心脏祖细胞在基础生物学和再生医学

文摘

主要心血管事件包括心肌梗死(MI)患病率在发达国家继续占据主导地位。尽管多个设备疗法和各种药物已被证明改善病人护理,减少死亡率,临床医生和研究人员都仍然缺乏一个真正的灵丹妙药再生受损的心脏组织。在过去的两到三年,心血管干细胞疗法一直巨大的希望。一些干细胞的方法已经被证明能够改善心室功能和记录在临床前动物模型以及一期和二期临床试验。最近,心脏祖细胞已开始获得动力的理想候选干细胞治疗心脏病。这里,我们将强调最近的进步心脏干细胞/祖细胞生物学的基本知识和应用设置。

1。介绍

由于边际改善心力衰竭治疗,更多的老年病人与慢性心脏衰竭活得更长。然而,没有治疗方案能够完全扭转病态重塑或完全恢复后心室功能主要心血管事件,比如MI。事实上,许多病人进展稳步向纽约心脏协会(NYHA)类iii iv心脏衰竭,唯一的治疗治疗是心脏移植。由于不平衡需要捐赠的心脏,替代再生治疗方法旨在建立了功能心室肌。

细胞疗法已经概念化减轻心脏再生障碍的限制。黄金目标细胞疗法,部分受损心肌的道,功能性细胞恢复失去了心脏功能,使足够的氧气和养分循环的所有身体的重要器官。几个技术,金融,和道德障碍阻碍这种药用的壮举,但该领域之间的合作努力继续推进干细胞生物学家,他正在调查小说心脏再生机制,在心脏病学和医疗队。

已在替换受损心肌与成人/成熟的心肌细胞(CMs),这些都源自多能干细胞或重组策略(1,2]。然而,一些主要的技术局限性影响植入的成功,成熟,心肌补丁,包括低数量的幸存的植入CMs和主机之间缺乏机电和结构集成和捐助CMs (3,4]。最近,新兴的科学证据已经开始强调使用心脏祖细胞(年度"特别关注国"),而不是分化CMs,作为心脏再生的一种新的治疗策略。这是由于年度"特别关注国"的概念,这意味着胚胎发育和成年年度"特别关注国",更有能力把宿主心肌,部分是由于其强大的增殖潜力,同时生成多个心脏衍生品(图的能力1)。解锁这些共产党技术的使用可能会消除限制与成熟的CMs和提供长期的治疗效果,虽然中国共产党疗法可能带来获得有效的新的挑战和分化年度"特别关注国"的CMs在活的有机体内在病理条件下,如缺血性和/或受伤的微环境(3,5]。

在这个小回顾中,我们简要讨论年度"特别关注国"的最新进展和知识基础生物学和临床设置。为更深入的审查和游离细胞心脏再生方法,我们读者参考以下评论6,7]。

2。胚胎和成年心脏祖细胞

从概念上讲,有两种截然不同的类型的年度"特别关注国":胚胎/发展年度"特别关注国"和成人年度"特别关注国" (8,9]。胚胎发展中存在年度"特别关注国"哺乳动物的心脏,他们来自一个共同的中胚层的血统。在心脏的发展过程中,两个心字段出现称为第一个心脏字段(FHF)和第二心脏字段(超高频)。FHF形成心脏新月在小鼠胚胎7.5天(E)和在人类胚胎16至18天的转录因子NKX2-5(9,10)和循环nucleotide-gated离子通道HCN4(11,12]。FHF然后在中线融合,最终形成了原始心管将开始泵血。相反,专门以Islet-1超高频(ISL1)表达式和谎言内侧和后方的新月/ FHF [13]。心管背后的超高频祖细胞移植和扩展前方和后方进入咽中胚层延长心脏流出道,形成循环管在老鼠和e8.5 - 9.0在人类胚胎天23日至28日期间,在音乐会FHF祖细胞(8,14,15]。FHF衍生品引起左心室心肌与心房部分贡献,而超高频衍生品导致右心室的心肌,部分心房,流出道。年度"特别关注国"来自FHF和超高频会产生许多的中间体负责生成心中所有主要的细胞类型,包括CMs,血管平滑肌细胞(smc),动脉和静脉的内皮细胞(ECs)、成纤维细胞、导电心脏传导系统的细胞。许多工作目前正在进行的理解调控的分子基础多功能年度"特别关注国"的时空方面,以及促进分化为不同的细胞类型的信号产生的跳动的心脏16]。

除了胚胎FHF和超高频年度"特别关注国",其他的祖细胞的数量,包括epicardium-derived细胞(EPDCs)和心脏神经嵴细胞(cNCCs),也为发展核心的形成做出贡献。胚胎EPDCs可能贡献smc, ECs,成纤维细胞,和一个小的人口CMs在心脏epithelial-to-mesenchymal过渡,虽然EPDCs CMs异构和他们的贡献仍在辩论(17- - - - - -19]。cNCCs源自背神经管和通过后咽弓迁移到心脏的动脉极管,引起smc的流出道,导致流出道分隔作用和阀门形成(20.,21]。

使之年度"特别关注国",这被称为“发展”年度"特别关注国",可以生成在体外从胚胎干细胞等多能干细胞(ESCs)或诱导多能干细胞(万能)3,5,6]。年度"特别关注国"一般是由具有自我更新和单独使用属性,以及多功能分化功能产生不同的心脏血统如CMs, smc,和ECs在体外和在活的有机体内(22]。

与胚胎/发展年度"特别关注国",到目前为止,几种内生年度"特别关注国",被称为“成人”年度"特别关注国",已分离出成年啮齿动物和人类的心,尽管他们在稳态或潜在的修复功能的角色仍然有争议的(23]。细胞表面标记的酪氨酸激酶受体c - kit被经常用于识别成人年度"特别关注国" (22,24]。心脏c - kit⁺细胞分离成人心脏和注入梗塞的啮齿动物心肌的出现提升了心脏功能,改善心脏结构24,25]。然而,最近,据报道,很少从c - kit心肌细胞生成⁺基于遗传谱系细胞跟踪技术(26),尽管在使用的小鼠模型26),所有的c - kit⁺细胞结构上标记,从而,cardiac-derived c - kit⁺细胞局部老化或受伤的心无法区别来源于c - kit的骨头⁺细胞中标识的心。继续有丰富的争议在c - kit的起源⁺细胞,因为它们是广泛表达于造血细胞谱系(27),和大量的c - kit⁺细胞在心肌梗死后心脏似乎骨骨髓来源(28]。有趣的是,最新的报告显示,多数居民c - kit (≈90%)⁺啮齿动物的心脏是血液/内皮细胞lineage-committed细胞,而心脏c - kit⁺(血液/内皮lineage-negative)细胞代表总数的c - kit≤10%⁺心脏细胞(29日]。这是猜测,从交付的c - kit的积极作用⁺mi设置可能是由于细胞信号分子的释放,而不是自己的道细胞(30.,31日]。

以前,开创性的工作确定血管内皮生长因子受体2型Flk-1,也称为激酶插入域蛋白受体(KDR)在人类和血小板源生长因子受体α(PDGFR -α)最早的一些心血管祖细胞标记参与人类心脏发展的早期阶段(32- - - - - -35]。到目前为止,KDR⁺/ PDGFRα⁺人口已经成为被广泛接受的古典中国共产党标志形象。研究人员正在使用这个人口和其他人来丰富心脏祖细胞可能提高下游细胞治疗和疾病的应用程序建模。

除了c - kit⁺或KDR⁺/ PDGFRα⁺细胞,额外progenitor-like细胞群被确认为成年CPC-like细胞,包括Sca1⁺心肌细胞(36,37],cardiosphere-derived细胞[38),人口和心脏细胞(39]。这些细胞类型在本质上是异构的,群体认同不同的标记或方法可能都有独特的和重叠子集关于分子和生理特征。

3所示。最近发现胚胎年度"特别关注国"

多能祖细胞类型,本质上在心脏扩大家族作为再生疗法有很大潜力。为了使用正确的细胞类型对心脏病、再生的目的必须理解发展年度"特别关注国"的角色。胚胎/发展年度"特别关注国"可以在早期胚胎心脏发育阶段,如上所述;然而,他们也可以生成在体外从多能干细胞的技术。这些年度"特别关注国"的评价在活的有机体内和在体外提供了一种方式来回答问题至今尚未得到解决的多样性和承诺他们的本性。此外,先进的技术,包括优雅的血统追踪策略,深RNA-sequencing工具和CRISPR-CAS基因组编辑让研究人员更好地识别新的和小说标记的胚胎年度"特别关注国"40]。下面,我们将重点介绍几个最近的论文阐明小说胚胎年度"特别关注国"的标记和分子机制通过这些技术的结合。

耆那教徒的报告等。发现了一个转录因子Hopx⁺细胞群,致力于心肌细胞的命运41]。通过使用一个敲入的方法,作者显示Hopx表达启动后不久FHF标记的表达Nkx2-5。使用fate-mapping Hopx实验说明⁺细胞分布在所有四个商会发展中心,Hopx⁺衍生品是由完全的心脏细胞。Hopx促进肌细胞生成的机制通过抑制Wnt信号清晰地阐明了以前公布的就业在体外ESC分化协议(34]。最后,作者表明,Hopx不足引起了发展中小鼠胚胎心肌变薄和心脏破裂。是否基因改变Hopx基因也可能产生类似的先天性障碍在人类心脏发展仍然是难以捉摸的,但具体共产党亚型的发现,产生完全重建受损的心肌提供深刻的见解和/或萎缩性心肌。

最近,另一份报告强调forkhead类的一个成员的dna结合蛋白质,Foxa2,作为小说祖人口的一个标志,它与4-chamber心脏的主要标识符Hopx催生了CMs只在心室(42]。使用Foxa2血统追踪模型系统清楚地揭示了Foxa2表达谱,发现主要的节点,中线,内脏内胚层迁移以及地区的中胚层细胞在晚期E7.5原肠胚形成的老鼠。为心脏继续发展成四个不同钱伯斯(E9.5-E17) Foxa2⁺衍生品成为局部心室室,很少被表达在心房。接下来,芭铎et al。(42)采用小鼠ESC心脏分化为了看看胚胎Foxa2协议⁺确定特别关注国可以生成在体外。组显示KDR的很大一部分⁺/ PDGFRα⁺中国人口也coexpressed Foxa2。利用心血管血统分析与免疫组织化学和流式细胞术,Foxa2表达了主要在心室CMs和左、右心室之间的相等的比例(42]。

由石田等工作。展示Gfra2 (GPI-anchored神经营养因子受体)表达标签特定人口的胚胎小鼠的心脏发展年度"特别关注国",这是心脏所需压实(43]。根据单细胞分析研究在小鼠心脏的发展过程中,作者表明,Gfra2 coexpressed Mesp1,著名的早期心脏中胚层的标记。使用整个山原位杂交和免疫组织化学过程的研究,石田等。显示的本地化Gfra2和结论Gfra2表达式模式标签的某些子集胚胎在FHF和超高频年度"特别关注国"。作者也表明Gfra2表达标志着人类发展共产党人口在ESC / iPSC分化。的表达谱Gfra2基因似乎峰值之前拟胚体开始打在文化。KDR的比例⁺/ PDGFRα⁺细胞表达Gfra2很低但产生成熟的CMs。然而,在他们的差异化协议,Gfra2-negative KDR⁺/ PDGFRα⁺人口未能产生差异化的CMs,支持一个强大的概念特异性Gfra2给上升到一个不同的中国共产党人口(43]。此外,表面受体的出现标签并隔离胚胎(或成人)年度"特别关注国"是诱人的未来细胞疗法,许多著名的标记的胚胎年度"特别关注国"是转录因子,需要固定的细胞成功的标签,因此不能用于下游在活的有机体内应用程序。

4所示。扩张、维护和临床使用的胚胎或诱导年度"特别关注国"

建立一个技术平台,能够扩大多能干细胞和克隆细胞中共人口产生成熟的心肌细胞和血管细胞仍是极具挑战性的课题。利用的成就这理解发展cardiogenesis,有直接影响心脏疾病建模,以及再生的研究,作为新型药物的毒性研究。最近的一些报告有了很大的进步,下面,我们将强调一些毛泽东选集,显示的新发现胚胎(发展)或诱导年度"特别关注国"有效地扩大和改善心脏前体可再生技术。

发现产生虚礼实验室精美插图的技术发展年度"特别关注国"可以限制进一步分化癌基因的控制Myc表达式,同时扩大使用igf - 1和hedgehog途径受体激动剂(44]。使用人类的ESC行和Tet-On系统,该组织可以调节与强力霉素政府微调的方式表达Myc在分化,从而停止厘米分化,而在没有强力霉素,细胞形成超过CMs。Birket et al。44)还演示了长期的扩张发展年度"特别关注国",在40岁以上人口倍增,这并没有改变多功能年度"特别关注国"的能力;即使是高度扩大年度"特别关注国"能产生大量的成功分化CMs和ECs。

然而最近,两个独立的研究小组报道两种不同策略的扩张“诱导”年度"特别关注国"从成年小鼠成纤维细胞重新编程45- - - - - -47]。利用转录因子的结合,心脏成纤维细胞直接重编程基因5成年度"特别关注国" (45山中)或4因素生成iPSC-like细胞第一,紧随其后的是承诺分化成年度"特别关注国" (47),定义媒体含有生长因子和小分子,两组能够产生和维持细胞群,是高度可扩展的,可以引起CMs, ECs, smc。确定特别关注国由两组,称为“诱导”年度"特别关注国",可以扩大> 10¹⁰倍生物和化学定义条件下生活激活Wnt和JAK / STAT通路,分别为(45),或与激酶抑制剂和BACS (BMP4,激活素a, CHIR99021 (GSK抑制剂),和SU5402 (FGF的抑制剂,VEGF和PDGF)) (47),允许传播和扩张的理想的细胞数在活的有机体内实验。两个拉et al。45和Zhang et al。47]证明形态,诱导年度"特别关注国"的交货时可以减少主要建筑改造和改善心脏功能交付给小鼠心脏心肌梗死发作,由减少疤痕大小描述损伤和植入后几个月。在结果中,诱导CPC-derived外生CMs道深深地心脏瘢痕组织内被发现,他们表现出标记基因的表达指示性分化和成熟的CMs,因此,两组得出的结论是,在这些研究中看到的有利影响似乎是基于直接移植注射诱导年度"特别关注国"在活的有机体内(45,47]。还需要进一步的研究来更清楚地解释理想的移植诱导年度"特别关注国"的数量,这可以促进心脏修复和提高长期的移植在活的有机体内。

聪聪实验室的一项研究试图直接比较植入人类心脏细胞的再生能力;心肌细胞来源于人类的ESCs (hESC-CM)、心血管祖细胞来源于人类的ESCs和表达KDR⁺/ PDGFR -α⁺(hESC-CVP)和人类骨髓单核细胞(BMMC)。集团管理这些细胞群的出现再灌注心肌梗死损伤[裸体的老鼠心脏48]。这项研究得出结论,政府hESC-CMs和hESC-CVPs能够改善心脏功能一个月后,缺血再灌注损伤,比人类BMMCs更有效。有趣的是,hESC-CVPs似乎没有产生更大的贪污或产生更大量的人工血管移植地区与hESC-CMs相比。然而,可能存在几个问题关于理想的移植细胞的数量以及一个特殊的时间窗的发展必须实施年度"特别关注国"不失去增殖和再生性能,作者没有地址。进一步的实验和细胞数量的变化,不同的细胞群,需要计时的政府达成更有效的结论。

5。成人临床试验和发展年度"特别关注国"

现在已经有大量的临床试验,采用干细胞技术对缺血性心肌病患者的发现支持心脏干细胞疗法的使用是安全的(49]。注入骨骨髓来源的细胞(BMC)代表了最大的心肌梗死的临床研究。有许多细胞群,属于BMC伞包括造血干细胞(hsc)和间充质干细胞(msc)。在临床心脏研究报告的结果的bmc会超出本文的范围;然而,临床研究等全面的概述,我们直接读者以下评论50]。在这里,我们将专注于临床试验使用纯化成人或发展年度"特别关注国"作为再生治疗缺血性心脏病(表1)。

西皮奥的研究是第一个共产党临床试验研究自体年度"特别关注国"的治疗效果(心脏c - kit⁺在缺血性心肌病患者(细胞)51]。病人的心脏组织细胞被隔绝在手术和体外扩大,后来通过内。西皮奥试验结果显示增加几个功能参数,并没有证据表明肿瘤形成1年随访,尽管它必须指出,担心病人随机化和某些数据的完整性产生的西皮奥试验提出了(52]。西皮奥试验后,一个新的审判CONCERT-HF (NCT02501811)将致力于提供一个联合疗法利用msc和心脏c - kit⁺细胞治疗缺血性心肌病,msc,提高心脏功能的几个参数管理在心肌梗死后心脏时,影响的被认为是paracrine-mediated [53,54]。

成人CPC-like细胞也可以通过人类心肌活检,在培养的心肌干细胞的细胞组织产生球形集群创造cardiospheres [38,55]。一些第一阶段临床试验包括墨丘利的节和ALCADIA (NCT00981006冠脉内)的疗效和安全性测试交付cardiosphere-derived细胞(cdc)在缺血性心肌病患者和小区域的改善而不是全局函数,以及减少疤痕的大小(56,57]。尽管存在一些问题关于毛细管堵塞由于cardiospheres的大小,几个正在进行的临床试验包括全明星(NCT01458405),希望NCT02485938)和动态(NCT02293603)旨在解决真正的再生潜力的疾病预防控制中心对缺血性心肌病和评估安全的剂量限制以及不同疾病预防控制中心的同种异体和自体的细胞来源。

额外的临床试验CAREMI (NCT02439398)目前正在进行测试的可行性和安全性提供的同种异体成年人口共产党人,孤立的从右心房附件和扩展在体外。

克服的技术障碍派生功能CMs和他们的祖细胞的ESCs /则开始为伟大的洞察力他们潜在的用途在诊所(58,59]。虽然大多数人类的ESC和iPSC-derived厘米协议能增加有效的数字跳动的细胞,更需要优化生成高纯度的CMs没有备用电池类型或未分化的干细胞,以低成本和及时。还应该指出的是,困难获得完全分化的CMs的ESCs /万能经常观察,以前的报告表示不成熟的ESC / iPSC-derived CMs与本地心室tissue-derived CMs (60]。即使有这样的缺点,临床试验护送(NCT02057900)招聘严重缺血性心力衰竭患者(LVEF≤35%)为了评估人类的再生效果ESC-derived发展中共用CD15⁺/ ISL1⁺coexpression。病人将收到一个纤维蛋白凝胶嵌入式与人类ESC-derived CD15⁺/ ISL1⁺确定特别关注国出现冠状动脉旁路移植。产生和生存的补丁,以及病人心功能的疗效,将评估的整体可行性研究(表1)。

6。未解决的问题和未来的观点

总的来说,使用年度"特别关注国"的再生治疗诊所日期显示不同程度的福利;的结果,我们希望总有一天会提供备用选项当传统医学治疗失败。几个迷人的和正在进行的临床试验还破译最佳的细胞类型和剂量,我们焦急地等待这种方法的可行性和安全性。然而,在直接应用中共在诊所治疗,许多关键问题,包括电耦合的挑战,待定机械方面,长期的移植,以及直接重编程(诱导)年度"特别关注国"的另一种方法,都应该得到解决(6,7]。

一个主要的警告与中国共产党/ CM-based治疗心律失常的风险是由于不完整的电耦合的移植细胞与宿主心肌组织。事实上,很少有研究彻底评估后的心脏系统的电气完整性管理人类ESC-derived CMs在缺血性的非人灵长类动物模型或豚鼠,但这些研究已经获得了不同的结果61年- - - - - -63年]。理想情况下,移植细胞必须对齐,灌输,夫妇与宿主心肌细胞以有序的方式。还需要进一步的研究来确定这一过程正是策划(4]。

年度"特别关注国"的行动机制有助于生成新的CMs,促进现有CM增殖,vasculo - /血管生成和/或发展仍有待阐明(图1)。人们普遍猜测,直接移植注入成年年度"特别关注国"相对罕见,与年度"特别关注国"的管理相关的功能效益主要来自他们的旁分泌作用[64年,65年]。然而,最新的研究表明,移植诱导年度"特别关注国"基于直接移植起到有益的作用在活的有机体内如前所述,(45,47]。提高长期缺血环境中的细胞移植,心脏组织工程与天然或合成生物材料是最有可能成为一个优秀的工具(66年,67年]。然而,潜在的旁分泌作用,细胞因子和生长因子等发布的移植成人年度"特别关注国"或人类ESC-derived CMs,仍被认为是不可或缺的CPC / CM therapy-mediated心脏保护和修复受伤后(64年,65年,68年]。

替代细胞治疗心脏修复的方法还包括重组策略使用成纤维细胞(2,6]。心脏成纤维细胞的重编程可通过直接转换采用心脏转录因子的一个独特的组合,microrna和/或化学分子在体外和在活的有机体内(2,6,69年,70年]。到目前为止,这些在活的有机体内研究表明只有心脏成纤维细胞直接重编程变成一个“诱导CM-like细胞”,但没有足够的年度"特别关注国",尽管一些在体外研究表明成纤维细胞直接重编程变成一个“诱导”(图1)[45,47]。几个重组策略生成心脏成纤维细胞细胞谱系,包括诱导分化CMs年度"特别关注国"在体外和在活的有机体内,继续调查71年]。

不管几个关键问题如上所述,提高干细胞的概念属性通过策略的结合可以某种方式获得对病人有更好的效果。一个创新的重点,旨在加强细胞和脱细胞疗法,如将“理想”共产党类型与基因治疗相结合,小分子和/或组织工程策略应该概念化的增强再生疗法的临床治疗心血管疾病(图1)。连续和集体努力下干细胞生物学家和医疗队在心脏病必须打开门并生成小说向成功的目标路径建立心脏再生疗法在不久的将来。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

Makoto撒哈拉是瑞典提供的研究经费支持的基金会和卡罗林斯卡医学院心脏病和肺病的人。

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