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干细胞在癌症进展和治疗

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研究文章|开放获取

体积2018年| 文章的ID9501747| https://doi.org/10.1155/2018/9501747

人类骨髓间充质干细胞通过调节促进胃癌生长原癌基因

本•陈,¹ 京玉,^1、2 千千王,¹ 渊源赵,¹ 李的太阳,¹ Changgen徐,³ 王向东赵,³ Bo沈,⁴ 王美,¹ Wenrong徐 ,¹ 和魏朱 ¹

学术编辑器: 华棕褐色

收到了 2018年1月27日

修改后的 09年4月2018年

接受 2018年5月02

发表 2018年7月18日

文摘

人类骨髓间充质干细胞的临床应用(hBM-MSCs)产生了很大的兴趣,因为他们的潜能在再生医学和组织工程中使用。然而,安全担忧hBM-MSCs限制其临床应用。在这项研究中,我们观察到hBM-MSC-conditioned介质(hBM-MSC-CM)促进胃癌发展通过upregulation原癌基因。我们的研究结果表明,原癌基因调节mgc - 803和bgc - 823细胞后hBM-MSC-CM治疗。此外,我们发现原癌基因蛋白抑制剂JQ1和原癌基因siRNA减少hBM-MSC-CM-treated肿瘤细胞原癌基因的表达在体外。此外,hBM-MSC-CM增强胃癌细胞的迁移和葡萄糖吸收。在活的有机体内研究表明,JQ1抑制hBM-MSC-CM-induced胃癌生长。这些结果表明,hBM-MSC-CM诱导胃癌增长通过upregulation原癌基因,这可能是一个潜在的危险因素和/或治疗临床应用的目标。

1。介绍

由于其多向分化能力,间充质干细胞(msc)已经广泛应用于组织工程和细胞替代疗法(1]。然而越来越多的研究表明,人类骨髓msc (hBM-MSCs)可以促进肿瘤的生长和转移2,3),使安全hBM-MSCs在临床应用中有争议的。

因为他们的承诺为临床应用,各种各样的模型已经被用来证明hBM-MSCs[的安全性和有效性4,5]。一些以前的临床研究已经得出结论,hBM-MSCs并不构成一个明显的肿瘤发生的风险,当用于治疗软骨损伤或其他疾病(6,7]。然而,其他研究已经发现hBM-MSCs促进肿瘤增殖、迁移和具备干细胞在体外这hBM-MSCs促进肿瘤发展在活的有机体内(3,8,9]。因此,迫切需要从hBM-MSCs识别的因素,促进肿瘤的生长。

在这项研究中,我们发现hBM-MSC-CM引起胃癌细胞移植原癌基因的表达,这是一个著名的致癌基因参与肿瘤发生和发展。原癌基因激活异常负责一系列人类癌症,包括神经母细胞瘤(10),肺癌11),和胃癌12]。通过促进原癌基因表达、hBM-MSC-CM新陈代谢增加,移民和胃癌细胞的增殖。此外,我们表明,原癌基因抑制剂JQ1抑制hBM-MSC-CM的肿瘤促进作用。因此,我们表明,hBM-MSC-CM可以移植原癌基因表达在胃癌细胞,这可能是致癌作用的关键因素,因此,预防癌症的潜在目标。

2。材料和方法

2.1。异种移植肿瘤模型

这项研究及其过程被批准的当地伦理委员会同意江苏大学(江苏、中国)。BALB / c-nu /ν雄性老鼠( ;年龄在4 - 5周)从线性购买实验动物(上海,中国)和维护和消毒周润发在无菌条件下热压处理过的水。动物被随机分为5组( 老鼠每组)。mgc - 803细胞治疗与杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM;Gibco /生活技术,卡尔斯巴德、钙、美国)、二甲亚砜(DMSO溶液;Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国),hBM-MSC-conditioned媒体(hBM-MSC-CM) JQ1 (0.8μ米),或hBM-MSC-CM + JQ1 48 h。hBM-MSC-CM + JQ1组,mgc - 803细胞进行预处理与JQ1 4 - 6 h,洗了三次磷酸盐(PBS),然后hBM-MSC-CM + JQ1处理。然后,皮下注射建立了异种移植的2×10⁶200年mgc - 803细胞μL (PBS /鼠标。一旦形成肿瘤,肿瘤尺寸用游标卡尺测量肿瘤体积计算使用以下公式:肿瘤体积=长×宽²/ 2。实验停止了30天,当所有小鼠安乐死。

2.2。细胞培养

收集健康donor-derived骨髓细胞在江苏大学附属医院,和所有协议经当地伦理委员会批准的江苏大学附属医院,中国。此外,知情同意收到所有捐助者。骨髓细胞在同等体积的PBS稀释,孤立的1.077 g / mL聚蔗糖,离心机在800 g×20分钟。然后用PBS冲洗、培养的细胞在含10%胎牛血清的DMEM(的边后卫;Gibco) 37°C湿润孵化器充满5%的股份有限公司₂;贴壁细胞收集后5天。人类胃癌细胞系mgc - 803和bgc - 823和法线GES-1从细胞购买银行文化的集合类型的中国科学院(中国,北京),维护在DMEM补充10%的边后卫在37°C公司5%₂。

2.3。Coculture hBM-MSC-CM准备与胃癌细胞

当confluency hBM-MSCs增长到70%,他们用PBS和孵化新媒介48 h。然后,上层的收集、过滤通过0.22μm过滤器,稀释1:1与DMEM补充10%的边后卫(hBM-MSC-CM)。mgc - 803和bgc - 823细胞被洗PBS DMEM对待,DMSO, hBM-MSC-CM JQ1 (0.8μ米),或hBM-MSC-CM + JQ1 37°C 5%股份有限公司₂48 h之前收集用于后续实验。

2.4。Transwell迁移分析

Transwell迁移分析进行评估的影响JQ1或原癌基因击倒hBM-MSC-CM-induced胃癌细胞的迁移。在实验中使用JQ1, 1×10⁵mgc - 803或bgc - 823细胞被镀在six-well板块(美国纽约康宁公司康宁)然后DMEM对待,DMSO, hBM-MSC-CM JQ1 (0.8μ米),hBM-MSC-CM + JQ1。在实验中使用原癌基因击倒,细胞原癌基因击倒后cocultured hBM-MSC-CM。48小时后,离心收集的细胞(800转/分钟)和8×10⁴细胞被播种在上部井200年Transwell室μ无血清DMEM L。的下室室挤满了500μL DMEM补充10%的边后卫。8 h,细胞被孵化,孵化后,我们使用棉签清除不迁移的细胞。迁移细胞被固定为4%甲醛为30分钟,与结晶紫染色,然后拍照。为定量,三个随机领域从每个在显微镜下被数(Ti-S;尼康、东京、日本),每个独立实验重复一式三份。

2.5。葡萄糖吸收试验

葡萄糖吸收进行了分析评估的影响hBM-MSC-CM胃癌细胞的葡萄糖利用率。简单地说,1×10⁵mgc - 803或bgc - 823细胞被镀在six-well板块(康宁Inc .),然后处理DMEM, DMSO, hBM-MSC-CM JQ1 (0.8μ米),hBM-MSC-CM + JQ1。48小时后,离心收集的细胞(800转/分钟)和1×10⁶细胞/ mL被播种在48-well盘子和孵化DMEM 8 h。然后,临床化学分析仪(XD811,迅达中国上海)和己糖激酶法被用来检测上层的葡萄糖浓度。

2.6。细胞生存能力分析

我们执行3 - 4,5-dimethylthiazol-2yl diphenyltetrazolium溴化(MTT)分析评估最大抑制浓度(IC50) JQ1一半。细胞被播种到96孔板的密度(康宁Inc .) 2×10³每一夜,孵化37°C公司5%₂。然后,盘子和DMSO孵化或不同JQ1浓度(0.4和0.8μ米)和培养24、48或72 h。MTT(5毫克/毫升)被添加到细胞4 h 37°C。4 h后,我们添加DMSO终止反应;结果决定通过测量光密度在490海里多井板读者(FLx800、BioTek Winooski, VT,美国)。每个实验重复三次。

2.7。免疫印迹分析

总蛋白提取使用里帕从细胞裂解缓冲(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)。在确定蛋白质浓度,20μ克从每个样本分离血清总蛋白12%十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳,然后转移到聚偏二氟乙烯膜(美国微孔,Billerica的)。膜被封锁的5%脱脂牛奶和孵化与反原癌基因(稀释,1:300;10057 - 1 - ap, Proteintech、芝加哥,美国),bcl - 2(稀释,1:200;2870年,细胞信号技术,美国),伯灵顿(稀释,1:200;美国Bioworld BS2538)、周期蛋白d1(稀释,1:500;美国Bioworld BS1741)和Glut1(稀释,1:1000;FO6231163, Wanleibio、沈阳、中国)抗体在一夜之间在4°C,然后用山羊anti-mouse孵化(稀释,1:2000;CW0102 CWBIO,中国北京)和山羊anti-rabbit(稀释,1:2000;CW0103 CWBIO,中国北京)二级抗体为1小时37°C。这些墨迹可视化使用增强的化学发光检测系统(英国Amersham Amersham)和分析使用Image-Pro + 5.1版本(媒体控制论Inc .,罗克维尔市,医学博士,美国)。

2.8。细胞周期分析

hBM-MSC-CM和JQ1在细胞周期分布的影响是使用流式细胞分析仪测量的(FACSCalibur BD生物科学,富兰克林湖,新泽西,美国)。简单地说,1×10⁵每口井的细胞被播种到six-well盘子,孵化一夜之间,然后接受DMEM, DMSO, hBM-MSC-CM JQ1 (0.8μ米),hBM-MSC-CM + JQ1。48小时后,1×10⁶每口井的细胞被离心收集,沾propidium碘在PBS 30分钟前在4°C在黑暗中与流式细胞术分析。

2.9。集落形成实验

mgc - 803或bgc - 823细胞治疗DMEM, DMSO, hBM-MSC-CM, JQ1,和hBM-MSC-CM + JQ1 48 h,然后在500细胞/细胞被播种在6厘米的孔板一式三份。经过7天的增长,PBS的细胞被洗,以4%的多聚甲醛固定,并与结晶紫染色。我们清点的数量每口井的殖民地在解剖显微镜下。

2.10。原癌基因可拆卸的

小干扰rna (50 nM)原癌基因(5-GGACTATCCTGCTGCCAAG-3)和消极的控制(数控)(50 nM)是从广州RiboBio购买的。核转染到mgc - 803与Lipofectamine®2000试剂(表达载体;热费希尔科学Inc .)根据指令。

2.11。统计分析

所有数据分析使用GraphPad棱镜6(图软件,拉霍亚,CA,美国)。组之间的差异进行了分析使用单向方差分析。克鲁斯卡尔-沃利斯的测试是用来分析之间的差异在活的有机体内肿瘤的生长。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。HBM-MSC-CM胃癌细胞原癌基因的表达增加

原癌基因致癌基因已经被报道在胃癌扮演重要角色;因此,我们研究了原癌基因在胃癌细胞株mgc - 803水平和bgc - 823和法线GES-1免疫印迹。GES-1细胞显示最低的原癌基因表达,bgc - 823细胞显示最高的原癌基因表达(图1(一))。接下来,我们调查是否用hBM-MSC-CM 48 h治疗胃癌细胞原癌基因蛋白水平的影响。与未处理组相比,原癌基因水平增加mgc - 803和bgc - 823细胞hBM-MSC-CM治疗后(图1 (b))。原癌基因表达的upregulation mgc - 803细胞可以维持12小时后撤出hBM-MSC-CM(图1 (c))。JQ1已被证明在许多癌症有抗增殖作用,主要通过抑制原癌基因(13]。MTT检测显示,0.8μ对72 h M JQ1对mgc - 803(图明显抗增殖的影响1 (d))。然后,我们使用JQ1为0.8μM集中在以下的实验。免疫印迹分析表明hBM-MSC-CM治疗可显著提高原癌基因蛋白的表达水平的影响,hBM-MSC-CM upregulation原癌基因的mgc - 803和bgc - 823细胞也可以抑制JQ1(数字1 (e)和1 (f))。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

图1

hBM-MSC-CM胃癌细胞原癌基因的表达增加。mgc - 803 (a)原癌基因蛋白水平,bgc - 823, GES-1检测到免疫印迹分析。 , 。(b) 48 h后原癌基因水平hBM-MSC-CM治疗。 , (c)原癌基因蛋白质含量保持戒断hBM-MSC-CM治疗后检测到免疫印迹分析。(d) mgc - 803细胞治疗0.4和0.8μM JQ1 24、48和72 h。。(e, f)与hBM-MSC-CM相比,hBM-MSC-CM + JQ1 mgc - 803年原癌基因表达降低或bgc - 823细胞。 , 。

3.2。JQ1抑制胃癌细胞增殖在体外

hBM-MSC-CM的影响和hBM-MSC-CM + JQ1对胃癌细胞的增殖集落形成和MTT检测分析。集落形成试验表明,hBM-MSC-CM + JQ1组殖民地形成少于hBM-MSC-CM集团( ,数据2(一个)- - - - - -2 (d))。符合集落形成试验,MTT分析表明JQ1抑制增殖率mgc - 803和bgc - 823细胞( ,数据2 (e)和2 (f))。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

3.3。hBM-MSC-CM在细胞周期进程和细胞凋亡的影响

细胞周期分析显示,JQ1治疗g1期细胞的比例从51.42%上升到61.49%,而s阶段细胞的比例从30.31%下降到22.3%,这在统计学上没有显著变化(图3(一个))。此外,hBM-MSC-CM没有影响周期蛋白d1的表达式或mgc - 803细胞的细胞凋亡率(数字3 (b)和3 (c));然而,JQ1抑制周期蛋白d1的表达式。

(一)

(b)

(c)

3.4。HBM-MSC-CM促进迁移和葡萄糖摄取mgc - 803和bgc - 823细胞

以确定是否在体外hBM-MSC-CM治疗促进迁移和葡萄糖摄取mgc - 803和bgc - 823细胞(细胞的共同特征与原癌基因upregulation),我们执行Transwell迁移,免疫印迹,葡萄糖吸收化验。Transwell迁移化验表明,hBM-MSC-CM增加的迁徙能力mgc - 803和bgc - 823细胞,JQ1显著抑制这些效应(包括 ;数据4(一)- - - - - -4 (d))。为了进一步验证hBM-MSC-CM促进胃癌发展直接通过upregulation原癌基因,我们选用原癌基因siRNA可直接抑制原癌基因的表达。原癌基因核可以抑制mgc - 803细胞原癌基因的表达(图4 (e))。减少mgc - 803细胞原癌基因的表达可以抑制hBM-MSC-CM肿瘤迁移(数据的影响4 (f)和4 (g))。免疫印迹和葡萄糖吸收分析还表明,JQ1抑制hBM-MSC-CM-induced增加Glut1表达mgc - 803和葡萄糖摄取mgc - 803和bgc - 823细胞(数字4 (h)- - - - - -4 (j))。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

(h)

(我)

(j)

图4

hBM-MSC-CM促进迁移和葡萄糖吸收的mgc - 803和bgc - 823细胞。(a, c) Transwell迁移化验表明,hBM-MSC-CM增加胃癌细胞的迁移能力,这种活动被JQ1抑制(比例尺:100μ米)。(b, d)分析了迁移细胞的数量由单向方差分析( , )。小干扰rna可以抑制(e)原癌基因的表达原癌基因诱导的hBM-MSC-CM mgc - 803细胞。(f, g) hBM-MSC-CM mgc - 803细胞迁移的作用可以抑制小干扰rna(原癌基因 )。(h) hBM-MSC-CM-induced Glut1 upregulation mgc - 803细胞与免疫印迹检测。(i, j)葡萄糖吸收的mgc - 803和bgc - 823细胞显示治疗后检测使用临床化学分析仪( , , )。

3.5。HBM-MSC-CM增加胃癌的增长在活的有机体内

确定hBM-MSC-CM晋升在活的有机体内肿瘤的生长,我们注入mgc - 803细胞接受DMEM, DMSO, JQ1, hBM-MSC-CM, hBM-MSC-CM + JQ1 48 h BALB / c-nuν老鼠。与先前的研究一致,hBM-MSC-CM促进了肿瘤的生长在活的有机体内。此外,肿瘤体积和重量的JQ1和hBM-MSC-CM + JQ1组小于hBM-MSC-CM和对照组( ;数据5(一个)- - - - - -5 (c))。免疫印迹的异种移植肿瘤组织表明hBM-MSC-CM不能保持原癌基因的upregulation在活的有机体内(图5 (d))。

(一)

(b)

(c)

(d)

图5

hBM-MSC-CM增加在活的有机体内胃移植肿瘤的生长的原癌基因的表达。(一)肿瘤的mgc - 803异种移植小鼠免疫功能不全的。肿瘤体积的JQ1和hBM-MSC-CM + JQ1组相比减少hBM-MSC-CM和对照组; 由克鲁斯卡尔-沃利斯测试。(b, c)比较每组的肿瘤重量在30天; 由克鲁斯卡尔-沃利斯测试。(d)原癌基因的表达在mgc - 803异种移植组织的不同治疗组也与免疫印迹检测。

4所示。讨论

先前的研究已经表明,msc与肿瘤进展和增长密切相关[3];因此,有合法的限制其临床应用的安全问题。我们先前的研究显示,msc促进肿瘤的生长在活的有机体内,这表明这些细胞分泌促有丝分裂的旁分泌因子(8,9]。荣格等人证明了msc被促进肿瘤转移(14),和李等人发现胃cancer-derived msc增强胃癌细胞株的增殖和迁移15]。Djouad等人报道在活的有机体内肿瘤生长时增加黑色素瘤细胞与msc coinjected [16]。有趣的是,Karnoub等人发现原位乳腺癌没有msc持平;然而,肿瘤细胞的迁移能力显著增加当外源添加了msc (17]。在这项研究中,我们选择mgc - 803和细胞系bgc - 823细胞代表进一步研究机制hBM-MSC-CM促进肿瘤的生长。

我们探索在临床应用中使用hBM-MSCs的潜在风险。尽管肿瘤促进活动patient-derived hBM-MSCs可能更戏剧化,patient-derived hBM-MSCs不能用于临床应用;因此,我们使用健康donor-derived hBM-MSCs。我们的初步研究表明,hBM-MSCs在肿瘤细胞的促有丝分裂的活动主要是通过旁分泌信号(8]。随后我们关注的潜在因素hBM-MSCs提升癌症恶化,因为这些组成的分子签名潜在的目标,可以让他们的临床应用。

原癌基因是一个突变的protooncogene大约20%的人类癌症和有特别重要的功能在胃致癌作用18]。在目前的研究中,我们发现在hBM-MSC-CM-treated胃癌细胞原癌基因的表达增加,表明hBM-MSC-CM的移植可以促进肿瘤生长的原癌基因。此外,原癌基因被证明能维持正常成体干细胞和肿瘤干细胞19]。值得注意的是,hBM-MSC-CM的影响对肿瘤细胞增殖和细胞周期进展并不明显在体外。实验结果表明upregulation原癌基因表达的肿瘤细胞可以维持12小时后hBM-MSC-CM撤军。然而,JQ1对肿瘤细胞的抑制作用很明显在此设置。我们以前的研究已经表明hBM-MSCs通过旁分泌信号,促进肿瘤血管生成和Rahl等人发现,移植原癌基因也促进肿瘤血管生成(20.]。预处理后的肿瘤细胞,原癌基因诱导的upregulation hBM-MSC-CM无法维持了很长一段时间。虽然原癌基因在肿瘤组织的upregulation没有维护,原癌基因在肿瘤细胞的upregulation启动小鼠肿瘤发展的影响。HBM-MSC-CM调节肿瘤细胞原癌基因的表达,这可能会导致肿瘤细胞的重编程并影响肿瘤的生长通过促进血管生成或增加糖酵解在活的有机体内。这种效应并不依赖于长期的原癌基因的表达。现在我们假设hBM-MSC-CM促进肿瘤血管生成通过upregulation原癌基因,因此,有细胞内在和cell-extrinsic在活的有机体内hBM-MSC-CM,增加肿瘤生长的影响。我们将在以后的研究中继续探索这些过程。总之,我们的数据表明,hBM-MSC-CM肿瘤微环境在肿瘤细胞原癌基因的表达增加,直接促进肿瘤细胞增殖和增加血管化。

JQ1是一个小的选择性bromodomain和extraterminal(打赌)主题抑制剂,可以抑制原癌基因表达和肿瘤的生长21,22]。其他的研究报道,JQ1在抑制肿瘤生长的一个关键机制是能够阻止原癌基因表达(23- - - - - -26]。我们发现JQ1抑制原癌基因的表达。此外,hBM-MSC-CM促进葡萄糖的吸收并通过移植细胞迁移原癌基因在胃癌,这两个被JQ1镇压。最后,在活的有机体内研究表明,JQ1抑制胃癌生长的增加由hBM-MSC-CM异种移植。临床试验证明,hBM-MSCs不接受肿瘤发生[4,6]。但肿瘤发生是多种肿瘤促进因素的结果。然而,BM-MSCs免疫抑制,影响免疫系统的因素应该是一个关注关于肿瘤发生[27,28]。在目前的研究中,我们发现hBM-MSC-CM能促进肿瘤细胞增殖、迁移,通过移植和葡萄糖吸收原癌基因。尽管没有hBM-MSCs导致肿瘤形成的报告,他们的潜能,促进肿瘤发生是值得关心的潜在应用在组织工程。

5。结论

hBM-MSC-CM促进胃癌细胞增殖的移植原癌基因。原癌基因抑制剂可以有效地防止protumor hBM-MSC-CM的影响,因此,可以解决hBM-MSCs的临床安全问题。

缩写

msc:	间充质干细胞
hBM-MSCs:	人类骨髓msc
hBM-MSC-CM:	hBM-MSC-conditioned介质
惟妙惟肖。	Bromodomain-containing蛋白质
PBS:	磷酸盐
的边后卫:	胎牛血清
DMEM:	杜尔贝科修改鹰的媒介
注:	Bromodomain extraterminal图案。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

伦理批准

这项研究和知情同意书是经当地伦理委员会批准的江苏大学,中国。推导的过程从健康的捐赠者的骨髓细胞经当地伦理委员会批准的江苏大学附属医院,中国。知情同意是由所有捐助者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

本陈和京玉参与实验设计和手稿写作和做实验。王渊源赵、李太阳和千千参与建立动物模型和手稿。沈Bo和Changgen徐造成了研究设计和提供新鲜骨髓样本。王向东赵参与数据分析和细胞培养。Wenrong徐、王美造成了研究设计和手稿的指导。魏朱参与实验设计,写作手稿,手稿修改和数据分析。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(批准号81472334),江苏的项目重点研究和发展计划(批准号(社会发展)BE2017694),南京科技委员会(批准号201605005),江苏省卫生和计划生育委员会(批准号LGY 2016026)。

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