概述长非编码rna参与骨间充质干细胞的再生

文摘

骨再生的复苏是非常重要的一些疾病包括骨质疏松和骨折创伤。这是一个多级的multiple-gene-involved复杂的过程,包括矩阵分泌和钙矿化成骨细胞分化的间充质干细胞(msc)和钙和磷的吸收来自造血干细胞的破骨细胞分化。长非编码rna (lncRNAs)是记录超过200元的家庭没有或很低的蛋白质编码的潜力。最近的研究表明,lncRNAs广泛参与家族承诺和分化的调控干细胞通过多种机制。在本文中,我们将总结lncRNAs包括角色和分子机制段H19,MALAT1,MODR,热空气,DANCR,MEG3,HoxA-AS3,MIAT在骨骨化;lncRNAZBED3-AS1和cta - 941 f9.9,DANCR,打击在chondrogenic分化;和lncRNADANCR在破骨细胞分化。这些发现将有助于新型分子药物的开发和应用,调节骨形成和吸收的平衡。

1。介绍

骨折后骨再生外伤或其他疾病是一个过程参与的组织系统msc的协同效应,免疫细胞和破骨细胞。破骨细胞吸收的有机和无机化合物释放受损的骨头,在退化的复合矩阵的形式进入血液Ca2⁺(PO4) 3⁻为回收[等等1,2]。与此同时,损伤后的细胞因子启动msc的成骨分化过程。msc逐渐分化成osteoprogenitors preosteoblasts,造骨细胞。细胞分化成骨细胞合成和分泌基质,从而诱导骨形成的起始。MSC-mediated骨再生和osteoclast-mediated骨吸收是两个骨再生和修复的核心流程。msc成骨分化的过程主要是由组织转录监管机构和表观遗传因素(3,4]。一方面,在我国企业感应,Wnt /βfgf和其他生长因子、相关分子信号通路如bmp / Smads [5),Wnt /β连环蛋白(6]和MAPK / p38 [7),而转录因子RUNX2 [8]和OSX [9)被激活,增加osteoblast-specific基因的表达(OPN,OCN,高山,COL1A1);最终,msc分化成成骨细胞。另一方面,表观遗传调制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控也发挥了作用在成骨分化的调控msc。DNA甲基化和组蛋白修饰的规定已被很好理解。例如,Dansranjavin等人发现的骨钙素hypermethylated未分化的干细胞。然而,在成熟的骨细胞的甲基化程度降低,骨钙素的表达水平增加(10]。萧等人发现转染人类骨髓msc的甲基化甲状腺激素受体关联10(10次)启动子导致胞嘧啶甲基化在Trip10表达的差别,对这些基因的启动子区域,在加速msc分化成神经元和成骨细胞(11]。组蛋白乙酰化和甲基化是另一个重要的表观遗传机制的过程中骨(12- - - - - -15]。研究表明,BMP信号通路促进成骨分化通过调节H3K9的乙酰化作用。沈等人发现H3K4甲基化而减少H3K9乙酰化作用在增加ROS17/2.8骨肉瘤细胞的成骨分化和正常使用CHIP-seq成骨细胞技术(16]。microrna的作用及相关机制在骨骼发育和平衡了17- - - - - -19]。然而,lncRNAs在骨再生的规定已经不能很好地总结。

长非编码rna (lncRNAs)属于一个家庭记录超过200元,没有或很低的蛋白质编码的潜力。15787年人类基因组,lncRNA记录从14470年lncRNA基因已经被鉴定,而GENCODE注释是不断更新的20.,21]。相信lncRNAs转录噪音很长一段时间,转录的RNA聚合酶II的副产品没有生物功能。然而,最近的研究发现,lncRNAs起到至关重要的作用在调节核染色质结构和基因表达的发育过程,也积极参与疾病的发生和发展22- - - - - -24]。除了广泛的和组成型表达的部分lncRNAs,大多数lncRNAs专门表达在细胞组织发育阶段。一般来说,lncRNA的一般表达水平低于mRNA。一些lncRNAs位于细胞核和细胞质中。与microrna相比,跨物种同源相似性lncRNAs相对较低,但有一定程度的保护在其启动子区域和外显子区域,这表明lncRNAs相对保守的功能。4 ~ 9%的成绩单产生序列的哺乳动物基因组序列lncRNAs(对应的编码蛋白质的部分是1%)。尽管,最近进展lncRNA迅速发展,大部分的功能lncRNAs仍不清楚。

2。lncRNAs的分类和特征

根据基因的位置,lncRNAs可以分为五种类型:意义,反义,双向,intronic,基因间的3,4,25]。许多lncRNAs守恒的二级结构,可变剪接和亚细胞定位。守恒性和特异性表明,它们的功能(26]。lncRNAs具有以下特点:(1)记录的长度是200 - 100000元,具有相似结构的mRNA。拼接后,有结构的聚(a)的尾巴和一个启动子。分化过程中,有一个动态表达机制和可变剪接形式不同lncRNAs [27]。(2)一般来说,lncRNAs非编码潜力,但一些lncRNAs可以编码短肽(28]。(3)他们保护较低(29日]。(4)组织和spatiotemporal-specific。lncRNAs表示的数量在不同的组织是不同的,和lncRNAs在同一组织不同的表达但不同的状态(30.]。(5)不同lncRNAs繁多的丰度在不同的细胞(31日]。

3所示。lncRNAs的作用模式

lncRNA函数的渐进的知识,lncRNA机制与目标已成为一个热点话题。早期识别现场监管的唯一机制lncRNAs相邻基因的转录沉默招聘chromatin-modifying复合物。lncRNAs机制非常复杂,尚未完全了解。根据目前的研究,lncRNAs机制可以概括为四层(表观遗传,转录和转录后的调控和其他特定的监管模式)。

3.1。lncRNAs调解表观遗传修饰

lncRNAs可以招募一个染色质重构复杂到特定的网站,然后调节目标基因的表达。例如,热空气来源于HOXC位点新兵染色质重塑复合物PRC2 HOXD网站定位,从而诱导父HOXD位点的基因沉默(32- - - - - -34]。同样,lncRNAsXist(35),Kcnq1ot(36,37)可以被重塑复合物,如甲基转移酶Ezh2或G9a实现相关基因的表观遗传沉默。

3.2。lncRNAs调节转录的表达

lncRNAs沉默基因表达在转录水平可以通过多种机制。lncRNAs会干扰相邻基因的转录。例如,在酵母、转录的SER3由其上游lncRNA基因的影响SRG1(38]。lncRNAs可以通过阻塞干扰基因表达启动子区域。例如,lncRNADHFR可以形成一个RNA-DNA3螺旋结构在启动子区域的DHFR基因(39),抑制转录因子的结合TFIID从而抑制DHFR基因的表达。此外,lncRNA可以与rna结合蛋白启动子区域和目标,调节基因的表达。例如,lncRNA位于上游的CCND1启动子可以调节rna结合蛋白TLS的活动和影响的表达CCND1(40]。此外,lncRNAs调节转录因子的活性。lncRNAEvf2能形成转录复合物激活的转录因子Dlx2 Dlx6表达式(41,42]。最后,lncRNAs可以控制基因表达的调节基本的转录因子。例如,运算器RNA可以实现广泛的基因抑制通过抑制RNA聚合酶II (43]。

3.3。lncRNAs调节转录后的调控

lncRNA可以形成双链RNA复合物与mRNA转录后的面具主要水平独联体信使rna的表演元素,从而调节基因的表达。例如,lncRNAZeb2(Sip1)能够形成双链的5结束的内含子剪切网站HOX mRNA转录的网站,从而防止内含子剪切。该地区包含ribosome-binding网站所需Zeb2蛋白质的表达,和Zeb2反义RNA可以增加Zeb2蛋白的表达。这个例子表明,lncRNAs可以指导可变剪接的mRNA亚型。lncRNAs与mRNA结合miRNA-binding网站竞争,导致upregulation microrna的目标分子。信号医学博士作为一个海绵分子分离mir - 125 b绑定到目标分子IGF信使rna,促进MSC分化成肌细胞(44]。

3.4。其他具体的监管模式

此外,复性lncRNAs(退火)的定位效果,使蛋白质受体复合物识别的mRNA转录链。这种模式类似于RNA-induced沉默复杂(RISC)针对通过核mRNA。双链RNA源自补充记录甚至lncRNA,结合扩展的内部发夹结构,可以加工成内源性核沉默基因表达。

4所示。lncRNAs骨骼发育和体内平衡

新骨的形成与msc诱导通过家族承诺,先后形成osteoprogenitor细胞,preosteoblasts,成熟的成骨细胞和骨细胞。这些重大的监管机制,包括组织转录因子和调控分子,介导的骨基质合成、骨重建,mineralization-related repair-related基因表达。这些成骨的活动同时受遗传和表观遗传水平。表观遗传调控包括DNA甲基化、组蛋白修饰和microrna lncRNA监管。microrna的监管对骨骼功能和修复过程已经总结过。

大量实验表明,lncRNAs在这些过程中发挥作用。分类和功能分析也显示lncRNAs参与msc的谱系分化成肌细胞、脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞。许多科学家都集中在如何lncRNAs在干细胞分化中扮演一个角色在过去的几年里。在这里,我们将重点的表达lncRNAs msc(表的成骨分化1)。此外,我们还将分析lncRNAs在骨骼和软骨细胞分化的作用,以及作用和平衡的骨骼,软骨,破骨细胞。

5。全球转录组分析识别lncRNA概要文件

左et al。45)首先出版最早的报告关于osteogenesis-related lncRNAs确定为2013。他们发现lncRNAs的表达谱C3H10T1/2 msc BMP2感应下被改变。同时,他们发现了116个差异表达lncRNAs这些lncRNAs积极调节其相邻基因的表达,这表明lncRNAs调节骨邻近基因的协同效应。歌RNA等人利用高通量测序(RNA-seq)数据的表达谱检测lncRNAs从永生的msc诱导的成骨诱导介质为28天,因此筛选2597 mrna和574 lncRNAs,其中351是已知lncRNAs lncRNAs, 217人小说。32小说lncRNAs的前体分子mir - 689,mir - 640,mir - 601,mir - 544。他们还建造14275 coexpression骨生成过程的关系,以及217个基因调控网络小说lncRNA和mRNA (46]。

瞿等人利用高通量表达谱(30586 lncRNAs和26109编码记录)筛选差异表达基因的人类牙周韧带干细胞(hPDLSCs),这是分别在生长介质和成骨诱导培养基培养14天,并筛选3557个差异表达信使rna,其中1578 mrna调节,1979 mrna表达下调,994 lncRNAs调节,1177 lncRNAs表达下调。这些lncRNAs (AC078851.1,RP11-45A16.4,XLOC_002932,rp4 - 613 b23.1,rp11 - 305 l7.6)和mrna (高山,COL1A1,COL1A20)是调节BMP5和白细胞介素6的表达下调,验证了Q-PCR表明有131双lncRNA-mRNA监管关系和262对积极的监管关系,和MAPK, VEGF和TGF -β信号通路主要是参与调节成骨分化过程中(47]。

张等人报道了人类bmsc源自18 - 20岁的健康男性骨髓培养成骨诱导培养基为7天,用高通量筛选人类转录微阵列(40000年Affymetrix,覆盖285000多个编码和非编码记录)。他们筛选了1269个差异表达mrna 621(其中648是调节和表达下调)和1408 lncRNAs,和MAPK JAK-STAT toll样受体,TGF -β信号通路被发现参与hBMSCs成骨分化。GPX3, TLR2、BDKRB1 FBXO5 BRCA1, MAP3K8 SCARB1 6 lncRNAs (XR_111050,NR_024031,FR374455,FR401275,FR406817,FR148647成骨的过程中发挥了关键作用,lncRNAXR_111050促进成骨分化的间充质基质细胞(48]。可以证实,lncRNAs发挥重要作用在成骨分化,以及当前研究已经鉴定了大量的差异表达lncRNAs。然而,大多数lncRNAs调节骨生成过程的机制仍是理解和探讨。

6。lncRNAs功能参与骨骼发育和体内平衡

6.1。lncRNAs促进成骨分化的干细胞

但是。段H19

段H19(印母亲般地表达记录)是一种高度调节基因在原始干细胞的诱导成骨的感应介质。它位于p15.5 11日和2.3 kb在长度和守恒在进化过程中起着重要的作用在调节生物功能。段H19的前身是mir - 675可以生成两个成熟的microrna (mir - 675 - 5 - p和mir - 675 - 3 - p)Drosha和帽子splicing-dependent模式。段H19和mir - 675是调节人类msc在成骨分化。mir - 675不仅会使TGF -β1但还能抑制Smad3磷酸化和会使HDAC4/5导致减少hdac招募到促进osteogenesis-specific runt-related转录因子2 (Runx2) [49]。梁等人发现了段H19,作为一个内生竞争力的龙头mir - 141和miR-22,直接绑定到mir - 141和miR-22防止抑制mir - 141和miR-22Wnt /β-连环蛋白,从而促进成骨分化(50]。黄等人报道段H19和mir - 675超表达抑制脂肪形成的分化。mir - 675目标3utr区域组蛋白脱乙酰酶HDAC4 ~ 6,会使HDAC4 ~ 6的表达的基本分子脂肪分化。最近的研究表明,段H19扮演了一个关键的角色在胚胎胎盘生长和细胞分化[51)(图1)。

6.1.2。MALAT1

MALAT1(肺腺癌转移相关记录1)首先发现呈正相关肺腺癌转移,这是位于11 q13.1和8545元。肖等人证明MALAT1促进成骨分化的主动脉瓣膜间质细胞在钙化的主动脉瓣疾病(抽象智力)。进一步的研究表明,MALAT1充当一个海绵分子mir - 204和调节Smad4的表达。Smad4激活促进碱性磷酸酶和下游分子骨钙素的表达,从而促进骨形成和矿化52)(图1)。

6.1.3。MODR

lncRNAMODR是一种调节lncRNA上颌窦骨生成过程的膜干细胞。沉默lncRNAMODR可以减少的表达吗RUNX2。lncRNAMODR作为一个分子海绵为绑定mir - 454缓解的抑制RUNX2,因此移植RUNX2表达,促进骨生成(53)(图1)。

6.2。lncRNAs抑制成骨分化

6.2.1。热空气

热空气(HOX成绩单反义RNA) 2.2 kb在长度和位于12 q13.13,是一个长期形成的非编码RNAHOXC基因转录。基因敲除的热空气会导致相应的转换和骨骼畸形。热空气可以抑制HOXD,热空气印迹位点,DLK1-MEG3和Igf2-H19等。同时,结合polycomb压制复杂2 (PRC2,甲基化H3k27)和Lsd1复杂(Lsd1,脱甲基H3K4),导致H3K27me3表达的增加和减少H3K4me3表达式,表明热空气可以增强HOX和其他目标基因的抑制染色质重塑。纯合子缺失的热空气基因在小鼠体内导致腰骶的骨骼营业额和掌骨和腕骨融合,这类似于异位的超表达HOXD在转基因小鼠的增加HOXD10和HOXD11表达,这表明热空气transregulatedHOXD由招聘polycomb基因表达和抑制PRC2复杂的目标HOXD网站(32]。与骨关节炎相比,长非编码RNA的表达热空气从患者的msc nontraumatic坏死股骨头的调节而的miR-17-5p表达下调。击倒的热空气由核导致增加miR-17-5p目标基因的表达和减少smad7,RUNX2、COLA1 mRNA和碱性磷酸酶活动是调节。因此,热空气减少的表达miR-17-5p通过减少Smad7然后抑制成骨分化(54)(图2)。

6.2.2。DANCR

DANCR(分化得罪non-protein-coding RNA)最初发现钙离子感应中表达下调主要由RNA-seq人类角化细胞分化。人类DANCR位于4 12和915 bp的长度,有3个外显子和mir - 4449结合位点,和位于下游54.8 kb和28.7 kb的吗独特销售主张和ERVMER34-1基因。朱镕基的差别和徐后发现,对这些基因DANCR促进胎儿成骨细胞的成骨分化的人类细胞系hFOB1.19在成骨诱导培养介质。他们进一步发现,记录长度的305元DANCR3结束与EZH2(增强剂zeste同族体2),而DANCR招募EZH2促进H3K27me3,抑制目标基因RUNX2转录和成骨分化55]。贾等人的差别,对这些基因进行了研究DANCR在促进牙周韧带干细胞成骨分化通过激活经典Wnt信号通路(56)(图2)。

6.2.3。MEG3

壮族等人发现MEG3(母亲般地表达3)促进骨髓干细胞的分化(hBMSCs)在多发性骨髓瘤患者成骨细胞。梅格3,就是位于14 q32.2长度是1595个基点,促进BMP4位于下游的翻译除了一些Mbs通过阻止的抑制效应SOX2BMP4的启动子区域(57]。然而,李等人发现MEG3表达式表达下调在脂肪中提取MSC分化成脂肪形成的细胞和调节在成骨分化。击倒的MEG3促进人类脂肪细胞的分化成骨、脂肪形成的msc (58]。机制可能是相关的mir - 140 - 5 - p。它也有报道MEG3调节mir - 133 - a - 3 - p和抑制成骨分化的骨髓msc从绝经后骨质疏松症患者59)(图1)。

6.2.4。HoxA-AS3

HoxA-AS3(HOXA集群反义RNA 3)最初被确定为神经胶质瘤患者的调节分子,这是位于7 p15.2和3992元。之后,HoxA-AS3发现抑制成骨分化的人类骨骨髓来源干细胞(hBMSCs)和促进脂肪形成的分化60]。HoxA-AS3抑制RUNX2转录的绑定EZH2和促进H3k27甲基化。HoxA-AS3作为一个后生修改开关抑制成骨分化的msc (61年)(图2)。

6.2.5。MIAT

MIAT(心肌infarction-associated成绩单)是位于染色体22 q12.1下调在人类脂肪中提取干细胞成骨分化期间(hASCs)。击倒的MIAThASCs促进成骨分化在体外和在活的有机体内。肿瘤坏死因子治疗增加MIAT表达式。击倒的MIAT能扭转成骨分化诱导的抑制炎症因子。它作为一个海绵分子mir - 150 - 5 - p调节其绑定到目标基因,也作为一个内生竞争力RNA形成一种蛋白激酶- mir - 150 - 5 - p反馈回路调节氧化应激和炎症因子和刺激的功能调节人类晶状体上皮细胞(62年- - - - - -64年)(图2)。

6.2.6。POIR

lncRNAPOIR位于6号染色体上,长度是786元,被发现表达差异从牙周炎患者牙周msc和健康的人。它的表达式是调节在牙周膜干细胞成骨分化(PMSCs)。进一步的研究表明,lncRNAPOIR作为一个内生竞争力RNA结合位点的竞争mir - 182,导致目标基因的增加FOXO1。FOXO1促进骨形成,抑制经典Wnt信号通路与TCF-4竞争β-连环蛋白。和异常激活的NF -κB通路在炎症可以增加的程度mir - 182并减少lncRNA水平POIR,打破了平衡lncrna - poir mir - 182监管网络(65年)(图1)。

6.2.7。MIR31HG

MIR31HG(MIR31宿主基因)位于9 p21和长度是745元,由金等人发现表达下调过程中诱导人脂肪干细胞(hASC)成骨分化。击倒的MIR31HG不仅可以促进骨的形成,也克服了炎症抑制骨生成过程。的机制,这是发现MIR31HG与NF -κB p65单元绑定到的地方MIR31HG启动子区域和提升MIR31HG表达式。MIR31HG直接绑定到我κBα和参与NF -κB激活。因此,针对MIR31HG-NF -κB监管循环炎症环境中可以改善hASCs的成骨的能力(66年)(图2)。

7所示。lncRNAs参与Chondrogenic分化

软骨在建模过程中发挥作用,保护和补充骨组织在个人发展。软骨细胞是来源于骨多能前体细胞和可以形成原始软骨和胚胎的主要骨架通过定向具体监管系统和连续谱系分化过程。这种原始然后软骨生长板软骨,软骨参与骨伸长和临时驱动器,或成为永久性的组织,这是关节软骨。软骨细胞的命运决定因素和分化活动由很多外在和内在线索,控制实现的转录因子的基因表达水平。损伤后组织修复能力有限,经常导致风湿性关节炎。MSC技术是一种很有前途的治疗策略。SOX9 RUNX2/3,以及TWIST1 SOX5/6, MEF2C / D,是主要的转录因子调节软骨分化(67年]。

7.1。ZBED3-AS1

或者等人研究的lncRNA表达谱hBMSCs软骨诱导分化过程中改变,这表明2166年lncRNAs调节和1472 lncRNAs下调;的表达ZBED3-AS1(ZBED3反义RNA 1)cta - 941 f9.9被Q-PCR验证。这些结果表明,lncRNAs参与MSC软骨分化(68年)(表2)。

7.2。DANCR

张等人发现SOX4在synovium-derived msc (SMSC)能促进SMSC增殖和分化成软骨细胞移植lncRNADANCR。DANCR(分化得罪non-protein-coding RNA)直接结合myc,Smad3,STAT3信使rna和调节其稳定性。SMSC扩散取决于myc。DANCR通过增加Smad3[激活SMSC分化成软骨细胞69年]。张等人发现DANCR促进软骨形成的表达下调mir - 1305的表达导致的减少Smad4的表达和激活TGF -β通路在人类synovium-derived干细胞(smsc) [70年,71年)(表2)。

7.3。打击

卡尔森等人,王等人发现lncRNA打击E11小鼠胚胎中高度表达,位于细胞核和p100, CBP形成复合物。CHIRP-seq分析表明lncRNA-HIT-p100 / CBP复杂与多个站点在小鼠基因组中并发挥其作用,软骨分化。沉默了特定的siRNA致使p100活动减少和降低H3K27ac,所以lncRNA打在软骨分化方面起着不可或缺的作用72年,73年)(表2)。

8。lncRNAs参与Osteoclastogenesis

骨形成是一个动态的、连续的经验塑造、修复、重建进程。骨骼平衡主要是维持依赖于成骨细胞参与新骨的形成和破骨细胞骨吸收。破骨细胞是多核细胞是从造血干细胞或单核细胞/巨噬细胞前体细胞。破骨细胞分化包括多个阶段。窦等人发现RAW264.7细胞的转录变化在破骨细胞分化诱导RANKL (100 ng / mL)和csf (50 ng / mL) 24 h, h, 72和96 h。一系列的变化确定circRNA, microrna的,lncRNA,信使rna。研究小组建造142对lncRNA之间的相关性和mRNA (74年),发现lncRNAs也参与调节造血干细胞分化为破骨细胞。骨质疏松症是一种常见的疾病与减少骨矿化有关,这主要是由于成骨细胞的成骨细胞的骨吸收超过骨形成功能。通等人报道,lncRNADANCR参与在外周血单核细胞的形成,与人类有关骨质疏松症。DANCR促进白细胞介素6和TNF -α表达和骨吸收增加。这些结果表明,lncRNAs参与破骨细胞的骨吸收过程(75年)(图3)。

9。结束语

在这个手稿,我们总结了长非编码rna成骨分化中发挥重要作用(段H19,MALAT1,MODR等),软骨分化(ZBED3-AS1,DANCR,打击从msc),破骨细胞分化(DANCR)从造血干细胞和单核细胞祖细胞。已经证明的机制。与编码蛋白质和小RNA, lncRNAs只是处于初始阶段的知识;功能和调控机制还有待进一步阐明。目前,我们了解功能和调控分子机制通过传统技术包括原位杂交技术,超表达技术,荧光素酶报告基因系统,由核基因沉默技术和脆/ Cas9。与此同时,一些新技术的发展,如剪辑(交联免疫沉淀反应)76年- - - - - -78年),把(rna结合蛋白免疫沉淀反应)79年),RNA下拉(80年),冲突(混合动力车的交联、结扎和测序)(81年],唧唧喳喳(染色质隔离以RNA方法进行了净化)82年),还提供了一个新的平台,涉及蛋白质和RNA的研究网络。与更大规模筛选技术的发展,如微阵列芯片杂交,结合新一代高通量测序技术和生物信息学预测工具,人们将能够找到那些重要的监管职能更快速,也更有效。小说的理解、开发和应用领域的lncRNAs再生和修复也将提出一个新的蓝图更好和更健康的生活。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。本文不是提交发表了或正在考虑其他地方。

作者的贡献

这个手稿已经阅读和批准所有作者。

确认

作者要感谢实验室所有成员为他们的关键讨论这手稿和道歉不是提到由于空间限制。这项工作得到了中国自然科学基金(81572577),该项目引进人才的学科大学(111-2-12),湖南省自然科学基金(2016 jj1027),中南大学的创新计划项目(2016 cx023),开放式基金的价值、中南大学精密仪器和基础研究基金为中央大学中南大学(2017 zzts371)。

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