间充质基质细胞疗法的潜力,说明在早产婴儿

文摘

优势促炎信号的特征而导致的急性和长期的早产婴儿的发病率。促炎的行动是最好的摘要肺发育不良(BPD)的特点是慢性肺病的早产婴儿终生限制的肺功能和精神运动的发展和生活质量的严重后果。除了桶,不成熟的大脑,眼睛,肠道也暴露在炎症损伤引发感染,机械通气和氧中毒。尽管巨大的进步在理解疾病的病理,治疗干预措施证明效率仍局限于几与限制药物疗法疗效,部分相当大的副作用,和失踪的适用性选择大脑发炎。间充质基质细胞的治疗潜力(msc)也被称为间充质干细胞细胞已经在近年来受到广泛关注的一类抗炎活动及其分泌生长和促进发展的因素。基于分子的理解,本文总结了外生的积极行动脐cord-derived msc在未成熟肺和大脑和重组的治疗潜力居民msc。MSC行动的pathomechanistic理解从动物模型得到了有前景的结果从我第一阶段临床试验测试外源的从脐血MSC移植。尽管所有的热情对这个新的治疗选择,警告和悬而未决的问题必须批判性评估广泛引入MSC-based之前疗法。

1。介绍

炎性疾病代表早产婴儿的最大威胁。它们影响所有器官包括未成熟肺、脑、眼、胃肠道和广泛的对病人的健康和终身的后果。到目前为止,有效治疗干预仅限于有限数量的药物和大多数pathomechanistic见解可供炎性损害肺不成熟。因此,本文的重点在于疾病肺损伤的病理和治疗的概念来保护未成熟肺的炎症损伤。外生间充质基质细胞(msc)产生许多积极作用在器官发育和再生1和衰减的各种形式的炎症过程2]。居民msc可以发挥重要作用在肺纤维化疾病包括3]。因此,MSC-based疗法已经进入新生儿学专家关注的焦点。在这里,我们总结当前证据居民msc和外生msc的治疗潜力减少炎性损害早产婴儿。

1.1。流行病学的支气管肺的发育不良

支气管肺的发育异常的慢性肺病影响超过60%的早产婴儿的胎龄< 28周在美国和欧洲30%以上的婴儿< 30周(4,5]。桶由临床标准定义的依赖氧气或呼吸机支持纠正妊娠36周时(6)评分为“温和的”、“温和”,或“严重”形式(7]。但即使婴儿不能满足这些标准显示坚持局限性肺功能。队列随访数据证实肺无法追赶生长和肺代谢的改变到成年的持久性8]。长久的限制可能导致老年复发肺后遗症像COPD-like表现型的动物模型(9]。除了对运动能力的影响和预期寿命,肺后遗症造成重大威胁的整体的生活质量前早产儿局限性肺功能之间的密切联系和体细胞生长和精神运动发育障碍10]。

1.2。扭曲的肺部炎症的早产婴儿发展

桶的发病机制是由失真引起的肺生理发展的关键时期的囊状的阶段。桶是一种多因素疾病,是由大量的交互之前,邻近,产后因素。被小胎龄与子宫内胎盘功能不全引起的肺生长限制,烟雾诱发损伤或疾病在怀孕期间新兴,遗传素质的不成熟肺机能不全的抗炎表面活性剂生产表示重要的产前的条件。前和产后感染、机械通气和氧供应中央引发疾病的病理学与未成熟肺压倒性的炎症反应导致或进一步加重肺损伤(11,12]。

特征的肺损伤起始是古典的超重的促炎细胞因子包括il - 1β,il - 6、引发和TNF -α的差别和缺乏或对这些抗炎细胞因子il - 4、il - 10, IL-13和肺生长因子包括生长因子如fgf, VEGFA,和a所需进一步上皮的生理发展,间叶细胞,内皮隔间的肺13]。由此产生的泄漏的上皮屏障促进炎症巨噬细胞和中性粒细胞的涌入进一步加重肺损伤促炎细胞因子的释放和单核细胞化学引诱物蛋白质MCP-1 MIP-1 MCP-2, MCP-3和巨噬细胞炎性蛋白质α,MIP-1β,TGF -β1,增强和维持炎症反应(14]。超重炎症信号通路均衡变成一个自我实现的不平衡和夸张的NFκB信号促进炎症和炎性细胞生存和加剧的失真中央肺发展的途径。PDGF受体α骨形成蛋白,纤维母细胞生长因子,PDGFR -α,Wnt /β连环蛋白,视黄酸、VEGFA和低氧诱导因子信号构成关键路径的影响(15,16]。早期改变观察包括表面活性剂蛋白质的失活和器官生理学的破坏细胞化生和诱导细胞死亡17]。描述的特征并不局限于上皮屏障和肺泡发展。对间质和血管间驱动器的影响细胞外基质的重构和血管发展的障碍18]。进一步的血管发展被炎症抑制HIF-1超重α,HIF-2α和VEGFA活动(15]。在间质炎症反应就是说中央EGF受体活动的途径,TGF -β1-mediated TTG2 PLOD2, FGF信号PDGFR -α端依赖VEGFA行动,myofibroblast和间叶细胞祖细胞的功能(12,16,19- - - - - -21]。毫不奇怪,失调的myofibroblasts来源于间叶细胞祖细胞,是囊状肺发展的核心动力阶段代表知道标志的支气管肺的发育不良(22]。组织病理学显示的漫散射ACTA-2-positive myofibroblasts间质,和病理功能反映干扰生长因子和细胞外基质成分的分泌和fibroproliferation23- - - - - -26]。的重要性,错乱的三个隔间的上皮细胞,间质和内皮导致破坏的肺发展(27)和对其他人的影响。不同的路径之间的互惠的相互作用和抑制的消极后果或过度刺激相同的途径观察到最近的TGF -β1 (28,29日),PDGFR -α和NFκB进一步增加水平的复杂性,但可以解释为什么最有前途的临床治疗未能证明在临床优势(12,28- - - - - -33)(图1)。

图1

桶的发病机理:桶是肺泡的结果失真,间质、血管发展主要在囊的阶段。中央对这种疾病的炎症反应的特点是细胞因子和生长因子的不平衡,大量炎症细胞,诱导细胞死亡和表面活性剂失活。失真的间叶细胞祖细胞功能代表疾病发病机理的关键事件。

综上所述,桶的关键特征是复杂的信号网络的失调调节肺发展。激活或抑制任何中央通路参与炎症和/或肺肺发展的增长会导致严重的精神错乱。类似pathomechanistic概念可用于心血管系统的炎性疾病,不成熟的大脑,眼睛和肠道重叠和发散中央信号通路已详细审查(34- - - - - -39]。

1.3。有限的治疗选择,防止肺损伤

尽管临床护理进展在过去的几十年,早产婴儿的发病率的总体发病率并不减少由于稳步增加存活率和越来越成熟的成功治疗小婴儿(40- - - - - -42]。基于pathomechanistic理解,远远超过50种不同的方法来防止炎症损伤或促进器官发展已在临床试验中测试(43,44]。此外,没有赶超增长可以达到在以后的生活中(45]。桶,特别关注被调制的肺部炎症反应。目前,治疗选项限制糖皮质激素的抗炎作用和表面活性剂和促进维甲酸信号集中在初始阶段的临床治疗。糖皮质激素的疗效,可以解释为高效力和对几个中央炎症通路的影响。由于严重的副作用精神运动发展,体增长,内分泌系统内稳态,这治疗选择实际上是局限于抢救治疗的肺衰竭(46]。

因此,新的治疗选择基于分子迫切需要了解。在最近几年,msc获得极大的兴趣由于其广泛的抗炎和发展和repair-promoting属性(47- - - - - -49]。因此,我们将首先总结在早产婴儿生理祖细胞功能并将重点放在了肺。

2。祖细胞在发育和疾病

祖细胞在发展和疾病中发挥核心作用。肺来源于内胚层、中胚层。虽然内胚层引起上皮细胞、中胚层发育成间质和内皮。肺的发展分为四个阶段。pseudoglandular阶段形成的第一个星期5-16上皮味蕾是紧随其后的是微管的间质发生的阶段缩小。在边境的可行性22到24周的妊娠,囊状肺发展阶段开始这是一个非常重要的和脆弱的肺发展时期。正常肺发展和分隔作用在囊的阶段高度依赖上皮细胞之间的交互,间质,内皮细胞和间叶细胞祖细胞的正确定位50]。目前,我们可以推测的影响进一步肺泡巨噬细胞和神经系统细胞。所有有害的侮辱导致这种高度策划过程的干扰。上皮和内皮祖细胞和msc扮演关键角色在这个关键时期,以及任何他们的生理功能障碍会导致破坏的肺发展一再证明了msc和内皮祖细胞在体外和体内51- - - - - -63年]。

msc源数前体细胞在未成熟肺包括成纤维细胞、lipofibroblasts, myofibroblasts。他们构成中央监管机构的囊状肺发展阶段,以及他们在肺癌发展了多个操作详细(48,64年,65年]。一个特殊的角色是归因于生产细胞外基质的主要成分包括弹性蛋白和分泌中央司机肺发展包括FGF10 [66年)、Wnt和a (24]。MSC人口不是统一的,而是构成不同子集与特异性肺功能开发(67年- - - - - -69年]。旁分泌分泌由msc构成中央的作用机制与影响肺泡开发和血管生成。他们antifibrotic和凋亡属性接受广泛的疾病(70年,71年]。

与终末分化细胞祖细胞从早产儿对有害刺激的敏感和脆弱的多细胞从足月婴儿59,72年氧化应激和氧的循环内皮祖细胞与数量减少,血液中可能由于易感性的增加加速细胞死亡和细胞衰老都可以作为代理内皮功能障碍和扭曲的血管发展的标志。此外,氧暴露对旁分泌细胞因子分泌产生负面影响包括VEGFA和没有合成(57- - - - - -61年,63年,72年- - - - - -74年]。表观遗传基因沉默的sirt - 1基因被识别的关键特性导致过早衰老p16压力诱导内皮祖细胞。救援亦然,生化和分子sirt - 1基因实验提供了有力的证据为其核心作用在内皮祖细胞过早衰老的预防和促进血管形成在体外和体内73年]。类似的见解被描述为msc和上皮细胞祖细胞75年- - - - - -77年]。考虑到这一点,减少祖细胞后肺损伤的后果很好地解释道。他们赞同一个超重的促炎细胞因子,同时保护生长因子和细胞因子被剥夺74年]。基因变异和产前因素进一步使加重肺损伤(11]。

类似的观察描述的不成熟的大脑神经元异常和扭曲的白质发展导致hypomyelination一起观察rarefication祖细胞的数量。这些细胞被称为preoligodendrocytes早产的大脑,负责髓鞘形成但非常敏感对炎症和氧损伤(78年]。

因此,治疗目标的内生外生多能细胞的祖细胞和应用程序代表了两个有趣的策略来预防或修复炎性损伤,促进器官再生。

3所示。扭曲的居民msc在桶的发病机制

十年前,msc被首次发现气管吸入的早产儿,由于发展的一个重要的角色桶(79年]。MSC-specific特点经坚持裸塑料、间充质细胞标记物的表达,包括CD73 CD90、CD105,缺乏细胞表面表达CD34、CD45、CD11b, CD14、CD19 CD79αHLA-DR,潜在的分化为脂肪细胞,成骨细胞,软骨细胞,myofibroblasts [70年,80年]。总的来说,研究证实肺来源的细胞表面标记和RNA表达分析和演示表型改变不观察msc来自其他器官和msc从控制婴儿23]。最近的数据证明了msc的存在在每一个早产婴儿的气管吸入81年]。尽管测定肺动脉起源lung-specific模式,这些细胞的确切起源从近端或远端部分肺不验证(23]。外观的一个可能的解释这些细胞在肺泡腔是由促炎细胞因子促进迁移的超重期间诱导肺损伤(82年]。三个具体途径的变化模式观察msc早产儿后期发展中桶。PDGF受体的表达α是减少hypoalveolarization的特征;TGF -β1分泌和β连环蛋白信号转导增加占myofibroblast分化、肺纤维化、肺细胞死亡归纳。结果主要msc戒律在细胞培养条件下当msc被暴露于氧过多并显示减少弹性蛋白生产、分化为myofibroblasts [19,83年,84年]。从气管吸入物获得msc的早产儿显示炎性表型高分泌的促炎细胞因子,包括CXCL-1, il - 6,引发23]。在随后的研究中,特定的MSC表型的变化归因于桶的严重程度的预测价值。早产儿后期发展中获得的msc严重桶显示更明显的变化包括一个综合得分的细胞表型,蛋白表达和信号转导。同时增加扩散NF的增加引起的κB激活是伴随着细胞的减少αsma的水平。体外重演的炎性环境确认依赖NF的表型变化κ包括il - 1 b .经典的促炎细胞因子β,il - 6、引发或TNF -α诱导msc的相同的变化观察早产儿有严重的桶,和NFκB针对恢复促炎的表型(81年]。这些概念验证数据的表现型可逆性主张特别关注肺居民MSC特征在任何新的治疗干预的评估。亦然,增大表型的改变或增加细胞死亡感应会加重肺损伤。在最近的动物研究中,TNF -的废除α介导NFκB信号与增加细胞凋亡诱导PDGFR -α由主要TGF阳性的间充质细胞β1信号也解释了加重肺损伤与富氧气体机械通气期间(25]。这些结果进一步的例子不同的信号通路之间的复杂的相互作用和综合评价的必要性12,31日]。

综上所述,从人类体外观察性研究和调查获得的数据清楚地表明,表型改变居民肺癌msc与桶的发展相关联。我们推测,重组的居民肺msc代表一个有前途的新的治疗选择。接下来,我们将专注于外源性msc的治疗潜力。

4所示。积极作用的外源性msc在病变的肺

在最近几年,一个巨大的努力一直在进行研究和优化干细胞疗法在不同的急性和慢性疾病。临床结果主要从啮齿动物模型(74年,85年- - - - - -91年],也第一次临床研究提示巨大潜力的干细胞疗法缓解或治愈疾病的早产婴儿92年- - - - - -94年]。msc代表治疗用途最广泛研究的细胞群,和msc来自不同组织的测试,以防止损坏未成熟肺或减轻肺损伤的严重程度。尽管在动物研究进展,精确的分子机制这些疗法如何减轻肺损伤仍有待确定。第二章总结了临床前证据可用于预防或治疗早产儿肺损伤由外生MSC程序(71年]。主要的焦点是画给一个全面概述pathomechanistic理解基于不同的啮齿动物模型的研究。由于空间的限制,没有差异的关键评估研究质量和没有分开考虑的脐带血液或骨髓msc。我们承认其他细胞疗法的临床前承诺的证据从羊水细胞产品,沃顿商学院的果冻、胎盘和胎膜,与内皮祖细胞和引用实际综合评审(95年,96年]。

从脐带或骨髓msc吸引了最大的利益由于简单的可访问性,他们多能——免疫特权,和低免疫原性的潜力,及其对上皮产生积极的影响,肺间质和血管间。第一个开创性的研究表现在啮齿动物展示了应用的有利影响骨骨髓来源外生msc在生存,肺形态学包括肺泡分隔作用,血管密度和功能参数的肺动脉压力和肺功能测试(74年,89年,91年,97年,98年]。有益效果是一致确认在所有后续研究啮齿动物模型中使用相同的方法(85年,87年,88年,99年- - - - - -103年]。识别功能涵盖所有属性特征MSC-based疗法和包含大量的肺保护机制包括肺发展促进抗炎、抗氧化、抗凋亡的行动。这些结果增加存活率,促进肺泡和血管生长,适当的细胞外基质的合成,抑制肺纤维化(85年,90年,93年,99年,104年,105年]。相同的积极影响是重要和频繁的临床情况的证明围产期炎症暴露或宫内生长受限氧损伤紧随其后。都设置了相同的有利影响的MSC移植所有感兴趣的领域(106年,107年]。外生msc在肺结构的积极作用不是瞬态性质的,但后续检查证实炎症性质的长期有利影响肺和肺形态测量学。因此,持久的长期积极影响外生msc移植尽管低和快速消失的供体细胞和条件媒体(100,105)表明,旁分泌保护作用诱导移植的干细胞可能最初在组织修复中发挥关键性的作用(93、100、105)。供者细胞消失,完整的宿主组织干细胞移植可能是负责保护持续upregulation各种旁分泌的因素,因此,持久的有利影响。

在分子水平上,MSC治疗导致肺部炎症反应的氧减少伤害。msc在所有促炎的特征特性有积极的影响。经典的促炎细胞因子水平降低包括il - 1βil - 6, MIP-1α和肿瘤坏死因子-α,中央生长因子和抗炎细胞因子包括VEGFA HGF和il - 10是调节而TGF -β1水平下降。这种恢复细胞因子平衡导致炎症巨噬细胞和中性粒细胞的减毒涌入到肺。此外,减少肺部炎症反应伴随着增加VEGFA和CTGF信号和改善肺的形态(106年]。MSC移植导致的氧化应激指标的衰减,降低金属蛋白酶抑制剂、粘附分子像咆哮,L-selectin和可溶性细胞间粘附molecule-1 [104年],mTOR的保存和tCRABP1信号细胞增殖和视黄酸途径的关键监管机构,分别为(107年]。外生的最后但不是最少,应用msc蜜饯生产表面活性剂蛋白质氧损伤后(91年]。有益的影响与改善肺泡和肺增长血管发展是伴随着减少诱导细胞死亡。基因的表达在细胞死亡包括细胞凋亡p53的看门人是伴随着还存在的激活效应减弱,凋亡细胞的数量减少,减毒肺间质纤维化和减少profibrotic基因像CTGF, TIMP-1 collagen-1α,αsma, TGF -β1 (85年,86年,89年,102年,108年)(图2)。

除了直接的抗炎作用,骨骨髓来源的数据MSC移植主张肺自我更新的影响作为他们的应用程序到肺会导致增加支气管肺泡干细胞。(101年]。啮齿动物提供实验证据表明,MSC的应用导致了起义减少通过旁分泌分泌生长因子如VEGFA和HGF [104年,109年]。在分子水平上,对VEGFA RNA干扰在外生msc应用程序描述的肺癌预防受伤VEGFA增加对所有功能,与此同时有一个负面影响氧肺损伤包括大量巨噬细胞,促炎细胞因子释放,诱导细胞死亡,扭曲的肺泡和血管生长109年)(图2)。

MSC是剂量依赖的有益影响,低数量的移植MSC限制MSC描述的积极作用的一些特性。不同路线的政府相比,和气管内的静脉应用显示,治疗效果是符合的数据nonlung组织中的干细胞可以促进肺损伤的衰减90年]。证据表明,msc的可能的主要作用方式是通过旁分泌的影响。动物实验的结果,另一方面也表明直接细胞活动所无法取代的上层清液游离或外来体的准备工作,包括线粒体转移。后者可能是高度重视的桶也归因于线粒体功能障碍的发病机制(74年,One hundred.,110年,111年]。到目前为止,MSC细胞疗法之间的差异的详细数据和应用无细胞提取物,孤立的微粒子,或液失踪,尽管高热情对这些先进的技术(105年]。问题必须提高对治疗等效为在大鼠氧模型,气管内的应用程序优于静脉路线。这种差异可以归因于是否存在剂量-反应关系尚不清楚。可用的研究表明,MSC细胞疗法的治疗效益较高的肺泡形态和肺纤维化评分由两个独立的团体(转载One hundred.,103年,108年]。体外预处理可能代表一种可能性来提高治疗效率的无细胞提取物(88年]。

5。进一步的研究与外生MSC应用领域

除了msc的治疗潜力,以防止或减少肺后遗症的严重程度,所有其他疾病实体早产婴儿的炎症性质和损失的细胞功能是细胞治疗的潜在目标。MSC-based疗法的现状总结在图3。

图3

治疗潜在的MSC治疗早产儿和新生儿婴儿:除了肺损伤的预防或治疗早产后,MSC-based治疗潜力治疗婴儿早产和新生儿的炎性疾病。计划总结MSC-based治疗肺的当前状态,大脑、肠道,眼睛,心肺系统。科学知识是分为第一阶段临床试验的证据和临床前研究主要在啮齿动物和假定的治疗潜力。

中枢神经系统是第二个器官最受伤害的早产婴儿,因此近年来引起了特别的关注。迄今为止获得的数据在临床前和临床研究表明高的治疗潜力MS-based治疗心血管疾病、胃肠道并发症,早产儿视网膜病(112年- - - - - -114年]这代表进一步与控制炎症疾病实体属性(综述(95年])。到目前为止,大多数临床前研究啮齿动物模型中进行学期新生婴儿的大脑疾病包括以下围产期窒息缺氧脑损伤和新生儿中风。实际研究还评估了治疗的潜力在室周的MSC治疗脑栓塞和脑室内出血115年- - - - - -128年]。脑室内出血,炎症反应的贡献,能够很好地建立和包括脑损伤疾病病理细胞死亡诱导神经元和变形进一步的髓鞘形成和神经胶质过多症34,129年]。类比的炎性损伤未成熟肺、选择性治疗炎症通路导致只有一个温和的封锁或没有改善大脑形态。此外,中央监管途径器官损伤的不同部分,参与肺损伤作为TGF -观察β1信号但可以共同吸引监管机构对于巨噬细胞和促炎细胞因子的生产(129年- - - - - -135年]。因此,更广泛的方法针对一些煽动性的行为通过MSC治疗是合理的和被证明有效的啮齿动物模型中对所有相关大脑病理包括astrogliosis,髓鞘形成,诱导细胞死亡,和预防posthemorrhagic脑积水。形态学的好处是减少伴随着强烈的古典促炎细胞因子il - 1α,il - 1β、il - 6和TNF -α和改进的性能行为功能测试(34,122年]。脑源性神经营养因子(BDNF)似乎发挥关键作用的预防脑损伤,siRNA击倒过MSC移植废除的有利影响MSC移植所有形态学和功能特性在脑室内出血的老鼠模型包括炎症反应,诱导细胞死亡,髓鞘形成,astrogliosis posthemorrhagic脑积水的衰减,行为测试性能(34,122年,136年]。比较结果为MSC治疗缺血后细胞overexpressing BDNF侮辱和强调大脑中BDNF的主导作用[137年]。

脑室路线测试在某些动物模型(120年,122年]受到直接的潜在有害影响颅内注射。静脉注射(138年],intracardial [139年),和鼻内119年,125年,127年MSC治疗效率,管理和静脉应用程序显示类似的功效对大脑形态学参数和功能家里脑室路线相比,尽管减少了MSC沉积在大脑组织123年]。调整MSC移植数量是类似功效的特权,和科学数据表明MSC移植的最小有效剂量。与肺癌、重复应用证明优势与积极的对炎症反应和神经细胞凋亡的影响,大脑形态测量学,活性astrogliosis [118年,119年,128年,140年]。最佳时机更重要的炎症反应后IVH仅限于短峰值限制治疗窗口(127年,136年]。有限的时间内停止MSC可以解释的吸引力的短的细胞因子分泌高峰后受伤。在室周的白质损伤的模型,骨髓msc吸引了从注射部位出现的炎性损伤。这些细胞的缺乏分化成神经细胞表明旁分泌神经保护作用[120年,124年,127年,141年]。作为中枢神经系统代表了一种特殊的隔间,减少免疫特性,特别关注需要的持续流行的msc在大脑中没有IVH和室旁脑白质损伤模型的研究。在研究低氧损伤,出现肿瘤没有检测到。(125年]。

的重要性,缺氧缺血性脑损伤模型的结果表明,MSC的组合应用程序与当前实践循证治疗的低温治疗被证明比每一个战略优势。合并后的方法是最有效的减少促炎细胞因子,凋亡细胞在大脑中,microgliosis, astrocytosis,和功能的局限性121年]。这些结果鼓励追求组合治疗方案不仅在大脑中,而且在肺与治疗证实有效防止BPD-like表面活性剂应用程序。

6。MSC在第一阶段临床试验中的应用

先锋阶段我研究减少桶的严重性表现在韩国出版3年前展示优势外生MSC的应用程序来自健康新生儿的脐带血(94年]。msc应用一旦5和14天之间的生活高危婴儿的桶24 - 26周妊娠需要机械通气和呼吸功能恶化。显著减少观察桶严重性而控制群未经治疗的婴儿。msc被应用于两个不同的剂量不允许任何结论最优数量的细胞。像预期的那样从动物实验,促炎细胞因子反应的程度降低后的气管吸入MSC管理和无急性毒性或副作用观察直到大约3个月的年龄。长期随访的安全性和效率仍悬而未决。最近,随访2年岁出版了。尽管由于研究限制大小,有前途的数据添加氧气,再进医院由于肺后遗症,体细胞生长和运动发育(92年]。

除了试验,防止桶,两项研究大脑缺氧缺血性脑病和严重脑室内出血在近年来进行了。非盲研究缺氧脑损伤用自体脐带血细胞+低温治疗(142年]。急性毒性的评价并没有发现急性不良反应包括心血管妥协或院内感染。标准化随访12个月时发现优势的细胞疗法结合减少神经发育妥协或死亡从59%降至28%。定的解释数据受到不完整的随访。登记在IVH研究完成,没有急性毒性初步描述,但精神运动后续仍在等待出版(143年]。

MSC组一个婴儿的死亡由于败血症时桶4个月的审判和两个额外的死亡由于病毒感染干预组的MSC审判必须提到缺氧缺血性脑损伤发生在严重残疾婴儿(92年,142年]。由于之间的几个月时间内细胞治疗和感染的发生,直接因果关系是不可能的,但传染性并发症应仔细监控正在进行的(后续)研究[144年]。

综上所述,MSC试验第一阶段呈现可喜的成果,倡导MSC治疗的进一步评估,减少有害的炎性损伤早产婴儿的影响。这些病变并不局限于肺和大脑,实际和未来的研究应该仔细考虑所有其他器官容易发生炎症性损伤,包括心血管系统、肠道和眼睛(图3)。

7所示。目前治疗障碍MSC治疗

尽管巨大的进步在pathomechanistic MSC治疗的治疗潜力的理解从啮齿动物模型来克服炎性疾病的有害影响早产婴儿,骨髓间充质早产婴儿外生的广泛应用仍受到知识的巨大差距。中央障碍包括以下:(1)选择最有效的细胞制备满足质量标准,还必须定义,(2)最优数量,时间点,和MSC细胞行政路线,(3)需要验证临床标准预测婴儿的风险受益于这种疗法。目前,msc代表最有前途的候选人桶和其他炎症性疾病的预防或治疗早产婴儿的msc证明治疗效果在一些动物模型模拟桶,脑室内出血或室周的白质损伤。相反,数据在肺泡内皮祖细胞和上皮细胞从羊水145年]显示相当大的差距在知识对治疗效率和细胞产品的准备。此外,内皮祖细胞的治疗潜力的经验仅限于啮齿动物模型和可能局限于旁分泌作用可完全拯救血管在羊膜腔上皮细胞祖细胞的产物主要是限制炎症过程。msc从捐赠者新生儿脐带血可以准备足够的数量,但港的风险外源的移植尽管我第一阶段临床试验并未显示任何短期的副作用(94年,142年,146年]。隔离和扩张技术还没有标准化窝藏的风险变量MSC细胞制剂的质量。目前,MSC分化在扩张和相关损失函数无法监测的质量控制检测,但是在细胞培养使用xeno-free媒体的扩张代表了一种很有前途的研究方向(147年]。此外,应采取扩大自体msc概念考虑克服外源的移植的风险和伦理问题。浮在表面的游离的应用代表了另一种方法绕过的担忧外源的移植,但动物实验的结果表明,MSC治疗是由旁分泌的治疗效率和直接影响细胞相互作用至少对桶(93年,105年,148年]。因此,从脐血msc是目前最接近临床治疗选择使用。的有利影响相对高剂量的MSC在啮齿动物模型复制在单相我在婴儿的临床试验,但政府的最佳时间点和MSC数量还有待确定。啮齿动物模型的数据表明早期预防性应用优于后期管理的肺部和脑部受伤。桶,实际数据不允许重复的结论应用程序优于单剂量而重复治疗显示优越感预防脑室内出血(产生任何有害的影响74年,104年,108年,118年,119年,123年,125年,127年,128年,140年]。早产儿的多数可以稳定在无创呼吸机支持有或没有的额外的应用表面活性剂在自主呼吸和一般通风比过去几十年更短,气管内的路线的应用仅限于最严重影响早产。均匀分布的msc作为表面活性剂必须建立确保任何的应用程序。静脉应用程序在早产婴儿构成一个吸引人的选择,但还没有被研究过,需要彻底的临床前评价。气管内的应用msc的优势是否在老鼠模型中可以归因于差异在细胞数量交付给受伤的网站还有待确定。观察到不同的治疗效果提高治疗效率的担忧静脉途径(108年]。最后,炎性损伤导致早产婴儿由于复杂的病理生理学和疾病目前无法预测出生时根据临床参数。虽然风险计算器可以缩小人口处于危险之中,迫切需要可靠的生物标志物对于可靠的病人选择和监测治疗效率。高危婴儿的值得信赖的选择是一个特权,任何进一步的治疗评价外源的msc在大规模控制MSC-based疗法在这个阶段的研究。

实验数据对外源性和居民肺msc表明应用外源性生理细胞制备和重组的居民肺msc代表非常有前途的治疗干预措施。而改变居民肺msc的治疗潜力仍在刚开始的时候,局限于体外调查,应用外源性msc需要彻底的研究解决上述担忧。人们经常忽略反对外生MSC准备是这些细胞不会显示所有居民肺MSC的固有属性和安全问题必须考虑有关潜在的长期副作用需要明确答案之前数十年的研究可以为早产的情况。显然证实外源性msc不具备的能力产生肺生长因子和细胞因子和lung-specific蛋白质包括细胞外基质和没有调节转录因子的特征剖面为肺(具体23,149年,150年]。特别要考虑固有免疫系统msc可以影响免疫细胞增殖和功能包括树突细胞、NK细胞、T和B淋巴细胞(70年,71年,151年]。因此,不明原因的死亡报告由于严重感染以及恶性转化的潜在风险免疫妥协早产婴儿必须仔细评估,对长期的结果虽然目前的数据表明,msc与胚胎干细胞不显示,也就是说,畸形形成的潜在的免疫系统(即使在妥协92年,142年,144年,152年]。最后,目前无法预测是否基因组不稳定性在MSC扩张负责改变行为在使体外和细胞是否传播产生亚种群具有异构特性。为了克服这些障碍,MSC-derived上层清液或液代表有趣的选择有前景的结果在第一次动物实验(153年),但只要它不能排除细胞MSC的组件(比如线粒体有助于防止炎症以来受到MSC-derived液显示mitochondria-like有氧代谢在一项研究[154年)——前活动需要大量的临床前研究安全引入临床试验。

综上所述,MSC-based疗法代表一个非常有前途的研究领域改善或克服的有害影响早产婴儿的压倒性的炎症。尽管pathomechanistic理解获得巨大的进步从动物试验在最近几年和我第一承诺期临床试验,大量的研究工作需要把优化MSC产品为即将到来的临床试验。当我们学会了从多中心研究过去,看看长期方面重要性的总体和持续成功的早产婴儿的干细胞疗法。

信息披露

第一作者Judith Gronbach塔亚布,沙赫扎德份额。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

塔亚布Judith Gronbach沙赫扎德,哈拉尔德Ehrhardt起草手稿和设计数据。托拜厄斯Reicherzer提供宝贵的知识输入。三莎拉•Radajewski Cho-Ming曹国伟Bellusci,罗里·e·莫蒂,托拜厄斯Reicherzer编辑和修改了手稿。所有作者阅读和批准了最终版本的手稿。

确认

作者高度赞赏图布局的实现通过CE市场营销和公关服务,德国。这项工作是支持的研究资助Gießen和马尔堡大学医学中心(UKGM 7 - 2013 - gi)和Von-Behring-Rontgen-Stiftung BM1201(63 - 0009和成本)。

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干细胞国际

干/祖细胞在心肺健康,疾病,和治疗

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