法,从而资助临床应用的基础。奥罗斯科10日等人进行了试点研究影响枸杞多糖对保守治疗的病人。患者注射自体BM-MSCs扩大到NP区域;疼痛和残疾(用视觉模拟量表(血管)和测量得以残疾指数(ODI),分别)显著降低在3、6和12后注入。此外,虽然没有恢复椎间盘高度,MRI表现出显著的NP含水量在12个月122年]。类似的结果是被Pettine et al .,那些报道,8 20治疗患者显示减少的一个修改Pfirrmann年级12个月。此外,改善疼痛和残疾在患者接受高剂量的更快BM-MSCs但减少病人> 40岁,这说明MSC再生能力可能取决于细胞浓度和病人的特征(123年]。Centeno等人的研究对33名患者影响枸杞多糖和神经根病和注射自体BM-MSCs。随访期延长至6年;疼痛显著降低3,36岁,48岁,60岁,和72个月后注射,以及报告功能(功能评级指数,星期五),这是改善在每个时间点不包括12个月。此外,17个病人显示减少的椎间盘体积(平均减少23%的大小)124年]。首先,小随机对照试验是由诺列加et al .,谁24退行性腰痛患者随机接受虚假的渗透或同种异体BM-MSCs从健康的捐赠者。

40%的病人在实验组显示快速改善疼痛和功能以及Pfirrmann分级,在对照组(而不是恶化126年]。

唯一的临床证据intradiscal疗法提供了涉及ADSCs Kumar et al ., 10日进行了第一阶段临床试验的病人谁受慢性腰痛。病人被注射透明质酸(HA)和ADSCs,随访1年。60%的人表现出明显改善疼痛,残疾,和生活质量,另外3例显示含水量增加证明了核磁共振(127年]。

总的来说,intradiscal细胞疗法已经证明是安全的在所有先前的报道;没有重大不良事件观察,而小事件基本上由地方疼痛治疗止痛剂(128年]。

另一个策略是组织工程领域被广泛研究,它们的主要目的是模拟自然试管微环境通过生物材料的结合,溶性因素,和功能的细胞复制原始试管生物和生物力学特性。关于IDD,三个主要生物工程方法开发:房颤的修复,NP再生或更换和NP / AF联合修复(25]。

房颤裂缝和IDD的眼泪通常发生由于更高的拉伸和压缩应力传播的AF因此NP脱水和椎间盘高度的损失。在最新的阶段,房颤中断可能导致NP位移造成试管形成疝(129年]。在这方面,一个策略来修复房颤可能导致reherniation试管功能的恢复和预防。不同的缝合设备和聚合物网格用来关闭环形缺陷;这种方法证明是有效的和安全的在众多在体外研究[130年),在一些临床应用,虽然技术的复杂性和他们的一致成本有限的扩散25]。另外,不同的生物材料已利用的空隙填充剂AF受损水凝胶的形式和海绵(聚乳酸、聚乙醇酸、石斑鱼、保利(s-caprolactone),丝绸,等等)有或没有一个蜂窝组件。事实上,BM-MSCs道内聚(环丙烷碳酸盐)脚手架和由保利(ester-urethane)膜进行测试在牛机关文化annulotomy模型。后14天在动载荷下,椎间盘高度恢复,没有reherniation发生。此外,msc显示合成代谢基因和标记的表达增加房颤的表型(131年]。

组织工程试图重新生成NP理想旨在复制细胞核功能恢复椎间盘高度和脊柱生物力学。保湿合成聚合物首先追究其潜在能力模仿笑料的保水能力失去了在IDD从而导致试管高度和压力增加。然而,在活的有机体内这种材料的应用常常导致过度膨胀节段刚度随之发展,终板骨折和设备故障(25]。类似的战略,正在获得越来越多的设计合成聚合物,经历一个从一个容易注射形式过渡到一种凝胶状暴露在特定的pH值或当结合交联分子(132年]。生物材料已经被测试在这个领域包括哈,GAG-containing支架和胶原蛋白。再次,这种方法主要集中在生物力学的集成和交互目标和与居民细胞植入忽视了在大多数研究[25]。最吸引人的解决方案重新生成NP目前似乎是适当的支架的设计,可以提供移植msc与足够的三维微环境。理想的支架应不会引起排斥的,容易操作,而生物力学稳定和尊重细胞形态和功能(133年]。迄今为止,各种生物材料包括透明质酸、胶原蛋白、纤维蛋白、海藻酸、明胶,和丝绸已经调查作为细胞移植和试管支架再生(12]。虽然没有明确的证据,而是一个比另一个载体,水凝胶被更彻底地评估由于高水位的内容(90 - 95%)类似于健康NP ECM和容易处理和可调谐性。水凝胶是由天然或合成高分子可以组装是“机械主管”或“生物主管”134年]。前者是由高度交联的分子网络,能够增加椎间盘高度和抵御生物力学刺激,而不允许一个适当的矩阵水合作用和细胞封装。另一方面,“生物主管”水凝胶存在少交联程度允许嵌入细胞增殖,分化和产生ECM组件而他们缺乏足够的生物力学特性135年]。这些生物材料最近的主要缺点克服了双网络水凝胶的发展,结合一个高度交联网络(与机械能力提供脚手架)密度较低网络可能同意细胞生存和基质沉积,在试管再生,从而保持一个有前途的作用(136年]。最近的研究报道,大分子用来构建对试管再生水凝胶可能调节的退行性微环境由自然呈现消炎或结合其他积极分子。事实上,特谢拉等人表明,壳聚糖/双氯芬酸的注入γ聚乙醇酸纳米粒子能够减少生产il - 6,引发和铂族元素₂在一个器官模型IDD [137年]。HA是高分子weight-nonsulfated呕吐通常表示健康的试管内矩阵。这样的分子是基本在多个生物过程,包括细胞迁移、生存、细胞凋亡和形态发生以及肿瘤发生和组织炎症138年]。由于这些原因,公顷被广泛调查作为试管bioscaffold再生各种配方。最近的一次在活的有机体内研究表明,HA的intradiscal注射的老鼠模型IDD导致强大的镇痛效应减少痛觉过敏,异常性疼痛,和感官hyperinnervation,同时降低il - 1的表达βil - 6和沉积ECM内的纤维组织(139年]。

此外,生物材料与生物信号,可以进一步实现可能会促进分化和合成代谢的细胞嵌入到支架中。例如,TGF -的结合β与MSC-embedded聚合纤维蛋白支架植入大鼠模型演示了抑制MSC凋亡,导致增加椎间盘高度相比单独支架(16]。同样的,在另一项研究中,BM-MSCs与胶原微载体培养TGF -携带β或bFGF;前者显著调节MSC chondrogenic aggrecan分化和生产、胶原蛋白、蛋白多糖、bFGF细胞增殖明显增加(140年]。

额外的创新解决方案的使用自组装肽能够形成稳定的纳米纤维水凝胶,可以进一步丰富与特定的主题,已经被证明可以改善细胞迁移、粘附、增殖和分化141年]。

5。结论

试管是一个复杂的器官具有独特的物理化学特性;脉管系统的缺失、缺氧、低葡萄糖浓度、酸度、hyperosmolarity,连续机械刺激有助于建立一个充满敌意的微环境细胞生存和内源性组织修复。IDD的进展,这种粗糙变得更严厉和进一步恶化的局部炎症反应,最终导致过度居民细胞死亡,ECM崩溃,失去试管原始功能。Intradiscal细胞疗法提高了再生的可能性的试管恢复功能隔室和扭转IDD的退行性变化。然而,一个有效的设计和长期治疗方法必须仔细考虑试管对植入细胞微环境的有害影响。在这方面,需要更多的努力,以更好地确定最合适的细胞来源和一个适当的支架,可以提供立即机械支持,同时允许细胞营养,增殖,分化,合成抗炎和营养因素。作为我们对IDD的理解仍然是有限的,有必要进行进一步的研究,以更好地理解如何将试管微环境协调当地生物学,以及它如何影响了体内细胞当远离原来的利基。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

金融支持等的科研补助金和意大利国家事故保险研究所工作(金砖四国- 2018 ID3)。

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