干细胞软骨修复:临床前研究和见解转化动物模型和结果的措施

文摘

由于限制居民软骨细胞再生的内在能力失去了软骨受伤后干细胞疗法已经被提议作为软骨修复的新治疗方法。此外,干细胞疗法使用间充质干细胞(msc)或诱导多能干细胞(万能)已经成功地应用在临床前和临床设置。尽管有这些有前途的报道,阻止细胞软骨修复的机制仍然不确定。干细胞可以通过chondrogenic分化导致软骨修复,通过免疫调节或旁分泌因子和细胞外囊泡的生产。但在小说软骨修复的细胞疗法可以引入诊所,严格的测试在临床前动物模型是必需的。临床前模型用于再生软骨研究包括小鼠、lapine,山羊的,羊,猪,狗,马模型,每个有关其特定的优势和局限性。本文总结了最近的在体外数据和从在活的有机体内临床前研究证明使用msc和万能干细胞软骨组织工程。此外,利用小型和大型动物的优缺点将讨论,同时也描述了适合评价软骨修复的结果的措施。

1。介绍

关节软骨覆盖骨的两端;由于其略可压缩和弹性性质和润滑表面,它为关节提供减震和润滑1,2]。透明软骨细胞外基质(ECM)是由95%(干重),只有5%的稀疏分布的软骨细胞(3]。这个矩阵主要由II型胶原和蛋白聚糖(后卫)。带负电荷的糖蛋白能吸引水,使软骨抵抗压缩部队(4]。尽管软骨细胞只占5%的透明软骨组织,他们正在为软骨积分函数和内稳态4]。这些细胞间充质来源,负责合成软骨ECM (3]。透明软骨是一种无血管的组织,在一定程度上解释了损伤后再生能力有限。缺乏血管祖细胞使其难以被受伤的网站和阻碍了供应所需的营养组织再生(1,5]。

软骨损失可能发生由于创伤性损伤,导致局部缺陷或通过慢性变性。部分厚度和完整的软骨厚度缺陷发生(6]。因为全厚度病变扩展到软骨下骨,他们获得骨髓细胞,因此有更高的几率比部分厚度病变自发再生,这只涉及股骨头软骨组织(6]。最终,软骨缺陷将导致相关的活动疼痛,肿胀,降低流动性和进步会经常骨关节炎(1,7]。仅在美国,超过2700万名成年人患有骨关节炎,导致实质性的临床和经济负担8,9]。

目前没有药物可有效治疗软骨缺损。发展成骨性关节炎软骨缺陷时,条件只能由一个多学科的方法包括药物治疗、物理疗法,或关节置换手术10]。然而,一些外科干预措施可以为了防止执行进展对骨关节炎(1]。目前的技术包括关节镜灌洗和清创术,微裂缝诱导,自体软骨细胞移植(11]。虽然提出了这些技术,恢复正常的关节功能,减少进一步退化,他们通常不提供一个长期的临床解决方案。有一个临床再生医学需要开发方法永久修复关节软骨(11]。

成人的间充质干细胞(msc)和诱导多能干细胞)的细胞则是有前途的干细胞来源实现软骨再生(5,7,12- - - - - -14]。然而,使用成人msc仍面临相当大的挑战,如细胞衰老和捐助可变性(7,15]。则可能会提供一个合适的替代成人msc(为了克服的局限性7]。万能干细胞具有无限自我更新和多潜能,类似于胚胎干细胞(ESCs),但缺乏相关的伦理问题ESCs的使用(1]。然而,它还有待决定分化细胞则能够形成一个真正的软骨(1]。此外,还需要更多的研究来缓解任何对肿瘤发生的影响之前,这项技术可以进步临床前和临床使用(16,17]。之前任何一种可能的治疗方法可以引入诊所,他们首先必须进行合适和转化动物模型9]。各种各样的动物模型是可用的调查软骨再生从小型动物模型,如小鼠和大鼠,到更大的动物,如狗,猪,山羊的羊和马模型。小动物模型是有效的和容易的房子和提供各种转基因或免疫功能不全的菌株。然而,由于他们的小接头尺寸和薄的软骨,其转化价值是有限的(9]。另一方面大动物模型更精确地近似人类的情况,但与更大的物流,金融,与道德的考虑9]。

在最近的这篇评论在体外数据和临床前研究证明使用msc和在软骨组织工程的细胞则是总结。由于临床前研究需要平移动物模型,小型和大型动物模型的优缺点将讨论,同时也关注合适的结果评估软骨修复措施。

2。在体外Chondrogenic分化的干细胞的证据

对于干细胞软骨再生,msc是特别感兴趣的,因为软骨细胞相比,他们有高可用性和简单的隔离和扩张(18]。此外,他们在体外chondrogenic分化已经证明(19]。最近,在体外研究则表明有前景的结果对他们的使用在软骨修复20.,21]。然而,许多挑战需要克服,进一步优化之前仍然需要两种干细胞类型可以作为安全有效的治疗选择促进软骨修复(1,14,22- - - - - -24]。

2.1。间充质干细胞

成人骨髓msc被首次发现在[25),但后来,其他MSC壁龛被发现在成人和胎儿组织,包括脂肪组织(26),胎盘(27),脐带(28],牙髓[29日,30.)和外周血31日),滑膜(32]。国际社会所定义的细胞治疗(ISCT), msc必须能够分化成软骨细胞在特定的在体外条件(33]。此外,msc具有附加属性使其软骨再生的一个合适的细胞来源。高细胞数量可以生产,msc允许他们同种异体的免疫调节特性使用[34]。

颗粒和单层文化两大文化系统,开发研究在体外chondrogenic分化。三维颗粒系统是最具代表性的在体外模型间充质细胞的凝结在起始阶段观察软骨形成的软骨内骨化过程中(35,36]。此外,cocultures与软骨细胞在2 d和3 d文化系统可能将msc推向chondrogenic血统(37- - - - - -39和生长因子,如胰岛素样生长因子(IGF) [40)和纤维母细胞生长因子(FGF) [41)和转化生长因子(TGF -β)[42- - - - - -44家庭,可以添加到分化培养基提高chondrogenic分化。此外,msc的chondrogenic分化潜能和ECM蛋白质的生产也可以刺激通过msc和3 d生物材料支架(45- - - - - -52)或通过操纵氧张力(53]。

在体外研究主要集中在骨骨髓来源msc (BM-MSCs),其次是msc来源于脂肪组织和滑膜,因为它们容易隔离和靠近软骨和关节,分别为(16]。chondrogenic msc的潜力之间的关系和他们的组织来源。BM-MSCs显示优越chondrogenic分化能力相比,msc从其他来源(54- - - - - -56]。这些差异可能是由于基因表达的变化和途径激活57]。因此,一个适应差异化协议可以弥补低chondrogenic分化能力(57,58]。

尽管他们承诺chondrogenic潜力在体外,有几个挑战与msc在软骨再生的使用。最常见的问题是终端对肥厚性细胞分化[36]。此外,矿化和移植后血管化也被报道35,59]。此外,来自软骨组织在体外分化msc类似于以较低的力学性能和纤维软骨愈合能力(22]。另一个限制是国米,intradonor msc的异质性可能会影响chondrogenic分化潜能的细胞(60),这取决于并存病、组织来源和文化方法(24]。此外,串行使需要获得足够的细胞数量在活的有机体内研究中,据报道影响chondrogenic分化BM-MSCs [61年]。最后,补充文化媒体和高剂量的生长因子会增加成本与几个相关的干细胞治疗和可能的副作用包括滑膜纤维化、骨赘感应和其他osteoarthritic-like症状(62年,63年]。

2.2。诱导多能干细胞

与msc相关的一部分问题可以通过使用万能。则是一种理想的特定的无限的自体组织再生的细胞来源。有前途的在体外结果已经证明在软骨组织工程领域则产生各种细胞类型(20.,21,23,64年,65年]。然而,Guzzo et al。强调在chondrogenic细胞起源的影响能力,优越的性能可以被分配到万能chondrogenic起源(66年),这可能是由于保存的表观遗传记忆67年]。

类似于msc、间接cocultures原发性软骨细胞的细胞则可能直接诱导软骨细胞的形成20.]。此外,则可以在高密度颗粒致力于chondrogenic血统文化系统,增强了TGF -添加生长因子β总科。然而,由此产生的软骨是一种异构的肥厚性、关节和纤维软骨(68年]。这种异质性可以减少第一次区分则向中间细胞群,如msc (68年,69年)或胚胎细胞类型(23,65年,70年]。另一种方法来进一步加强chondrogenic潜在播种万能到支架(71年]。

虽然表达的细胞则更高的增殖率(72年)和相似或上级chondrogenic分化潜力(14,64年)相比,msc,其他限制仍然与这些干细胞有关。针对病人自体iPSC生成和移植非常昂贵。同种异体的治疗会更有吸引力,但不能排除免疫排斥反应(73年]。类似于msc,它仍不确定是否再生软骨诱导细胞则保留原生关节软骨的机械和功能性质。此外,还对万能,肥厚性信号的存在在体外条件,即使比msc在较小程度上,可能表示劣质软骨组织的形成,则(14,23]。安全问题是最重要的问题,妨碍了他们的普遍使用74年]。在万能干细胞多能性的潜在复活或iPSC-derived软骨细胞应该解决(75年]。此外,当使用逆转录病毒转导万能,逆转录病毒基因整合到宿主,更高的风险形成畸胎瘤细胞移植的报道(76年]。因此,足够的表现型(完全)chondrogenic承诺则需要细胞移植前(pre)临床使用。提出了几种方法来开发风险较低的细胞则致瘤性(69年,75年,77年- - - - - -79年]。中川等。生成细胞则没有Myc在老鼠和人类成纤维细胞和减少细胞的致瘤性77年]。Fusaki和同事诱导transgene-free人类多能干细胞通过一个向量基于仙台病毒,不整合到宿主(78年]。Nejadnik等。使用集成和viral-free minicircle编程技术来减少活化的多能性使用人类iPSC-derived软骨细胞(69年]。另外,transgene-free则可以用作由吴和他的同事们(80年]。此外,iPSC-derived软骨细胞可以改造来表达一个自杀基因为了消除细胞,这是据报道ESCs效率和BM-MSCs81年,82年]。

3所示。干细胞治疗软骨再生的作用机制

干细胞治疗最初被开发成一个细胞替代疗法由于chondrogenic分化潜能的干细胞(14,23,52,83年,84年]。此外,分化msc、ESCs,分泌的细胞则动力分配和胶原蛋白II (23,85年- - - - - -88年这是软骨组织的基本要素。然而,它已被证明在关节内的移植,msc诱导软骨替代,但修复组织的主要来源是来源于内源性细胞(89年]。因此,假定移植细胞的旁分泌作用受损宿主环境主要负责刺激软骨再生(图1)。msc,肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和il - 1β被证明移植一些生长因子的表达,抗炎介质(见下页),anticatabolic因素最终导致(干)细胞软骨再生(综述(90年,91年])。软骨再生的主要相关生长因子分泌的msc属于TGF -β总科(92年]。此外,脂肪tissue-derived间充质干细胞(AT-MSCs)证明减少MMP-13表达式在移植,可能抵消胶原变性软骨病理(93年]。除了可溶性因子的旁分泌作用,细胞外囊泡(EVs),发布了msc、已被证明影响软骨再生(图1)。报告干细胞EV-mediated软骨修复稀缺。研究表明,MSC-EVs推广新软骨的形成和沉积胶原蛋白II和粘多糖(笑话)94年]。此外,电动车的msc中mir - 140 - 5 - p刺激软骨细胞迁移和增殖95年]。此外,最近报道,BM-MSCs分泌透明质酸(HA)涂布EVs [96年),这可能让MSC归航软骨缺陷通过CD44受体介导的方式。尽管干细胞EVs显示在软骨修复有利影响,应该注意的是,电动汽车也可能危害在关节炎(13]。

此外,它已经表明,msc具有免疫调节特性(图1)[97年]。鉴于潜在免疫成分软骨退化,调节免疫反应可能有助于减少软骨损失在疾病控制免疫反应是有害的(98年,99年]。例如,BM-MSCs可以抑制t细胞增殖(One hundred.,101年和诱导t细胞凋亡102年]。由此产生的碎片刺激吞噬细胞产生TGF -β这些调节性T细胞的数量增加(102年]。此外,t细胞增殖抑制了BM-MSCs产生前列腺素E2 (PGE2)和吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO) [103年,104年]。这些因素也可以抑制NK细胞的活化作用[105年]。此外,msc来源于牙髓具有免疫调节特性(106年,107年]。增殖、活化、成熟和抗原的树突细胞也被MSC亚型(108年- - - - - -112年),小胶质细胞/巨噬细胞极化转向抗炎表型在暴露于msc、检查参与组成分泌腺的或电动汽车(110年- - - - - -115年]。此外,msc能够调节B细胞通过旁分泌行为反应(116年,117年]。旁边msc, iPSC——或者ESC-derived msc还可以抑制淋巴细胞增殖和功能(118年- - - - - -121年和NK细胞功能120年]。

4所示。平移动物模型的重要性和适当的结果的措施

而在体外研究和模型提供大量的信息关于干细胞软骨修复的潜力122年,123年),更深入的了解他们的行为在活的有机体内应该是来自免疫活性的动物模型(124年]。在骨科的研究中,从基础研究到临床应用的新技术,严格的临床前研究使用平移动物模型是必需的(125年]。临床前研究评估软骨缺损的愈合一直使用这两个小型和大型动物模型执行包括小鼠、lapine,猪,山羊的,绵羊的,狗和马模型(16,124年]。以下部分将重点讨论的优点和缺点,利用小型和大型动物软骨修复的研究以及一些关键因素研究设计和验证结果的使用措施。

4.1。动物模型的选择:小型和大型动物模型

关节软骨缺陷已创建的小动物,比如老鼠(84年),大鼠(126年- - - - - -129年),和兔子130年- - - - - -132年]。小动物模型是有效的和容易的房子,和啮齿动物在不同的转基因菌株以最小的生物差异(9,124年]。然而,小关节的大小,薄软骨(133年,134年],改变生物力学[135年,136年),和增加自发的内在疗愈137年)阻碍干细胞的再生能力的研究,这些机制的治疗不能完全外推到人体软骨修复(9,124年]。啮齿动物主要被用来评估软骨形成的细胞治疗皮下(138年),肌内(139年),和关节内的140年)植入的细胞(9]。所有的小动物,兔子模型是最利用模型在软骨再生的研究,因为相比啮齿动物(膝关节大小略大一些16]。尽管他们转化能力有限,小动物可以非常有用的理论水平研究和评估治疗安全之前使用大型动物(临床前研究9,125年]。

大动物模型在转化研究发挥更重要的作用,因为更大的接头尺寸和厚软骨;然而,他们的临床使用往往阻碍了高成本和困难在动物处理。各种各样的大型动物模型被用来研究软骨修复策略,包括马(141年- - - - - -143年,狗144年)、羊(145年- - - - - -149年)、山羊(150年,151年)和(迷你)猪(152年- - - - - -155年),每个都有自己的长处和局限性。

膝盖解剖学(156年- - - - - -158年)、软骨厚度(133年,159年),生物力学加载环境(124年)和软骨下骨的属性(136年上述物种的不同从人类的处境不同124年,160年]。使用猪模型的一个优势是mm-2软骨厚度1.5毫米,比人类软骨厚度2.4 mm - 2.6 mm (152年,159年]。相比之下,狗有薄软骨(0.95 mm - 1.3 mm)相比,人类软骨(124年,159年]。山羊,软骨厚度0.8毫米和2毫米之间的报道,而在羊软骨厚度范围从0.4毫米到1.7毫米(124年,159年]。所有的动物模型用于软骨再生研究,马的软骨厚度(1.75 mm-2毫米)提供最接近的近似人类的情况(133年,136年,159年,161年]。

比较解剖学分析,强烈解剖相似之处显示的山羊扼杀人类膝盖内侧和外侧除了长滑车沟的山脊和intercondylar切口宽度(124年,156年]。根据Osterhoff et al .,绵羊的抑制非常类似于人类的膝盖除了股intercondylar切口宽度,髌骨关节的生物力学和胫骨近端骨密质股票(158年]。最近,Vandeweerd和他的同事描述了几个解剖特性在绵羊的扼杀157年]。虽然山羊和绵羊的扼杀了非常类似于人类的膝盖,这几个解剖差异依然存在,应该被考虑当选择他们作为一个合适的动物模型156年- - - - - -158年),例如,可以有一个对滑膜腔的体积的影响。除了类似的膝关节解剖,山羊的模型已经报也有类似的抑制生物力学相比,人类的膝盖(124年,162年]。虽然马模型提供了缺陷尺寸与人类的缺陷,体重增加和马花大部分的时间在站立位置处缺陷显著的载荷作用下和这个连续加载不能被减少159年]。然而,这个常数加载环境马膝关节可以认为是有益的平移以来人类的膝盖软骨修复研究提供一个具有挑战性的负载较少的环境中(163年]。

此外,由于大量的修复策略依赖于软骨下的修复机制,软骨下骨属性必须考虑当选择合适的修复模型(136年]。根据西威尔等。,兔子滑车软骨下的特性类似于人体股骨内侧髁(MFC) [136年]。在软骨下骨山羊提供优势一致性、厚度、和小梁结构,更类似于人类结构相比,小动物,绵羊的模型,或犬类模型(9,124年]。羊和马模型的一个主要缺点是密集和软骨下骨,而山羊的模型有一个柔软的软骨下骨(9,159年]。此外,软骨下骨囊肿在羊145年,164年和山羊165年)已报告时所涉及的软骨下骨软骨修复机制(166年]。

最终,当选择最佳的修复模型,比较解剖学和关节功能并不是唯一的重要方面,但其他因素需要考虑在执行转化临床前研究(表1)。一个因素需要主要考虑是缺陷位置的选择(124年]。临床上,大多数缺陷是由股骨髁部或滑车沟(160年]。然而,缺陷位置影响软骨修复反应在山羊的和绵羊的模型导致矛盾的结果(147年,162年]。这些差异在修复潜在的差异是由于软骨厚度、加载力学,和软骨下骨属性在膝盖和物种之间136年,147年,162年]。此外,缺陷可能发生在高负荷预计[167年]。理想情况下,应该使用这些区域缺陷引起的。因此,重要的是要识别天然缺陷的患病率在动物模型和评估病变应该创建基于动物的关节的生物力学124年,167年]。绵羊的模型是一个证据确凿的模型,最常见的天然绵羊的膝盖软骨缺陷发生在胫骨内侧髁轴向的一面(MTC)和MFC (167年]。临界大小关节软骨和骨软骨缺损已报告在老鼠、兔子、狗、(迷你)猪、羊、山羊和马(见[125年,159年,168年])。骨骼成熟度和动物年龄也影响软骨缺损的修复机制,特别是当感应的软骨下骨骨折修复(136年,137年,166年,169年,170年]。动物实验模型需要达到骨骼和关节软骨成熟度在任何小说的影响再生策略成人软骨修复临床评估。根据国际软骨修复协会(icr)建议,选择实验动物的年龄应该基于软骨骨骼成熟成熟而不是(关闭生长板)166年]。软骨成熟度可以被定义为时间点,软骨缺陷不是自发地修复,在定义良好的带状结构的存在,一个完整的连续的钙化软骨层,最小的血管渗透在软骨下骨板166年]。这将证实关节软骨有足够的细胞,生物力学,生物化学性质。因此,在临床前软骨修复研究中,动物软骨成熟时,根据上述条件定义,应该使用(表1)[166年]。

动物年龄的选择时,临界缺陷尺寸,和位置在临床前研究中往往是合理的,性别选择是经常被忽视。再生的策略来解决软骨损伤和骨关节炎可能没有充分考虑性别差异(171年]。因此,潜在的性别影响必须采取更多的考虑分析。流行病学研究表明性别差异的存在骨关节炎患病率和发病率与雌性在更高的风险开发达到更年期年龄后更严重的膝骨关节炎(171年]。一些研究人员检查性激素的作用在骨关节炎,包括绵羊的和小鼠模型(167年,172年- - - - - -174年]。马和他的同事们表明,性激素睾酮和雌激素,对小鼠骨关节炎发展至关重要的影响。雄性小鼠睾丸激素严重疾病证明的事实orchiectomized老鼠比完整的男性不太严重的骨关节炎。健康的雌性老鼠显示严重的骨关节炎低于切除卵巢的雌性,展示女性荷尔蒙的保护作用[174年]。在羊的生物力学研究,女性的卵巢切除术诱导产生不利影响的内在属性膝盖关节软骨(172年]。在人类主题,膝关节体积和关节面区域的差异描述了男人和女人之间(175年]。此外,性别差异在年轻健康的软骨成分和步态力学,中年健康、骨关节炎组报告(176年]。这些差异可能会影响修复后功能结果(177年]。因此,需要有效的和精心设计的再生的临床前研究,导致更好的理解性别差异的机制参与软骨重新和退化。由于骨关节炎软骨生物学报告sex-dependent,将雌性动物对临床前软骨修复研究至关重要。如果包括男女,每个学习小组同等数量的男性和女性应该使用较短范围的时代。此外,结果应该报道性别和每个研究小组(171年]。此外,对于大型动物,更难以管理的雄性动物,因为性行为和安装可能会增加负载高的四肢。

显然,推荐的研究时间评估软骨修复在临床前动物模型是不同的概念或试验研究(< 6个月)对晚期临床前研究在大型动物模型(> 6个月)124年,125年,166年]。然而,对于晚期临床前研究,这项研究结束的时候必须小心谨慎一年内或当没有间隔随访调查实现自修复组织可以在早期阶段不同的愈合和修复组织的可持续性是时间148年,153年,166年]。后续的非侵入性成像方法是必要的(178年,179年]。绵羊的模型允许成像技术,如核磁共振成像(MRI) (166年,180年),而马模型更加困难,甚至不可能,由于动物的大小与轨迹MRI的大小和成本。此外,再生战略的性质,如自体或同种异体细胞疗法的使用,也需要考虑。其他关键问题在软骨修复模型的选择双边和单边手术以及急性和慢性缺陷(148年,166年]。双边修复模型是适用于最小化interanimal可变性和增加治疗四肢的数量,但仅是有用的,如果治疗不相互地影响相反的四肢(181年]。单边模式,相比之下,确保治疗不影响侧技术。此外,这些模型允许容易关节固定,少暴露在最初的肢体负重。更重要的是,单边模式允许更好地评估运动,运动,和步态166年]。

动物模型的选择也是影响等实际方面的道德考虑,成本,和可用性的住房设施,材料,和主管人员(160年]。如今,越来越难获得伦理对狗和马的使用许可,在处理改革绵羊或山羊更容易证明。手术的局限性,如动物的能力容忍麻醉和手术后的恢复协议或重新审视访问的可能性,可能会影响特定的动物模型的选择(141年,142年,166年,182年]。绵羊的模型,例如,尤其容易搬运,节省成本,而且容易使麻木。

4.2。随访结果的措施

临床前动物实验分析新技术的能力在软骨再生频繁遭受缺乏无创跟踪和结果的措施,因此常常被迫使用端点等措施组织学和破坏性的机械测试结果(表1)。此外,越来越需要具有诊断意义的标准化技术在整个缺陷和邻近组织,而将反映成本、保健和伦理和模仿人类临床试验的临床调查(166年,178年]。

对于纵向在活的有机体内研究中,我们建议在基线评估动物,在不同的时间点。根据动物健康联合状态的研究应该被评估通过诊断成像模式在软骨厚度变化,骨骼结构,天然软骨缺陷和其它病变的患病率与骨关节炎相关物种间可能发生(167年,183年- - - - - -185年]。更具体地说,自发地发生软骨病变已经描述的狗,马,绵羊的老化模型(9,166年,167年]。狗和马模型应该筛选天然的骨关节炎,因为他们可以分离性肱骨小头骨软骨炎病变与骨关节炎或9,166年]。关节软骨缺陷的无损成像可以由磁共振成像(MRI) (186年- - - - - -188年]或电脑断层造影(CTA) [185年,189年,190年]。CTA已被证明是更准确比核磁共振检测软骨缺陷在人类185年,191年]。最近,Hontoir et al。CTA是一个准确描述成像方法检测关节软骨缺损在绵羊的扼杀185年]。此外,同一作者的敏感性和特异性相比3-Tesla (3 t) MRI和CTA识别结构马metacarpo软骨缺陷/跖趾。Hontoir和他的同事们发现,CTA优于MRI由于其采集时间短,增强相关宏观评估,和其特异性和敏感性识别关节软骨缺陷;尽管如此,磁共振成像的优点来评估软组织和软骨下骨189年]。

可视化的软骨,诊断成像技术,如超声波、计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(可以使用125年,178年]。最近,小说定量核磁共振和CT技术被采用后结果测量软骨修复(178年,188年,190年]。成分正在逐步应用到成像MRI评估的生化成分软骨软骨修复的纵向随访研究(179年]。更具体地说,结合延迟gadolinium-enhanced MRI T2映射软骨(dGEMRIC)似乎是一个很好的组合成像形态监测软骨修复和区分胶原网络与带状组织和健康的软骨179年,192年]。结合多种成像技术可能会更好地了解胶原蛋白和PG修复缺陷的内容(193年]。T2映射提供了信息交互的水分子和胶原蛋白网络,而dGEMRIC评估GAG软骨内浓度(194年]。在人类患者,Kurkijarvi等人证明了结合数据集从dGEMRIC和T2弛豫时间映射提供了额外的信息在软骨修复192年]。最近,T2映射和dGEMRIC同种异体移植物后被用于评估软骨修复软骨细胞移植在一只兔子模型中,在dGEMRIC数据显示与组织学和生化数据高度相关(194年]。在山羊模型中,T2映射和dGEMRIC也被用作结果措施一项研究评估软骨骨软骨缺损修复微裂缝后的内侧和外侧股骨髁部(195年]。另外,T1ρ被用作辅助成像工具T2映射允许后卫和胶原组织的考试179年]。然而,使用T1ρ的的主要问题之一是达到一个适当的分辨率与一个可接受的采集时间179年]。最近,van Tiel和他的同事们研究发现,dGEMRIC更健壮的准确测量软骨笑料在活的有机体内的患者相比,T1ρ映射(196年]。

尽管实时取得了实质性的进展在活的有机体内软骨成像,时空跟踪的干细胞在活的有机体内使用核磁共振成像,生物荧光成像(BLI),荧光成像技术(FLI),或核成像方法时应重点发展新型成像技术(178年]。超顺磁性氧化铁(SPIO)粒子用于软骨组织工程监测移植细胞(197年,198年]。然而,SPIO粒子与一些缺陷如不能区分可行的细胞坏死细胞和吞噬细胞的吞噬细胞(199年]。的可能性最小化粒子转移到其他细胞报告基因的使用。BLI兼容的报告基因,如红/绿荧光素酶已经被用于软骨组织工程跟踪移植细胞(200年]。此外,通过与一个额外的标记细胞chondrogenic报告基因,细胞分化可以通过双重监控生物荧光标记(201年]。虽然这种光学成像方法提供了一个敏感的技术来追踪干细胞,其使用在较大的动物模型是有限的,因为失去从更深的组织由于散射信号强度202年]。

在基线和纵向间隔,临床相关考试的软骨修复和功能应进行改进。这些应该由兽医外科医生熟悉观察临床症状和运动变化的评估联合触诊,定量监测的疼痛,和联合函数或运动步态的变化分析(125年,166年,203年- - - - - -206年]。在老鼠,几个得分系统已经发布到测量残废,步幅和肢体旋转动力应用,后肢运动(206年]。此外,对于大型动物模型,运动标记分析,地面反作用力的测量和观察步态评估已逐步用于osteoarthritis-related步态改变犬,绵羊的和马模型(206年]。几个扩展系统已经记录在文献中,如美国马从业者协会(AAEP)规模跛马从0到5 (207年]。在绵羊的模型中,一个数字规模排名可以用来确定舒适,运动,和羊群行为(204年]。更详细的残废评分系统已发布的羽衣甘蓝等。从“正常”(0)到“无法站立或移动”(6)203年]。总的来说,临床评估和步态监测是不可或缺的为了增加临床前动物实验的转化价值人体临床试验和诊所。

生物标记代表一个额外的工具来评估正常和病理过程或评估介入修复策略(208年,209年]。这些生物标志物可以识别和量化通过酶联免疫吸附检测(ELISA)或其他蛋白质检测滑液或在血液和尿液等生物体液(208年,209年]。滑液和其他生物流体集合应该执行基线和多个时间点(166年),因为滑液生物标志物有能力反映了关节环境治疗前和可能对术后结果通知208年]。在小动物模型中,然而,很难获得足够数量的生物流体在多个时间点所必需的生物标志物分析(210年]。为了解决这个问题,使用海藻酸纸或获得少量滑液被描述是成功和有效的(211年]。由于规模相对较大的关节在大型动物模型中,一组滑液和血清生物标志物可以更容易地执行(161年]。然而,一个主要的困难来执行重复收藏增加炎症的联合是由于医源性损伤。生物标志物特别感兴趣的是标记软骨、滑膜代谢或标记参与病理通路,如炎症(209年]。最近,骨关节炎的生物(滑)流体标记被阮彻底审查和他的同事们(209年]。除了分析物量化评估软骨炎症和营业额的变化,体积和滑液的物理特性,如粘度、也可以作为测量结果在临床前研究166年]。

结束的时候在活的有机体内研究中,尸体组织可以接受体外高分辨率磁共振成像(212年,213年),μCT (214年)来评估结构的改进。以后,宏观/关节镜评分、组织学和histomorphometric评分方法,量化的胶原蛋白通过免疫组织化学方法和呕吐表情,胶原组织通过偏光显微镜和软骨下骨,和相邻的组织整合都是执行结果最好的方法是(214年- - - - - -218年]。

如今,许多组织学评分系统,造成使用上的混乱一个合适的评分法为一个特定的研究问题和研究设置(219年]。此外,目前尚不清楚评分系统进行验证,研究结果如何使用不同的计分方法之间的比较研究[219年]。各种各样的组织学分析正常或骨关节炎的评分系统在活的有机体内修理或在体外组织工程软骨被罗格斯彻底审查等。219年]。可以区别于正常软骨骨关节炎的软骨通过Histological-Histochemical评分系统(作用)或HHGS-related系统和骨关节炎研究学会国际(OARSI)评分法(219年]。不同的评分系统用于分析在活的有机体内修复软骨,icr II评分似乎最合适的人。在临床前软骨修复研究,验证皮内分数或奥德利分数是明智的219年]。其他组织学评分系统对临床前软骨修复被广泛使用。除了皮内得分,Wakitani评分是一个基本的评分系统,反映了不超过五个参数(220年]。皮内分数评估四个组织学参数:细胞形态学矩阵染色,病变,和骨软骨结220年]。奥德利分数是一个更复杂的组织学评分法也评估表面规律,结构完整,细胞结构,软骨细胞集群、相邻键和邻近软骨退变。除了奥德利得分,福捷和卖家成绩也更全面的评分系统(220年]。奥尔特等。显示,小学和全面的组织学评分系统是合适的量化关节软骨修复(220年]。然而,复杂的评分系统提供更具描述性的数据修复组织的特点(220年]。使用验证分数,如皮内得分或奥德利得分,可以大大提高信息的可比性,因此应该刺激之间的一致性的研究。重要的是,组织学和生化评价是互补的工具来评估实验关节软骨修复在活的有机体内(219年]。再生的一个关键目标成熟软骨组织再生是一个组织与生物化学/生物分子和机械性能类似原生的软骨组织。生物化学小活检(含水量、笑话/ PG含量和胶原蛋白含量)和/或生物力学测试应该聚集在固定修复组织的组织学(217年]。除了典型的端点破坏性评估机械性能的措施,压痕测试提供了一种无损压缩技术原位力学评价(178年,221年]。大动物模型允许收获大量的修复组织为了并行组织学、生物化学、生物力学分析修复区域的后期(166年,222年]。

最后,结合利用在活的有机体内临床试验和评估运动,在活的有机体内无创性成像方法和后期评估与验证评分系统的组织结构,生物化学成分,机械性能将提供一个健壮的结果分析,以提高在软骨修复动物模型的转化价值。

5。在活的有机体内干细胞软骨再生的证据

软骨再生的领域内,大量的临床前研究已发表展示的有利影响软骨细胞的修复方法的缺陷。虽然软骨包含一个固有的祖细胞群(223年- - - - - -225年),据我们所知,描述他们的科学报告在活的有机体内目前缺乏再生潜力特别是缺陷。考虑到他们提到的在体外属性,某些多能和多功能干细胞的数量被认为是可信的候选人干细胞软骨组织的修复和再生。万能,例如,已被证明在各种鼠成功修复软骨缺损模型,之后向chondrogenic predifferentiation血统(14,69年,226年]。然而,由于其多功能的特性,这些干细胞的使用仍然熊肿瘤发生的风险(1]。例如,斋藤和同事报告在一个动物,一个不成熟畸胎瘤的形成长期移植后段predifferentiated则在免疫缺陷小鼠的膝关节74年]。

关于多功能干细胞数量,最经常应用干细胞来源之一在关节软骨缺损的修复和再生msc。BM-MSCs特别是已经使用在各种各样的小型和大型动物模型(16,227年]。张等。例如,最近展示了半月板组织的再生移植后BM-MSC-seeded聚ε己内酯(PCL)支架在兔子228年]。hyaline-like软骨组织的形成也观察到与自体骨软骨缺损的治疗犬后BM-MSCs [144年]。曾经和同事报道的成功修复大鼠滑车膝盖移植后缺陷的高密度BM-MSC /纤维蛋白总量[229年]。由Itokazu等也发现类似的结果。,显示裸体移植后大鼠的骨软骨修复人类BM-MSC细胞表(230年]。

尽管BM-MSCs据报道,主要是积极影响软骨修复和再生,他们入侵收藏以及干细胞在这过程的有限产量鼓励寻找替代组织来源msc (231年,232年]。大量的AT-MSCs,例如,可以相对容易通过抽脂,和其内在行为似乎并没有受到donor-related特征的影响,如年龄(231年,233年]。Mehrabani最近的工作和同事展示了成功后形成透明软骨组织内注入膝关节AT-MSCs的兔子的234年]。植入的scaffold-free AT-MSCs两个成年骨软骨缺损的球状体(迷你)猪导致原来的软骨组织的再生(235年]。虽然AT-MSCs缺氧预处理对他们没有影响在活的有机体内chondrogenic潜力(236年),预处理的这些干细胞激活富含血小板血浆大幅改善关节移植后治疗免疫力低下小鼠(237年]。然而,AT-MSCs BM-MSCs相比表现出显著降低成骨和chondrogenic分化潜力在体外和在活的有机体内(55,238年- - - - - -240年]。

Synovium-derived msc、另一方面,不仅显示一个更高的增殖潜力相比其他msc来源,但也表现出更为明显的生产cartilage-specific ECM当骨软骨缺损移植到一个兔子238年,241年,242年]。类似的发现被中村和同事报道,表明软骨组织的成功形成关节内注射后的同种异体synovium-derived msc膝关节的猪(243年]。

关于机制的有利影响msc在软骨修复,目前尚不清楚是否chondrogenic分化为软骨组织工程是一个必要前提越来越多的证据表明,旁分泌因子的分泌和后续吸引居民细胞也可以调解组织再生(7,244年]。为了促进这些复杂交互,msc可以结合软骨细胞在coculture系统中,由外源性生长因子和/或生物材料重新创建最优的微环境对软骨修复和再生245年]。萨博迪诺等。例如,报道软骨移植的成功生产理论水平小鼠模型。皮下移植后(precultured)胶原蛋白海绵包含BM-MSCs和关节软骨细胞,观察呕吐和II型胶原含量增加(246年]。由Cai et al .,也发现类似的结果表明cartilage-specific ECM的形成皮下移植后AT-MSCs和耳软骨细胞由普朗尼克f - 127 (247年]。除了皮下移植,cocultures也被直接应用于软骨缺陷。成功再生的半月板移植后组织了一个包含一个AT-MSC /聚乙烯醇/壳聚糖支架软骨细胞在新西兰coculture兔子单方面,内侧半月板切除术。然而,没有观察到显著差异coculture支架和支架之间仅仅包含关节软骨细胞(248年]。

交付方法而言,众多的研究人员使用scaffold-free内注入的干细胞。南和他的同事们进行了一项试点研究测试的影响的关节内注射自体骨髓间充质基质细胞修复结果的刺激(BMS)手术在山羊的模型。结果表明,关节内注射BM-MSCs BMS干预诱导后更好的软骨修复结果(150年]。在另一项研究中,msc被注射透明质酸(HA),这导致了好的缺陷覆盖率在猪模型(12周接受249年]。关节内注射干细胞的主要优点是简单的管理,但这只会是有用的在软骨损伤的早期阶段。此外,关节内注射会导致细胞分散和不足数量的细胞达到所需的缺陷修复(227年]。解决这个问题的一个方法是通过使用一个本地附着技术移植msc软骨缺损。四郎等。在猪模型,把一个MSC悬挂10分钟的软骨病变导致超过60%的依从性缺陷和诱导软骨细胞的再生(250年]。同样,中村和他的同事们最近显示相同的附着技术与滑膜msc在猪模型(243年]。不幸的是,通过使用这些技术,移植细胞缺乏ECM,因此很难利用细胞的功能自3 d环境报告是至关重要的细胞增殖和分化的过程251年]。为了解决这个问题,一种新型scaffold-free三维组织工程构建(TEC)最近被开发出来,由本地ECM,合成了msc (251年]。此外,msc播种在非细胞软骨矩阵/床单也显示成功的软骨修复(252年,253年]。

支架是最好是生物相容性和生物可降解的,可以实现通过微创手术。此外,他们应该提供严格的机械性能和提供一些额外的优势,如充足的养分运输和粘附的缺陷(254年]。干细胞结合了多种天然和合成生物材料来支持和促进软骨修复和再生16,231年,255年- - - - - -257年]。这种组合方法导致了几个成功的在活的有机体内梗塞部位生物材料的应用对软骨修复(14,51,52]。不同的支架材料,最常探讨水凝胶,这是交联water-swollen系统(254年]。水凝胶获得大量的利益,因为他们的能力均匀包含细胞在3 d环境中,微创注射过程(254年,258年,259年]。自然水凝胶多糖,壳聚糖等哈,海藻酸,和琼脂糖,已报告支持软骨再生(254年]。最近,这是表明,msc孤立于牙髓在藻酸盐支架培养成功再生关节软骨(260年]。HA-based水凝胶是一种使用最广泛的水凝胶在软骨修复254年已报告)和改善软骨specific-matrix沉积msc (254年,259年,261年]。直接比较研究海藻酸等水凝胶之间的老鼠,普朗尼克,哈,和壳聚糖与人类脐带血间充质干细胞(hUCB-MSCs), hUCB-MSCs-HA导致优越的软骨修复的组合在一个宏观和组织学水平(262年]。同样,hUCB-MSCs结合哈水凝胶促进软骨再生骨软骨缺损的minipig模型(155年]。对天然生物材料和基于蛋白质如胶原蛋白水凝胶,凝胶,蚕丝蛋白和纤维蛋白,Wilke et al。描述早期chondrogenic反应后关节内注射纤维蛋白凝胶含有BM-MSCs在马142年]。纤维蛋白是一种常用的天然蛋白质与chondrogenic-inducing属性(254年,259年]。然而,使用纤维蛋白凝胶的主要缺点之一是快速降解[263年),导致更少的有益结果在活的有机体内(264年]。最近,富含血小板纤维蛋白(脉冲)已经获得了更多的利益为干细胞提供一个3 d环境,组成一个强大的纤维蛋白网络和支持血小板。脉冲重复频率有能力支持msc的增殖和支持细胞因子网捕和细胞迁移(144年]。齐米和他的同事们研究发现,使用BM-MSCs播种在脉冲重复频率可以是关节软骨再生的新方法,在PRF创建一个合适的干细胞增殖和分化的环境分泌生长因子(144年]。另外,胶原蛋白丰富本地关节软骨,因此广泛应用于临床前动物实验作为干细胞载体(254年]。胶原蛋白的应用结合BM-MSCs导致完全修复软骨组织在猪模型(265年]。然而,柔软的胶原蛋白凝胶是主要关心的事情之一在活的有机体内软骨修复(254年]。最近,一个自然的II型胶原蛋白水凝胶,纤维蛋白胶,和脂肪中提取干细胞已经被推荐作为关节软骨修复的积极组合在兔子266年]。此外,移植synovium-derived msc在胶原蛋白的结合类型的I / HA /纤维蛋白原复合凝胶诱导透明软骨组织的形成在lapine骨软骨缺损模型(242年]。的一个主要的限制自然水凝胶机械强度低(259年),需要进一步的修改或组合与其它天然或合成聚合物(复合支架)。许多优点也报道合成聚合物,如控制降解和良好mechano-physical属性(267年]。(聚(乳酸)- co-glycolic)酸(PL (G)),例如,是一种应用最广泛的合成支架材料在干细胞软骨组织工程(16]。最近工作的阴等。显示的再生关节软骨移植后的TGF -β1-immobilized PLGA支架与AT-MSCs播种到全层软骨缺损在新西兰白兔(268年]。类似的发现成功的软骨工程BM-MSCs早些时候报告,表明成功的透明软骨组织的形成结缔组织生长因子(CTGF)——修改干细胞中包含钠hydroxide-treated PLGA支架(269年]。Caminal等。造成的,然而,只有证明瞬态改善BM-MSC-seeded PLGA支架在羊与一个关键尺寸软骨缺损(270年]。最近,hiPSCs-MSCs被播种在PLGA支架和移植软骨缺陷在兔模型。结果表明,实验组hiPSCs-MSCs-PLGA支架有可能修复软骨缺损在活的有机体内(132年]。使用这样的合成聚合物的主要缺点之一是可能引起免疫反应(267年]。此外,合成生物材料生物相容性和生物活性[缺乏259年]。正如前面提到的,最好是结合合成与天然高分子聚合物,提高生物活性(259年]。许多其他支架材料测试,试图改善软骨修复利用msc。广泛的概述可以找到最常用的支架在戈德堡和他的同事们发表的评论文章16]。

为了使人类干细胞应用于临床翻译,更深入的了解他们在活的有机体内行为应该来自大免疫活性的动物。一些研究人员使用人类在小nonimmunosuppressed MSC移植动物和报道没有移植排斥271年,272年]。移植研究之类的大型动物模型免疫活性的狗和猪报告了类似的结果,甚至指出MSC移植相关的免疫抑制的能力(273年,274年]。达扬和他的同事证明了人类msc移植在绵羊的免疫活性的动物模型显示临床安全性和有效性表明免疫活性的羊可以作为一个合适的临床前的大型动物模型测试人类干细胞(275年]。在不幸的情况下检测免疫反应人类干细胞移植到动物模型后,通常已知的免疫抑制药物时可以进行移植。此外,自体移植的干细胞可以被考虑。然而,使用自体干细胞分离的缺点之一是缺乏良好的大型动物特有的干细胞和协议对他们的培养和分化276年]。自体万能干细胞在临床前研究动物模型,似乎在农场动物的细胞则未收到应得的关注(277年]。Ogorevc等。描述只有32研究解决的发展则在猪、牛、马、羊、山羊和兔子277年]。此外,大型动物的商业产品,如抗体、试剂、微阵列,不广泛使用276年]。然而,除了任何疑问,细胞疗法转化研究、测试人类干细胞在临床前动物模型免疫活性的应该得到更多的关注。

6。结论

尽管多有前途的软骨修复的干细胞疗法的作用机制,支持生物工程和生物材料的进步,利用干细胞的潜力,尚不可能实现工程作为本地软骨(软骨具有相同的属性17,278年]。几个问题需要解决在考虑这些治疗大规模人工翻译。

之前和普遍适用的治疗诊所,问题涉及MSC异质性的来源以及MSC人口的异质性,隔离方法和微分协议应该解决(24]。其他因素如老化(279年],串行使[61年),和并发症的存在供体(60可以限制chondrogenic分化潜力的msc。此外,msc主要生产胶原蛋白I型,而主要的软骨中胶原蛋白亚型胶原蛋白II。这需要考虑,以避免生产的纤维软骨或僵化的肥厚性软骨280年]。生物材料可以与干细胞结合使用,以支持和促进软骨修复和再生16,278年]。在未来,生物材料可以提供增强的细胞命运的控制权,使持续和旁分泌因子的局部释放,促进改造新成立的组织(7]。

尽管冲突的临床结果,使用同种异体msc是获得支持,因为它避免了施主能级发病率和允许单级程序,从而减少财政负担和增加细胞的简单疗法(16]。因为不同的干细胞来源显示内在差异分化潜力,secretome, ECM概要,各种MSC来源应该选择最有前途的一个用于同种异体疗法相比(7]。然而,大规模应用的治疗方法包括同种异体msc需要细胞银行可能性和长期的安全性和有效性研究为了评估可能的免疫排斥反应。

则一直在探索作为一个可能的替代msc由于其优越的自我更新能力1),增殖率(72年],和chondrogenic分化潜力[14,64年]。然而,最重要的障碍的使用则是移植后形成畸胎瘤的风险1]。因此,这种技术进步临床翻译之前,研究细胞表型和细胞命运的控制是必需的,为了减轻对肿瘤发生[16]。

在理想的情况下,新的治疗方法将达到市场之后在体外数据被用来通知临床前研究,进而导致人体临床试验(16]。研究人员应该意识到每一个动物模型的优缺点和相关模型的选择应该与研究假说和是重要的,以确保翻译诊所(9,124年]。此外,当前缺乏标准化的协议(即。,cell delivery route and number of transplanted cells) as well as the wide variety of different outcome measures used to evaluate preclinical studies makes it difficult to draw definite conclusions regarding the potential use of stem cell-based approaches in cartilage tissue engineering through direct comparison of studies. Furthermore, gender differences in most animal studies have not been adequately investigated and should gain more attention. Moreover, the same applies for在体外研究人员的研究,使用主细胞或细胞系,通常不两性之间的比较结果。细胞系,细胞系的性别提供经常没有提及,导致结论不能为整个人口(171年]。

尽管存在这些障碍,至少19个临床试验注册使用干细胞治疗软骨修复过程(278年]。不幸的是,现有的临床数据的质量是相当有限的,但最近注册临床试验显示出改善的研究设计和方法。这可能部分是由于系统的建议开发的icr (281年]。这一共识声明包括统计研究设计指南,病人招募,并考虑适当的对照组,以帮助临床医生实现高质量的数据(281年]。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

作者的贡献

jean - michel Vandeweerd和Ivo Lambrichts同样这项工作。

确认

研究了框架内的合作大学的那慕尔和特大学。梅丽莎Lo摩纳哥是由“Bijzonder Onderzoeksfonds”和“溺爱特殊de矫揉造作的”(BOF16DOCNA02-FSR-confin UHasselt-UNamur)。杰西卡联手,帕斯卡Gervois、佩特拉希尔肯和Annelies Bronckaers是由“溺爱Wetenschappelijk Onderzoek。“迎接·梅克斯由eddy Merckx Bijzonder Onderzoeksfonds。”

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