文摘

神经性疼痛是一种慢性疼痛引起的损伤或神经系统的功能障碍,没有有效的治疗方法。间充质基质细胞(msc),通过旁分泌作用,有很大的潜力在这种综合症的治疗。在目前的研究中,治疗的潜力MSC-derived条件培养液(CM)的小鼠模型研究部分坐骨神经结扎引起的神经性疼痛(PSL)。PSL老鼠被endovenous路线与骨骨髓来源msc (1×10⁶),厘米,或车辆。药物加巴喷丁是一个参考。十二小时后管理,治疗神经性鼠厘米展出antinociceptive效应是维护整个评估阶段。msc还诱导nonreversed镇痛效应,加巴喷丁诱导而且持续镇痛效应。il - 1的水平β肿瘤坏死因子-α和il - 6的分泌减少,而il - 10是增强对治疗坐骨神经和脊髓厘米和msc。初步分析检查参与组成分泌腺的CM透露生长因子和细胞因子可能参与镇痛效应。总之,CM,类似于注入活细胞,产生一个强大和持久antinociceptive神经性疼痛,影响与调节属性相关的外围和中央的维护水平的细胞因子参与综合症。

1。介绍

神经性疼痛是一种进行性神经系统疾病由一个主神经系统损伤或功能障碍,通常由外伤引起,感染,或缺血。这种慢性综合征的特点是感觉异常症状,如自发性疼痛和增加应对痛苦(痛觉过敏)和无害的(异常性疼痛)刺激1- - - - - -3]。尽管伟大的发病率、社会成本和对生活质量产生负面影响,神经性疼痛治疗的选择有限,因为可用的镇痛药物似乎相对无效的控制这种痛苦状态(4]。到目前为止,没有药物可以恢复神经功能和通常的神经性疼痛的治疗策略的目标只有姑息止痛效果5]。

因此,成功控制神经性疼痛与建立新的疾病修饰治疗方法。在这种背景下,细胞疗法是一个不错的选择。最近,细胞疗法被认为是作为一个潜在的成功的方法在治疗神经系统疾病和损伤,目前没有有效的治疗策略是可用的(6- - - - - -8]。干细胞已被证明发挥神经保护和再生的潜力在受损的神经系统8- - - - - -10]。最近的研究表明间充质基质细胞(msc)作为一种很有前途的一类干细胞neuroregenerative属性。间充质细胞的影响主要是相关的能力产生神经营养因子可能支持神经元生存和诱导内源性神经干细胞的增殖和动员神经系统损伤的网站(8,11,12]。事实上,与早期的细胞替代范式和分化治疗的作用机制,越来越多的证据显示的疾病活动msc分泌的因素是由于他们能力受损组织[施加有益的影响13]。这些分泌物包括广泛的因素,共同检查参与组成分泌腺称为细胞外囊泡含有蛋白质和rna功能,可以发现在中干细胞的培养。最近的研究表明,这种媒介获得MSC文化,名叫条件培养基,可能会导致组织修复和治疗神经系统疾病和损伤的影响(14- - - - - -17]。此方法对治疗提供了多种可能性,开发基于msc分泌的产品,克服细胞疗法的局限性和风险。冻干条件培养液的msc可以生产,包装,运输,基本特征,使其未来生产作为再生医学制药(18]。

类似于神经系统其他疾病,神经性疼痛似乎适合干细胞疗法(19- - - - - -21]。细胞移植治疗疼痛的战略重点是细胞镇痛和神经修复,因此干细胞不仅能代表一个治疗疼痛也是一种修复受损的神经系统。事实上,细胞疗法治疗疼痛neurorestorative疼痛控制是一个新的概念和神经修复(22]。另一方面,一些研究人员提出,不是干细胞的再生效果但他们与受损的细胞微环境居民互动的有利影响是确定这些细胞在神经性的条件下(21]。不管作用机制,神经保护的一个关键疗效,神经营养,neuroregenerative,由神经干细胞分泌的免疫调节物质无疑是在神经性疼痛(22- - - - - -24]。考虑这种情况下,在目前的研究中,系统管理的影响条件培养基从骨骨髓来源msc对疼痛,如行为和神经调质通路基础维护神经性疼痛进行评估,MSC-induced效应相比,神经病变的小鼠模型。

2。材料和方法

2.1。骨骨髓来源间充质细胞(MSC)文化和条件培养基的准备

骨髓间充质干细胞获得的股骨和胫骨的老鼠。骨髓采集样本稀释在杜尔贝科的修改鹰介质(DMEM;Gibco,卡尔斯巴德,CA、美国)和单核细胞的比例是通过Ficoll-Hypaque梯度(σ,圣路易斯,密苏里州,美国),在400×g离心后30分钟20°C。该接口包含单核细胞收集在不完整的DMEM个性化管和清洗两次。单核细胞在DMEM培养基resuspended补充了2毫米谷酰胺、丙酮酸钠1毫米,50μg / ml庆大霉素,10%胎牛血清(所有试剂都购自σ)和培养密度10⁵细胞/厘米²在聚苯乙烯板。细胞培养是维持在37°C公司为5%₂。细胞扩大在大约5通道,当达到90%的融合,细胞分离用0.25%胰蛋白酶(表达载体/分子探针,尤金,或者美国)和扩展新的文化瓶(9×10³细胞/厘米²)。msc的身份被确认的基础上形态标准,塑料的依从性,和特定的表面抗原表达:CD90 (+), CD44(+),本来(+),CD45 (−) CD34 (−), CD11b (−)。msc分化能力也是评估后感应使用特定的媒体,如前所述[25]。油红、茜素红和阿尔新蓝染色(Sigma-Aldrich)被用来评估脂肪形成的,成骨,chondrogenic分化。

条件培养基(CM)是获得MSC文化(5段),如前所述[16]。msc (7×10⁶)洗3次磷酸盐(PBS)和转移到一个24小时期间血清DMEM培养基。然后,厘米被离心4000集中15倍15分钟13°C,使用超滤单元(Amicon Ultra-PL 10,微孔,贝德福德,妈,美国)。过滤器使用单位只有一次,以避免膜饱和。集中0.22厘米被消毒μ过滤器(微孔)和存储在−80°C到使用。CM分为700整除μl在冷冻前避免重复冻结/解冻周期。厘米的平均蛋白质含量是1.5 - -1.8毫克/毫升,也没有新鲜和冷冻厘米之间的区别。无血清DMEM、离心机、过滤、被用作控制介质(汽车集团)。

2.2。CM描述蛋白质阵列

旨在获得广泛的分子出现在厘米,这是分析一组指定使用抗体蛋白质阵列。老鼠111可溶性蛋白质的相对表达水平确定在CM使用蛋白质组分析器鼠标XL细胞因子数组(研发系统,明尼阿波利斯,美国),根据制造商的指示。点像素密度对发达x射线胶片是收集和分析利用透射型扫描仪和图像分析软件。数据被表示为均值点像素密度从平均减去背景信号。抗体阵列进行3不同厘米样本。

2.3。动物

实验进行雄性C57Bl / 6小鼠(20 - 25克)经动物设施Instituto Goncalo Moniz / FIOCRUZ(巴西)。动物被安置在温控房间(22 - 25°C),在12:12 h光暗周期,提供水和食物随意。上午8点之间的所有行为进行了测试。和下午五点。,和animals were only tested once. Animal care and handling procedures were in accordance with the National Institutes of Health guide for the care and use of Laboratory animals (NIH, 8023) and the Institutional Animal Care and Use Committee FIOCRUZ (CPqGM 025/2011). Every effort was made to minimize the number of animals used and to avoid any discomfort [26]。

2.4。神经性疼痛模型:部分坐骨神经结扎(PSL)

深麻醉下2,2,2-tribromoethanol(σ化学公司,圣路易斯,密苏里州,美国)和无菌条件,左侧坐骨神经被暴露在high-thigh水平和部分结扎如前所述27]。短暂,神经是仔细地摆脱周围的结缔组织和固定在其位置用背的神经外膜方面。8 -丝缝合是插入到神经并紧密绑定,这样神经的背钾厚度被困在结扎。虚假的组坐骨神经暴露,但左完好无损。伤口在层被关闭,然后然后回到各自的笼子里的动物都康复后麻醉在温暖的孵化器28]。

2.5。评估PSL-Induced疼痛,如行为

疼痛,如行为进行评估审查神经性疼痛状态的老鼠,前(基线)和日常PSL手术后。不知道,实验组进行行为测试中每个鼠标属于。

撤军机械刺激阈值是衡量与冯·弗雷丝(Stoelting;美国芝加哥,IL)。在一个安静的房间里,老鼠被放置在丙烯酸的笼子里(12×10×17厘米)的线栅层允许完全访问hindpaws的腹侧方面,开始测试前40分钟。对数级数9丝被应用于跖侧hindpaw表面来确定所需的阈值刚度50%爪子撤离据Dixon的非参数方法,如Chaplan和合作者所述29日,30.]。积极的回应是爪子的特点是消除明显畏惧运动紧随其后。周围神经病变为特征的发展,机械触诱发痛,表示减少的爪子撤军阈值(克)。

退出对热刺激阈值决定使用足底测试(哈格里夫斯仪器,尤格Basile生物仪器、Gemonio、意大利)如前所述[31日]。类似于冯·弗雷测试老鼠进行了驯化期开始前的测试。红外光源位于玻璃地板下定位在hindpaw老鼠的中心。爪子撤军,光电管自动切断热源和记录时间撤军。为了避免热损伤,有一个截止上限20年代,加热后自动终止。刺激应用三次的间隔至少5分钟。这三个试验的平均阈值被记录的热痛觉阈值(28]。热痛觉过敏被还原的爪子表示退出阈值(以秒为单位)。

2.6。运动功能测定

评价汽车性能,老鼠报rotarod测试,如前所述[32]。rotarod装置(洞察力,小溪Preto、巴西)由一个酒吧直径3厘米,细分为五个隔间。酒吧旋转以恒定的速度每分钟8革命。动物选择24小时之前通过消除那些老鼠没有留在酒吧里连续两个时期的120年代(26]。在一天的测试,从不同的实验小鼠组放在一个旋转杆和阻力测量下降到120年代。老鼠接受安定(10毫克/公斤;Cristalia、Itapira、巴西),参考测试的药物,治疗后被放在一个旋转杆1 h。结果表示为(s)的平均时间的动物仍然在每组rotarod。

2.7。实验设计

老鼠被分为以下组( ):天真,虚假的神经性疼痛(假的),神经性疼痛+控制媒介治疗(车辆),神经性疼痛+ MSC治疗(MSC),神经性疼痛治疗(CM) +厘米,和神经性疼痛+加巴喷丁治疗(加巴喷丁)。

疼痛的测试(冯·弗雷和足底测试)进行基线和日常PSL手术后。PSL后七天,成立后的行为神经性疼痛评估疼痛的测试,动物接受治疗。从msc组小鼠尾静脉注射移植的1×10⁶100细胞/鼠标在最后一卷μl。老鼠从CM组,通过尾静脉,100μl msc的条件培养基(1×10⁶)。汽车集团收到一封endovenous注入(100μl)无血清DMEM、离心机、过滤(控制介质)。七天后PSL动物接受了每天加巴喷丁(70毫克/公斤;辉瑞,巴西圣保罗)口服治疗连续六天。加巴喷丁剂量和频率管理选择基于先前公布的数据(33]。

PSL 21天后手术,6小鼠骗局,车辆、msc、生物采样和CM组都牺牲了。天真组包括生物采样旨在显示细胞因子的老鼠没有任何操作。电机性能和体重一般毒性评估每周记录一次,从基线行为测试通过实验周期的结束。

2.8。细胞因子测量通过ELISA

测量细胞因子的水平,脊髓、坐骨神经和收集在PSL后21天,老鼠从每个实验组晚期与氟烷麻醉。- 5脊髓段和1厘米坐骨神经病变部位示例包含(或类似地区的sham-operated鼠标)被移除和快速冷冻和储存在−80°C。冷冻组织后来均质在冰冷的磷酸盐(PBS;组织100毫克/毫升),0.4 M氯化钠,渐变20 0.05%,蛋白酶抑制剂(苄索氯铵PMSF 0.1毫米,0.1毫米,10毫米EDTA,和20 KI抑肽酶A / 100毫升)被添加(σ)。3000年样本离心10分钟 ,和一个浮在表面的整除被冻结后量化的−80°C。肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),interleukin-1β(il - 1β)、白细胞介素- 6 (il - 6)和白细胞介素- 10”(il - 10)水平估计使用商用免疫测定ELISA试剂盒对小鼠(研发系统,明尼阿波利斯,美国),根据制造商的指示。结果表示为皮克每毫克的蛋白质的细胞因子(26]。

2.9。数据分析

所有数据是作为意味着±标准平均误差(SEM)的测量在每组六个动物。行为数据分析使用双向方差分析(集团和时间)Bonferroni紧随其后的多重比较。剩余的数据进行了分析使用单向方差分析其次是图基的期末测验。所有的数据进行了分析使用棱镜5计算机软件(GraphPad、圣地亚哥、钙、美国)。统计的差异被认为是重要的 。

3所示。结果

3.1。厘米的神经性疼痛,如行为小鼠的影响

CM的治疗潜力评估在一个既定PSL-induced痛苦的神经病变模型。行为测试进行基线和日常PSL外科手术后,和antinociceptive活动表示为减少疼痛,如行为。加巴喷丁作为黄金标准的药物。PSL手术引起的周围神经病变与热痛觉过敏和机械相关的异常性疼痛在老鼠身上不会引起运动障碍(数字1和2 (b))。行为知觉的神经病变的迹象很明显手术后1天。热痛觉过敏坚持51天( ),而机械触诱发痛持续45天( PSL手术后)。确定厘米诱发神经性州的治疗效果,治疗神经性老鼠厘米,msc、或车辆PSL手术后七天,周围神经病变时完全生根。十二小时后管理,治疗神经性鼠厘米antinociceptive展出效果热力和机械刺激(图1; )。的CM-induced antinociceptive效果是进步的,治疗后11天达到高峰,当一个完整的反转实现热痛觉过敏( 整个评估阶段(图)和维护1(一))。CM治疗也诱导减少长期的机械触诱发痛,从12个小时,直到政府(图后35天1 (b))。msc移植后24小时,神经性老鼠表现出antinociceptive效应对热刺激,治疗后20天(图达到顶峰1(一); )。MSC治疗恢复的机械触诱发痛神经性老鼠从7天后政府直到最后的考核期(图1 (b); )。厘米的antinociceptive影响下相比,加巴喷丁,金本位神经性疼痛的临床控制。加巴喷丁(70毫克/公斤)是口头管理的老鼠,一天两次,连续6天开始7天。加巴喷丁减少神经性小鼠的热痛觉过敏和机械触诱发痛,但这种影响是完全恢复(图12小时后管理1; )。十二小时后过去的口服,gabapentin-treated神经性的老鼠表现出类似老鼠vehicle-treated神经性疼痛的阈值。

3.2。厘米对电动机性能的影响和一般小鼠的毒性

为了监控福祉,老鼠每天观察和一次每周体重在整个实验过程。所有的老鼠活了下来,直到研究结束。小鼠体重变化的评估显示,vehicle-treated提交PSL表现出更少的身体通过实验周期相对于虚假的老鼠体重增加(图2(一个); )。PSL老鼠与加巴喷丁治疗也表现出更少的身体体重增加。相比之下,在厘米或MSC-treated PSL后小鼠体重增加是类似于虚假的老鼠。电动机赤字和神经功能障碍被丢弃,因为endovenous CM管理或msc并不影响电机性能的老鼠rotarod测试(图2 (b))。正如所料,中枢神经系统抑制剂安定(10毫克/公斤,腹腔内路线)rotarod降低老鼠的时候,1 h与这个标准药物治疗后( )。

3.3。厘米对细胞因子水平的影响在神经性小鼠坐骨神经和脊髓

细胞因子的调节异常的中心和外围神经系统是一个关键事件在神经性疼痛的开发和维护。考虑到一个CM管理诱导小鼠神经性疼痛,如行为的完整回归,一个可能的调节作用厘米细胞因子生产在神经病变是下一个评估。细胞因子的水平进行评估后21天坐骨神经手术,治疗后14天。选择这个时间点的基于行为的结果,表明一个轻微的最大antinociceptive CM的效果。通过ELISA分析获得的数据表明,vehicle-treated PSL小鼠il - 1的upregulation展出β(数据3(一个)和4(一))、肿瘤坏死因子-α(数据3 (b)和4 (b))和il - 6(数字3 (c)和4 (c))在脊髓和坐骨神经,相对于天真和虚假的老鼠( )。il - 1的水平β肿瘤坏死因子-α和il - 6的分泌减少,而il - 10是增强治疗神经性鼠坐骨神经的厘米或msc(图3; )。同样,厘米或者MSC治疗减少了il - 1β肿瘤坏死因子-α,il - 6水平的脊髓PSL老鼠(图4; )。脊髓水平的il - 10在神经性老鼠增强CM和msc治疗。

3.4。分析检查参与组成分泌腺CM的蛋白质阵列

初步分析执行检查参与组成分泌腺的CM使用高密度蛋白质阵列。抗体阵列进行3不同厘米样本。包含21厘米的111蛋白质化验(图5),其中包括广泛的分子参与细胞生长、分化、基因表达、迁移、免疫和炎症。

4所示。讨论

目前的研究表明,一个CM治疗能够扭转行为神经性疼痛和修改相关的细胞因子信号的维护。重要的是,这个概要文件和CM-induced有利影响的大小与诱导msc移植,突显出潜在的无细胞治疗神经性疼痛的治疗方法。

msc移植诱导一个健壮的和持久的antinociceptive效应在神经性老鼠。事实上,间充质干细胞的一致antinociceptive性质神经性状况证明(19- - - - - -23]。最近的证据表明,msc可以作为生物“泵”通过释放antinociceptive分子在受伤的疼痛处理中心或网站为了调解对神经性疼痛的治疗效果(34]。本研究加强了这一假设,因为MSC-induced antinociceptive影响移植后24小时内开始,很短的时间内感应的神经修复。从CM-treated小鼠疼痛,如行为数据也符合这个想法,考虑到厘米标记显示antinociceptive影响大小类似于msc。关于影响形象,开始antinociceptive效应,这种效应的高原后比MC msc。这个概要文件似乎反映了可预测的动力学模式。通过静脉注射后,CM生物活性物质很容易生物作用于组织目标,诱导立即镇痛效应。另一方面,注射msc的形式分布于整个身体,保留在过滤器官,几天后,迁移到受伤组织管理(35),在那里他们分泌生物活性物质,诱导后镇痛效应。

因为实验研究表明,干细胞的旁分泌作用而不是分化转移,占受损组织的功能恢复,无细胞疗法的发展检查参与组成分泌腺基于从干细胞已经被探索。在过去的几年,越来越多的研究表明,间充质细胞培养的条件培养基含有多种细胞因子,酶,和生长因子,促进有益的影响在不同的实验条件。msc的条件培养基的疗效也成功地在神经系统疾病的动物模型14,16]。最近,Brini和同事证明了CM人类间充质细胞的脂肪组织控制实验性糖尿病并发症,如神经性疼痛,皮肤失去神经支配,Th1 / Th2平衡[35]。在目前的研究中,CM在创伤后痛苦的神经病变的治疗潜力是首次证明。确凿的神经保护属性条件培养基,antinociceptive效应由单一注射诱导厘米不扭转整个评估阶段,所没有达到的镇痛药物产生影响。事实上,加巴喷丁的antinociceptive效果,神经性疼痛的黄金标准临床控制,完全恢复12 h后管理。这些数据表明,除了提前释放antinociceptive分子,CM诱发疾病修饰效果。

有趣的是,antinociceptive效应引起的单一厘米注射诱导msc一样持久。Brini和同事所描述的类似的现象在糖尿病神经病变(35]。有人建议,在神经病变,间充质干细胞诱导对神经组织修复的影响主要是通过旁分泌受伤的支持细胞,调节免疫反应,和当地的祖细胞增殖和分化36]。可以建议长期MSC-induced镇痛效应是一个反射的修复效果,而不是连续分泌作用,考虑到经常msc现在可怜的细胞保留在伤害环境中(37),目前的结果显示CM持久影响。同样,生物活性物质从CM能调节免疫和神经环境,引发或抑制信号事件,修改的神经病变。

虽然几种机制与神经性疼痛的发展,现在清楚的是,引发的神经免疫反应神经损伤是一个关键事件的疼痛综合征(38]。神经损伤,神经元,神经胶细胞,免疫细胞参与损伤产生细胞因子的响应在外围和中心网站。细胞因子信号似乎开始生产的关键细胞因子,如il - 1β和肿瘤坏死因子-α对感觉神经元和协调,产生直接影响的后续生产下游细胞因子和许多其他痛觉过敏的介质(39]。此外,汇集一起的证据表明,il - 6在神经性疼痛的发病机制中起着至关重要的作用[40]。

Upregulation il - 1的β肿瘤坏死因子-α,il - 6在多级neuroaxis代表公共事件不同的神经性疼痛综合征(39- - - - - -42]。符合这个概念,在当下研究PSL后,有upregulation l - 1β肿瘤坏死因子-α,il - 6在脊髓和坐骨神经。重要的是,CM治疗抑制il - 1β肿瘤坏死因子-α,il - 6 upregulation neuroaxis,与疼痛,如行为的影响。此外,厘米能够提高当地和脊髓水平的il - 10在神经性老鼠。这些调节属性也显示的MSC移植。确凿的当前数据,与人类间充质细胞治疗糖尿病小鼠的脂肪组织检查参与组成分泌腺或他们能够调节pro /抗炎细胞因子水平[35]。大量实验数据提供的证据表明,促炎细胞因子诱发神经性疼痛。而直接应用外源性肿瘤坏死因子-α、il - 6、il - 1β诱发疼痛,封锁使用中和抗体,这些细胞因子拮抗剂,或类似的策略抑制神经性疼痛的发展行为(42]。Anticytokine代理商,多年来成功地用于临床控制炎症的疼痛,已经调查了临床疗效在神经性疼痛州(43,44]。然而,他们可能会受到使用细胞因子系统的冗余,封锁的细胞因子之一是经常upregulation补偿的其他有类似的效果。为了克服这个障碍,抗炎细胞因子il - 10的治疗用途。il - 10是神经,最强大的内生counter-regulators促炎细胞因子的功能行为的神经系统。大量的证据支持治疗作用抑制il - 10的神经性疼痛(45]。临床数据显示,慢性疼痛患者存在抑制il - 10的功能证实这个想法(41,46]。另一方面,蛋白质注入的短期疗效,这对应于蛋白质的il - 10的半衰期,限制这种方法治疗慢性神经性疼痛等病症。考虑上述情况,提出理想cytokine-based治疗神经性疼痛由合并后的抑制促炎细胞因子或平衡转向抗炎细胞因子(42,47]。重要的是,现在的数据显示,CM治疗诱发antinociceptive效应与重建相关的支持和抗炎细胞因子之间的平衡在周边和中枢神经系统。虽然msc在细胞因子表达的调节效应神经性条件就得以证实,提出cell-induced镇痛效应的机制(47- - - - - -49),目前的研究表明,一个CM msc的准备也提出了这种调节财产。

旨在理解的分子介质CM-induced antinociceptive效果,检查参与组成分泌腺CM进行初步分析。有趣的是,尽管抗体阵列在CM中透露一些细胞因子的存在,IL10没有检测到。这个结果表明,厘米不是il - 10的主要来源,但刺激当地的释放的细胞因子在神经系统病变。21中蛋白质在厘米,他们中的一些人,比如肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、chemerin,和他们的潜在的介质的antinociceptive CM施加于神经性疾病的影响。除了在血管生成发挥其重要作用,VEGF在神经性条件下也产生重要的神经保护作用[50]。VEGF的复杂作用对疼痛调制已经证明通过临床和实验方法。临床中和VEGF-A anti-VEGF-A疗法或VEGF-A受体抑制剂诱导疼痛(51,52]。此外,中和内生VEGF-A疼痛敏感性增加化疗所致神经病变模型(53),同时与VEGF诱导治疗antinociceptive影响在实验痛苦的条件(50,54,55]。另一方面,VEGF也已被证明能够诱导pronociceptive效应(56,57]。这种双重效应解释了不同的行为不同的VEGF亚型。的亚型VEGF-A165a和VEGF-A165b反对对疼痛的影响,虽然VEGF-A165a pronociceptive,而VEGF-A165b展品antinociceptive属性(54]。考虑到明显调节VEGF在疼痛的作用,这可能与高水平的这种生长因子在CM中发现其antinociceptive效应。另一方面,过度的VEGF与严重的副作用,如肿瘤形成的风险增加(58,59]。同样,干细胞的肿瘤发生的潜力与能力有关,不断分泌血管生成因子,VEGF等(60]。在目前的研究中,疼痛,如行为被一个CM治疗逆转。考虑VEGF的生物半衰期短,可以提出,这种疗法是一个游离策略与转化潜力大于细胞移植的临床控制神经性疼痛。

此外,chemerin和angiopoetin-1也应强调,考虑他们的有益影响实验神经性疼痛。chemerin以前的antinociceptive效果演示了在一个小鼠模型的神经性疼痛61年]。Angiopoetin-1内皮细胞生长因子,显示凋亡,血管生成和神经营养属性在神经元中枢和周围神经系统62年- - - - - -64年]。在糖尿病周围神经病变的小鼠模型,而促进血管生成,抑制炎症,诱发坐骨神经再生的信号(65年),而作为一种新的治疗方案来改善神经病变。

HGF也是一个好的候选人之一的因素促进CM-induced治疗对神经病变的影响,因为其强大的angiogenetic和神经营养行动(66年,67年)及其痛苦的糖尿病神经病变患者的临床治疗效果(68年]。Tsuchihara等人证明HGF减少行为疼痛和形态学改变神经性大鼠的坐骨神经69年]。此外,HGF-induced镇痛效应与减少伴随的il - 6 upregulation神经性大鼠坐骨神经,同样与厘米结果这里获得治疗。

5。结论

战略支持的建议替换当前的药理治疗神经性疼痛可能是调节细胞治疗的行动神经病变的病理生理学。这个属性可以赋予细胞疗法持久,甚至治疗效果在损害的缓和效果可用的止痛剂。在目前的研究中,CM与疾病修饰治疗诱导效果持久antinociceptive概要文件类似于msc显示。这个比较研究打开一个新的视角治疗神经性疼痛,因为它表明,它有可能开发出治疗能够保持游离细胞治疗神经性疼痛的好处没有表现出细胞疗法的固有困难。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

确认

这项工作是由FAPESB(批准号终端设备)和0046/2011 CNPq(批准号445547/2014-6)。