成纤维细胞生长因子的作用在牙齿发育和门牙更新

文摘

的矿化组织牙由牙釉质,牙本质,牙骨质,牙槽骨;釉质钙化组织没有活细胞,来源于口腔外胚层,而其他三个组织源自颅神经嵴。纤维母细胞生长因子(fgf)在牙齿发育至关重要。越来越多的证据表明,口腔组织的形成,也就是说,牙釉质,牙本质,牙和牙槽骨的支持,以及开发和干细胞的体内平衡持续发展的小鼠切牙是由多个FGF家庭成员。本文讨论FGF信号在这些矿化组织的角色,试图独立的不同的功能和强调FGF和其他信号通路之间的串扰。

1。介绍

器官发生是一个复杂的生理过程。fgf等一系列错综复杂的信号分子,骨形成蛋白(bmp), Wnt,已知和刺猬(Hh)家庭规范形成、分化、和维护牙齿和牙槽骨在开发和整个成年期(1- - - - - -4]。

FGF信号占有重要地位的增殖和分化诱导多种细胞类型在胚胎阶段(5- - - - - -10),以及规范发展不同的动物11- - - - - -14]。此外,fgf已被证明调节老鼠牙齿发育(2,15- - - - - -17]。然而,一个全面的描述机制的fgf调节不同矿化组织的牙齿在胚胎阶段,以及成年门牙更新,仍然是必要的。在这里,我们总结的角色FGF信号在老鼠的牙齿发育和FGF控制干细胞在门牙更新方法,试图将其不同的功能和强调FGF和其他信号通路之间的串扰。

2。牙和支持骨骼结构的发展

大多数脊椎动物组织有能力取代他们的牙齿。哺乳动物牙齿有两套:主要和成人的牙齿。相比之下,包含一组小鼠与两种不同的类型:磨牙位于近端区和切牙位于远端区域,分离的无间隙。鼠标门齿成长的一生不断磨牙形成强烈的反差。它已经证明了干细胞的存在,这是位于近端切牙,产生差异化的牙齿细胞类型,从而促进持续增长的这颗牙齿18]。

广泛认为,牙齿形态发生的特点是顺序间充质细胞之间的相互作用源于颅神经嵴,和stomadial上皮(19,20.]。这个过程包括几个阶段,也就是说,花蕾,帽,和贝尔阶段。在老鼠中,牙间质是由于神经嵴细胞来自中脑和后脑地区约8.5天胚胎(E8.5) [21- - - - - -24]。在E10.5[牙组织站点的决心25- - - - - -27)和牙上皮增厚的E11.5一直认为是牙齿发育的最初迹象28]。在萌芽阶段(E12.5-E13.5),在这两个门牙和摩尔,增厚的口腔上皮细胞芽到底层的间质,形成凝聚周围的上皮牙芽间充质细胞。在随后的帽阶段(E14.5-E15.5),上皮组件经历特定的折叠。一个中心事件,在过渡过程中芽和盖之间的阶段,是牙釉质的形成结(EK),结构由一组:细胞。此外,一些信号分子,如嘘,FGF4, FGF9, BMP4, BMP7,以及Wnt10a / b,在搪瓷有限地表达结。多项研究表明,EK,信号中心,有一个重要的角色在齿尖端模式控制(29日,30.]。贝尔在接下来的阶段,造釉细胞和成来自口腔上皮和间质,分别为(2]。在这个阶段,二级的(sEK)成功的主要的摩尔(油漆)。此外,凝聚发展中上皮间充质细胞牙胚在萌芽阶段继续分化成一个支持牙槽骨形成牙齿的套接字在贝尔阶段(31日- - - - - -33]。

关于它的起源,据报道,牙槽骨是由膜内的骨化(32,33]。膜内的骨化开始于间充质细胞是来源于胚胎血统相应地,然后对未来的骨头的位置迁移。在这里,它们形成高细胞密度进行概述未来的大小和形状的骨头。随后间充质细胞分化为成骨细胞,形成骨直接在进行(3]。

3所示。干细胞在门牙更新和骨生成

就像前面所提到的,成年老鼠门齿会一生都有不断的增长,这个增长抵消了持续的磨损。必不可少的这种现象是活跃的成体干细胞的存在,驻留在近端切牙。因此,大量的研究发现,门牙的上皮和间充质干细胞产生造釉细胞和成,这是反过来负责生产新的组织取代旧搪瓷和牙质[1]。

上皮干细胞驻留在一个利基称为颈圈。从当代造釉细胞发育和成熟的理解,这些干细胞位于外层釉质上皮(OEE)和星状网(SR)的唇颈循环。这些干细胞产生的(TA)细胞,它们分为几代,然后分化成preameloblasts。反过来,这些细胞产生成熟的造釉细胞,具有三个组件阶段:presecretory,分泌,成熟区(34]。相比之下,上皮的同行相比,干细胞来自间质和驻留在牙髓的特征相对较差(1]。

除了门牙更新,干细胞也显示强大的成骨的潜在由于其分化为成骨细胞的能力。例如,凝结的间充质干细胞(msc)神经嵴或中胚层表明刺激哺乳动物骨骼发展的开始(4]。牙槽骨组织再生过程中骨修复和骨性结合植入后,拔牙术,和矫正治疗,表明干细胞在骨修复和再生的重要性。有无数的方法来刺激干细胞cell-driven骨(35),包括直接植入的未分化的细胞,或之后在体外分化,以及刺激本地干细胞分化的细胞因子的介绍。成人对颅面骨骨髓来源间充质干细胞可能有用矿化组织工程(36]。它已经表明,相比之下,传统引导骨再生,移植组织修复细胞诱导牙槽骨的再生和减少二次骨移植的必要性37]。脂肪干细胞(ADSCs),如骨髓干细胞(bmsc)来自间质,并提供一个支持间质细胞分化,可以广泛用于骨生成。然而,大量ADSCs可能收获更少痛苦而不是bmsc [38]。在临床设置,进一步调查的优化干细胞收获以及scaffold-based交付需要鉴于干细胞移植(挑战36]。

4所示。fgf受体和

鼠标FGF家庭包括22个成员国和可分为七个亚科:FGF1 (FGF1和FGF2), FGF4 (FGF4-6) FGF7 (FGF3, FGF7、FGF10 FGF22), FGF8 (FGF8、FGF17和FGF18), FGF9 (FGF9、FGF16 FGF20), FGF11 (FGF11-14)和FGF15亚科(FGF15, FGF21 FGF23) (39,40]。FGF11亚科(FGF11-14),也称为iFGFs,缺乏信号肽,因此作为胞内蛋白。FGF15亚科,由FGF15, FGF21 FGF23,也被称为种亚科(hFGFs) [41]。人们普遍认为iFGFs FGFR-independent地和hFGFs法案(42]。其他FGF,也定义为规范亚科,调解他们的生物反应细胞外蛋白质绑定和激活细胞表面受体酪氨酸激酶FGF (FGFRs) [39,43]。FGFRs已经确定为四个相关的跨膜蛋白组成的一个跨膜域,一个细胞外配体结合域,和一个胞内酪氨酸激酶结构域(44]。

Fgfr1-3接受替代信使rna剪接事件,从而生成的替代版本immunoglobulin-like域III(希望或IIIc) (45]。这一过程增加了配体结合属性通过监管tissue-dependent的方式(46- - - - - -48]。希望具有拼接变量表达式主要发现在上皮血统和负责转导信号由fgf发现间质。此外,IIIc拼接变体是有限地表达间充质血统,它能传感信号从上皮fgf49- - - - - -53]。相比之下,Fgfr4不是另外拼接54]。

引发的二聚作用的受体,转磷酸和激活FGFRs发起通过多种下游细胞内信号通路(55]。通过绑定到各种适配器蛋白质SHP2和生长因子等的排列receptor-bound蛋白2 (GRB2) [56- - - - - -59),激活受体的胞质域信号介导Ras激活下游信号级联,如PI3K / AKT和MAPK通路(60]。

虽然FGF信号,包括FGF FGFRs,占据了一个重要位置在调节不同的细胞功能,这可能是由各种上游监管机构。最well-investigated Sprouty调节器一组基因,编码拮抗剂的FGF信号通过绑定GRB2从而防止Ras激活(61年]。其他信号通路,例如,Wnt通路,最近被确认为一种积极的监管机构FGF信号(62年]。

5。牙齿发育期间的fgf表达模式

fgf表达的口腔上皮细胞在牙齿发育(图1)。在牙发生的起始阶段,表达式的Fgf8,Fgf9,Fgf10,Fgf17,Fgfr2IIIb检测到潜在的牙齿周围地区E10.5 E11.5 (63年- - - - - -66年]。在同一地区,牙板的形成后,Fgf8,Fgf9,Fgf15,Fgf20表达,而表达的Fgf10在上皮却降低了63年]。的上皮形成芽不断牙板,Fgf9和Fgf20表情持续而Fgf3和Fgf4启动(65年,66年]。Fgf3,Fgf4,Fgf9,Fgf15,Fgf20表示在其形成后的油漆,而表达吗Fgfr1IIIb,Fgfr1IIIc,Fgfr2IIIb在口腔上皮细胞。Fgf16和Fgf17在宫颈环上皮中表达的是65年]。在克朗贝尔阶段,Fgf4和Fgf20表达式是形成尖点的限制。的表达式Fgf9,Fgf16,Fgfr1IIIb,Fgfr1IIIc区分造釉细胞中检测到。与此同时,的表情Fgf1,Fgf9,Fgf16,Fgf17可以在宫颈循环上皮的门牙65年,66年]。

在牙齿发育过程中,fgf的表情也发现在间质(图1)。Fgfr1IIIc和Fgf10表达式是在早期阶段发现潜在牙地区(63年,66年]。在的潜在牙区上皮增厚形成牙板,的表情Fgf10和Fgf18在间质(63年,65年]。上皮芽的形成后,表情的Fgf10和Fgf18,以及Fgf3,被发现;除此之外,Fgfr2IIIc表达式[出现65年]。油漆形成后,Fgf3,Fgf10,Fgf18在间质(65年]。的表达式Fgf16和Fgf17发现在宫颈间质循环Fgfr1IIIc和Fgfr2IIIc表达在颊边的间质63年,65年,66年]。在贝尔后期阶段,Fgf3在牙乳头表达,而Fgf10在区分成表示。此外,Fgf15被限制为间质,而表情的Fgfr1IIIb和Fgfr1IIIc位于成(63年,65年]。此外,Fgf3,Fgf7,Fgf10,Fgf16,Fgf18,Fgf21也发现在门牙(65年]。

E13.0 mesenchymal-derived牙槽骨的组织学检测后,和其早期形成E14.0发生。E15.0后,牙槽骨的发展进步。比较数组PCR分析表明增加统计学意义(14)Fgf3表达水平之间E13.0和E15.067年]。此外,Fgf7成绩单已发现在发展中骨周围的牙胚(63年]。

在牙齿发育过程中,Sprouty(敏捷)基因,FGF拮抗剂,也在不同的组织中表达68年]。在帽阶段的表达Spry1出现在纵裂牙齿细菌的芽和高度表示第一摩尔(M1),而Spry2上皮细胞中表达强烈的M1牙胚和纵裂。Spry4间质中表达独特牙齿M1的胚芽和纵裂。尽管如此,Spry3不是在牙胚中检测到。

6。fgf在牙齿发育的作用

6.1。fgf在釉质的形成的作用

牙齿的形成始于第一信号来自未来的牙上皮E9.5 [69年]。在未来的牙齿的地方形式,口服外胚层变稠;上皮Fgf8,Fgf9,Fgf17表明这些fgf表达可能参与牙齿发育的起始65年,66年]。早期研究表明,FGF8可以诱导的表达Pax9在老鼠中,揭示了未来的牙发生位置,除了牙齿发育的萌芽阶段(至关重要25]。在第一鳃弓(BA1)和外胚层Nestin-Cre,有条件的Fgf8敲除会导致下降Pax9表达式在预期的摩尔地区,和摩尔停止的形成。的删除Fgf8不影响Pax9表达式中假定的门牙地区,因此切以正常的方式形成。最近的研究表明Fgf8表达的细胞标记在磨牙的起始阶段可以提供上皮细胞和集体迁往牙板网站对未来摩尔定位(这是很重要的70年]。此外,有条件的删除Fgf8E11.5导致逮捕的牙板的形成,同时也影响牙齿原基的进一步发展和导致更短的凹入结构(70年]。在这个早期阶段,Fgf10从另一个成员FGF亚科,是上皮细胞中表达63年]。牙齿的发展Fgf10缺乏的老鼠,虽然缺陷干细胞间的切牙颈环已经观察到(71年),和删除Fgf9也表达了在早期阶段不会影响牙齿形成要么(72年,73年]。Fgf17表示在早期阶段的另一个成员FGF8亚科。的表达Fgf17发生在未来的摩尔比切牙上皮,表明FGF17参与既定摩尔网站定位,像FGF865年]。相信FGF8是至关重要的在确定牙齿类型(25,74年),而FGF17也可能参与这个过程。E10,Bmp2和Bmp4抵消的感应Fgf8在转录水平Pax9之前,牙齿外胚层增厚。此外,它已被证明,牙发生只发生在区域的起始与诱导物的存在FGF及其拮抗剂(bmp)的缺失,而间质反应的诱导物。

上皮变厚未来牙组织的网站,随后形成多层上皮然后有助于牙板的形成。的Fgf10表达式是消极监管在这个阶段(63年]。与此同时,Fgf8和Fgf9维护上皮细胞。牙板,开始Fgf15检测到表达在舌端而的表达Fgf20检测到顶端,这意味着这些fgf参与上皮增厚(65年]。有趣的是,看来的淘汰赛Fgf9,Fgf10,或Fgf20不影响上皮增厚或形成的板73年,75年]。这可能源于这些fgf之间的补偿,和现阶段的组合条件删除是必要的调查这些fgf板形成的角色。此外,Fgf2rIIIb发现在牙原性的上皮细胞在早期阶段。

随后,内陷的牙板发生在底层的间质,而细胞间质凝结在口腔上皮细胞,从而导致牙芽的形成和帽子。FGF表达模式表明绑定FGF3和FGF10 FGFR2IIIb激活FGF信号上皮细胞的内陷和牙齿萌芽阶段(64年,65年]。在Fgfr2有缺陷的老鼠,牙齿的形成受到抑制后上皮增厚。虽然Fgf3和Fgf10间质中仍然可以观察到Fgfr2突变体,Fgf3表达在上皮却降低了76年]。

鉴于FGF3 FGF10绑定到FGFR2IIIb,重要的是对这些fgf参与牙芽的过渡过程(77年,78年]。令人惊讶的是,一个删除Fgf3或Fgf10在老鼠身上不会影响牙齿发育早期,通常收益上限阶段。的删除Fgf3和Fgf10显示,摩尔的发展是抑制芽前阶段,建议之间可能的补偿吗Fgf3和Fgf10在口腔上皮细胞的内陷(79年,80年]。在这个阶段,Fgf9芽的顶端中高度表达。的删除Fgf9不影响在小鼠牙芽内陷;然而,它影响了门牙的祖细胞分化[72年,73年]。有缺陷的口腔上皮细胞的内陷Runx2缺乏小鼠恢复了外生FGF9蛋白(72年,81年),这表明在牙内陷FGF9功能下游RUNX2的一个重要因素。这些结果暗示潜在补偿FGF9和其他fgf上皮之间。此外,FGF9上调Msx1内陷的,homeobox-containing转录因子基本齿芽(66年,82年]。

在巴德内陷,FGF信号调节PITX2,一个重要的转录因子,其表达在口腔上皮最初由FGF8和BMP4控制。FGF8移植的表达Pitx2而BMP4压制它(83年]。Fgf8口腔上皮细胞中表达降低的缺失Pitx2(84年,85年]。此外,的表达Fgf20仅限于牙芽的顶端。牙齿发育早期并不在小鼠删除被捕Fgf20或Fgf9(73年]。考虑到这些多余的角色,这将是有用的分析两倍或三倍FGF删除获得更好的理解基因功能在这个阶段。最近的研究表明,在外植体片文化系统中,治疗后与pan-FGF受体抑制剂SU5402 E11.5,明显发现浅齿芽。有趣的是,在E12.5 SU5402治疗只在窄齿芽的形成,结果表明FGF信号参与上皮分化而不是基板内陷(86年,87年]。功能这一发现进一步补充了实验FGF10-soaked珠子对单层舌上皮细胞(86年,87年]。

在贝尔阶段,FGF信号是重要的造釉细胞的分化。的表达式Fgf4和Fgf9检测到的釉质上皮(IEE) [66年),的表达Fgf2在老的表情吗Fgfr1和Fgfr2IIIb造釉细胞。失活的Fgfr1功能失调的造釉细胞产生紊乱搪瓷(88年]。在培养的胚胎臼齿,Fgf2过度会导致减少amelogenin表达,而表达amelogenin和釉质的形成增加FGF2的抑制(89年]。在牙文化中,外源性FGF2 FGF4也促进的表达水平Tbx1上皮细胞中表达,并编码转录因子。然而,的表达Tbx1减少Fgfr2^−−/老鼠(90年]。此外,从体外培养Tbx1有缺陷的老鼠,缺乏造釉细胞虽然搪瓷不是形成于门齿,如此Tbx1对于造釉细胞的分化是必要的91年]。作为fgf的下游目标,Ras总科的成员也参与了釉质发生。与条件Rac1失活,降低amelogenin造釉细胞中表达,也松散附着在釉质基质分泌,从而导致搪瓷hypomineralization [92年]。

减少Sprouty表达水平可以增加FGF信号,导致异位牙釉质的形成和多余的牙齿形成(68年]。造釉细胞分化和随后形式发生异位牙釉质的舌侧切牙Spry2^{+ /−};Spry4^−−/老鼠(93年,94年]。此外,hra下游fgf hypomineralization、搪瓷和混乱可能是由于增加了极品信号在老鼠身上可以获救的抑制MAPK通路(95年]。

6.2。fgf的角色在牙质和支持骨骼结构的形成

在起始阶段,细胞凋亡发生在间充质细胞BA1近端地区FGF8缺失的情况下,有一个重要的角色在间充质细胞的生存96年]。Fgf10间质中表达也在这个早期阶段(63年]。就像前面所提到的,删除Fgf10在老鼠不会影响牙齿的形成71年),以及FGF9表达在上皮在同一阶段(72年,73年]。考虑到这些数据,无论是FGF9还是FGF10参加牙齿网站定位。另一种可能性是这些fgf的多余的角色时,牙齿开始。

FGF18是另一个成员FGF8亚科。在板的阶段,Fgf18表达式中观察到间质在颊边,不像其他的fgf FGF8上皮中表达的亚科。在牙齿发育,FGF18的作用仍然是未知的,进一步的研究是必要的,以确定它在牙发生中的作用。此外,Fgf1rIIIc发现在间质中表达这些早期阶段66年]。fgf如FGF2、FGF4 FGF9上下颌在这个阶段外植体诱导的表达CCN2-one CCN的蛋白质是细胞相关分子和细胞外相关几个发育程序——可以反过来促进牙间充质扩散(97年]。

随后,牙板内陷和间充质细胞发生凝聚形成牙芽和帽子。间质在这些阶段中,FGF4, FGF8,同时FGF4 FGF20绑定到FGFR1IIIc FGF8, FGF9, FGF16 FGF18, FGF20绑定FGFR2IIIc [64年,65年]。然而,凝结的牙间充质细胞没有检测到Fgfr2^−−/老鼠。

在萌芽阶段,FGF4提升者在上皮细胞的表达。但在Lef1零老鼠,的表达Fgf4减少在E13牙细菌,进而导致间质凝结(逮捕98年]。与外生FGF4Fgf3表达式是快速诱导间质和缺陷Lef1^−−/牙细菌完全获救(99年]。这些数据表明,Fgf4可能作为转录目标基因的WNT信号。在这个阶段,FGF18间质表达,除了下面的地区的上皮牙芽。为了理解这FGF在牙发生的作用,进一步的研究是必要的(65年]。

在帽阶段和早期贝尔阶段,表达式的Fgf3,Fgf10,Fgfr2间质中检测到。最近的研究表明Twist1间质中表达,可以绑定到Fgf10和Fgfr2启动子和调节Fgf10和Fgfr2表达式。在Twist2^{Cre/ +};Twist1^{fl / fl}老鼠,的表情Fgf3,Fgf10,Fgfr2在E14.5和E15.5显著降低,表明FGF信号会受到影响呢Twist1(One hundred.- - - - - -102年]。

在钟阶段,分化成从牙乳头细胞变成,象牙质基质分泌。这个矩阵促进分化的上皮细胞转化为造釉细胞,产生一个搪瓷矩阵(103年]。成的分化诱导的fgf埃克(104年,105年]。此外,的表情Fgf3和Fgf10在间质中发现,他们的表情是消极监管当牙乳头细胞进行分化成为成(63年,106年]。

如前所述,牙槽骨的支持来自凝聚发展中上皮间充质细胞牙胚,和随后的套接字的牙齿在贝尔阶段。在摩尔根的形成,FGF2分化成骨细胞表达的邻牙槽骨发展可以刺激软骨细胞的增殖,成骨细胞,骨膜细胞和刺激I型胶原蛋白的生产107年]。FGF7、在发展中发现骨周围的臼齿胚芽和间质毗邻切牙颈循环,是参与牙槽骨的形成63年]。此外,添加FGF4或FGF8珠子到老鼠的牙间充质细胞能促进成骨分化和CBFA1的表达,这属于CBFA家庭和功能分化成骨细胞的重要调节器在脊椎动物门(81年]。鉴于CBFA1的强有力的表达在齿牙槽骨成骨细胞在贝尔后期阶段,信号的FGF4和FGF8上皮也可能在牙槽骨形成一个重要的角色。它也被报道,增加β连环蛋白信号与牙间充质细胞的命运,虽然FGF3可以维持牙原性的通过下调细胞内切牙间充质细胞的命运β连环蛋白信号(108年]。因此,缺乏FGF3可以诱导间充质细胞分化为成骨细胞的能力负责支持骨骼结构的形成。自fgf支持牙槽骨的作用还没有被探测,仍需要进一步的调查。

6.3。fgf牙的作用大小、形状、数量和安排

信号中心油漆,调节牙齿的大小和形状,由nonproliferative细胞(109年]。不同的信号分子和他们的对手,包括fgf,嘘,Sprouty基因,每个位置,几个实际上wnt在油漆中表达的——卵泡和过分生长,110年]。油漆细胞不能回应FGF以来没有FGF受体在这些细胞中表达66年]。nonproliferative油漆和周围细胞广泛增殖细胞可以解释上皮折叠和牙芽和帽阶段之间的过渡过程(15,109年]。后来,克朗的油漆诱发multicuspid牙齿。的空间安排克朗也已被证明能够包含一个网络的催化剂和抑制剂(111年,112年]。尖点的位置和形状是由上皮细胞的增殖和分化调控的克朗;因此,牙冠的形状确定。

在磨牙,油漆的大小可以影响凹入上皮细胞的形状。牙齿大小和尖端数量减少,如果油漆的规模太小,因为小尺寸会影响口腔上皮折叠以及宫颈环和克朗的形成。Ectodysplasin (Eda)和Traf6 TNF -的成员α家庭参与牙齿发育调控。油漆的小尺寸将出现在老鼠身上没有这些蛋白质,然后它将导致减少牙齿大小和尖端数量(113年,114年]。克朗的安排将被改变,以防油漆被破坏的信号通过改变它的大小或形状;因此,尖端的缺陷。此外,摩尔形状和尖端模式将改变调制下的基因表达水平BMP,嘘,WNT信号(62年,115年- - - - - -119年]。

间质中表达Fgf3是由FGF4 FGF9,检测到油漆中高度表达,克朗(63年,66年]。FGF4 EK促进扩散和发展的作用齿尖点(30.,109年]。此外,FGF4还可以防止口腔上皮和间质细胞凋亡120年,121年]。然而,无论是失活Fgf4也不Fgf9可以影响齿形或数量(72年,73年]。此外,epiprofin Sp家族的转录因子,能促进口腔上皮FGF9可以通过FGFR1c引起牙间充质细胞的增殖;这是必不可少的牙齿形态发生与正确的形状和适当的大小(122年]。

FGF20 FGF9家族的另一个成员,其表达式中发现的前芽叶片和埃克的表情Fgf3,Fgf4,Fgf9,Fgf15(65年,66年,123年]。在牙齿发育过程中,EDA FGF20函数作为一个下游的目标:Eda突变小鼠,Fgf20在臼齿表达减少,而增加Eda-overexpressing (K14-Eda)的老鼠73年]。此外,Fgf20基因敲除小鼠表现出磨牙减少大小和前尖端的轻微变化,而尖端的整体模式是正常的Fgf20突变体。因此,FGF20显示有至关重要的作用模式的微调前尖端和功能的牙齿大小的监管机构。双基因敲除的Fgf9和Fgf20已经显示出强劲的添加剂影响的长度明显缩短EK相比,无论是单缺失突变体的长度,这意味着这两个之间的冗余FGF配体(73年]。

在间质,fgf已被证明参与牙齿整形。就像Fgf20有缺陷的老鼠,Fgf3^−−/;Fgf10^{+ /−}老鼠表现出小臼齿(73年,80年),Eda^−−/摩尔可以部分抵消FGF10表型在体外(113年]。因此,减少FGF信号在上皮细胞或间质在牙齿的形成会导致类似的效果。

齿数和安排也发现生齿中FGF信号严格管控。多余的牙齿,主要定位在前磨牙的未来的网站,被发现在几个突变小鼠。K14-Eda作为第一个发现了转基因小鼠与异位牙(124年]。下面的研究报道,在这种遗传背景,形成与缺乏额外牙的频率增加Fgf20,而单删除Fgf20很难促进形成一个额外的摩尔(73年]。多余的门齿和牙齿前第一个摩尔也相继被发现老鼠Sprouty基因的删除(68年,125年]。综上所述,这些研究结果表明,FGF函数作为刺激器,而Sprouty基因作为内生拮抗剂FGF信号发展的牙齿。

7所示。fgf在门牙干细胞更新的作用

众所周知,持续增长的啮齿动物门牙被磨损平衡,缺乏推广的搪瓷的舌侧牙表面。舌造釉细胞的缺失导致缺乏搪瓷这边(126年]。不对称磨损保持切的长度和导致尖端。宫颈环包括各种细胞类型:IEE细胞,OEE细胞,老细胞,TA细胞,与阶层媒介(SI)细胞。此外,一个额外的群细胞被发现之间的SR和OEE (127年];然而,其确切作用仍然是未知的。

已知FGF信号是一个重要的角色在切牙颈环的规定维护(图2)。在门牙的发展过程中,一个重叠的表达Fgf3和Fgf10最初发现的牙乳头和维护通过E14灯头门牙芽(79年]。的表达Fgf10保持稳定的间质相邻的唇和舌IEE发展中颈循环从E16天到成年,Fgfr1b和Fgfr2b表示在颈形成循环。Fgf3是唯一的间质中表达蛋白邻近唇IEE [18,63年,79年,80年]。这些fgf表达在间质是必不可少的生存和增殖形成宫颈上皮干细胞的循环;然而,他们并不是必不可少的早期造釉细胞分化[79年,80年]。这是一致的Fgf10^−/−胚胎的颈环最初形式然后退化由于细胞凋亡的增加,减少增长(79年]。然而,牙齿Fgf3缺乏的老鼠通常是正常的,这可能导致的冗余Fgf10。有趣的是,Fgf3^−−/;Fgf10^{+ /−}突变体开发一个发育不全的严重LaCL,薄或失踪搪瓷层,表明FGF信号水平有重要的作用在维护上皮干细胞池的门牙(80年]。与这个结果一致,老鼠在出生时没有FGFR2IIIb没有明显的门齿(77年]。此外,Fgf9在门牙的上皮细胞中表达的是65年,66年),并可能作为一个关键因素在间质(激活FGF表达80年,128年]。符合这一观点,Fgf3和Fgf10在牙齿间质减少基因消融的核心因素有约束力β,进而结合Runx转录因子和是至关重要的Fgf9表达在上皮细胞(72年]。通过FGFR2b FGF9和FGF10信号功能。缺陷在造釉细胞和牙釉质,压制嘘表达,细胞增殖减少所有发生的条件敲除Fgfr2b或减少信号通过Fgfr2b(129年,130年]。,但是与此同时,在颈圈,祖细胞的增殖和分化是由FGF9。

它也表明,空间和定量FGF信号是非常重要的,保持平衡不对称的门牙,造釉细胞和牙釉质位于唇边。编码的细胞内的拮抗剂Sprouty(Spry1,2,4FGF)是重要的调控作用。如前所述,的表情Sprouty基因检测的唇和舌上皮细胞和邻间质93年]。在Spry4^−−/;Spry2^{+ /−}突变体,唇和舌上皮和间充质细胞大量增加对FGF信号的敏感性。因此,异位间叶细胞的表达Fgf3和Fgf10以及舌造釉细胞形成观察(93年]。Sprouty基因可能部分功能的间接调控BCL11B TBX1,转录因子,分别在氯化锂和调节Spry4^−−/;Spry2^{+ /−}突变体在E16.591年,106年]。在E16.5,删除Bcl11b倒置的表达式的结果Fgf3/10在唇和舌间质,导致扩大氯化锂和舌造釉细胞形成、小LaCL异常发展唇造釉细胞(106年]。此外,hypomorphicBcl11b突变表明诱导成年TA细胞的增殖,维持上皮干细胞的数量。然而,这种机制是否包括FGF3是未知的(131年]。另一方面,TBX1诱发切牙上皮细胞的增殖抑制PITX2的转录活动,进而支持p21的表达模式,一个细胞循环抑制剂(132年]。支持这一观点,门齿Tbx1缺陷突变体培养肾胶囊展览中发育不全,完全缺乏搪瓷91年]。

钙粘蛋白的表达fgf的负调控干细胞,导致这些细胞迁移的利基市场,其次是为助教细胞增殖和分化,可以成为造釉细胞。在Fgf3^−−/;Fgf10^{+ /−}钙粘蛋白的表达差别老鼠,没有对这些检测TA地区,而细胞增殖显著降低(127年]。然而,异常的表情Fgf3被发现的舌侧间质Spry2^{+ /−};Spry4^−−/老鼠,进而导致TA的形成没有舌上皮细胞和造釉细胞(93年,127年]。

的嘘部分是由表达式Fgf9在上皮细胞。老鼠表现出减少唇颈圈的大小,在哪里嘘表达区域扩大到一个更靠后位置的删除Fgf9(72年]。嘘异位FGF9 mRNA表达明显下调的门牙外植体(72年]。给TA地区的重要作用嘘表达式在造釉细胞分化[133年),FGF9可能参与保护的祖细胞嘘信号以保持未分化的宫颈循环。这将是平行于形成肢体,Etv4/5依赖FGF镇压是必要的嘘表达式的间质前肢芽和限制嘘表达式后方[134年,135年]。然而,目前尚不清楚Etv家族分子在门牙的发展也有类似的角色。

从TGF BMP4和苯丙酸诺龙,两种蛋白质β家庭、调节FGF的活动和切牙的不对称的规定在门牙的发展。BMP4的对称表达发生在间质和抑制的表达Fgf3间接在舌间质。苯丙酸诺龙的表达更健壮的唇间质,和切外植体在E16天珠植入研究表明,苯丙酸诺龙抵消BMP4的影响(80年]。这可以保持的表达Fgf3唇边的间质,进而增加干细胞的增殖。此外,残留的苯丙酸诺龙的活动——卵泡在舌边是中和过分生长中检测到的舌上皮细胞和功能保留BMP4在抑制的影响Fgf3表达式在舌间质。因此,胚胎没有置——卵泡基因编码产生过分生长所表现出的异位表达Fgf3在舌间质;这些结果扩展氯化锂和舌造釉细胞以及釉质形成(80年]。相反,置misexpression在上皮细胞导致减少的表达Fgf3随后导致减少核扩散和LaCL的大小(80年]。BMP4也可以增加更多的造釉细胞的分化能力远端侧唇的上皮细胞,这个过程在舌上皮是压抑——卵泡由过分生长的不对称表示本地维护的门牙136年]。一致的视图BMP4门牙的行为在两个区域在其发展,misexpression‘诺金’(BMP)的抑制剂导致的门牙增生因为宫颈循环祖细胞的增殖人口的提升。然而,随着造釉细胞分化通常由BMP信号抑制,搪瓷的门齿不形式突变(137年]。此外,间充质TGFβ受体I型(Alk5 / Tgfbr1)可以调节适当的起始的牙齿和上皮细胞发展的门牙138年,139年]。间充质Fgf3和Fgf10表达式时表达下调Alk5摧毁了专门的间质,导致少label-retaining细胞和减少颈圈的扩散。外生FGF10蛋白质可以挽救这个表型门牙外植体培养(138年]。的间叶细胞表达Fgf部分通过转录因子激活MSX1 PAX9,可以启动Fgf3和Fgf10E12.5和反过来促进随后的门牙发展(128年,139年,140年]。此外,随着上皮删除Isl1,FGF信号调节与舌颈loop-generated异位牙釉质和唇边过早釉质形成(141年]。FGF信号和下游信号转导途径也在压制Ring1a^−−/;Ring1b^{cko / cko}门齿(142年]。

也被报道,FGF信号需要干细胞自我更新并能防止口腔上皮干细胞分化(DESC)在宫颈环和DESC球体。FGF信号通路的抑制作用会降低扩散和增加细胞凋亡细胞的DESC球体。另一方面,抑制FGFR或其下游目标可以减少Lgr5就颈环和表达细胞诱导细胞分化在颈圈和DESC领域(143年]。此外,FGF信号也可能需要YAP-induced扩散在一节细胞(144年]。

8。FGF信号在人类牙齿发育的重要性

它已经表明,在诊所,fgf是人类牙齿发育所需。其失调严重影响人类的牙齿发育,导致釉质缺陷和牙齿发育不全。Lacrimo-auriculo-dento-digital (LADD;在线孟德尔遗传在人(人类)数据库。149730)综合征、先天性常染色体显性遗传疾病,结果杂合的错义突变FGF10,FGFR2,FGFR3。LADD特点是再生障碍性贫血、发育不全/闭锁的唾液/泪腺体,耳朵杯的形状,和听力损失(145年- - - - - -148年),以及各种牙科表型,包括hypodontia,牙齿与挂钩的形状,和牙釉质发育不全149年]。此外,复合杂合的或纯合子FGF3突变导致先天性耳聋迷宫似的发育不全、小耳症和小牙(拉姆;人类没有。610706)综合症也以外耳畸形,内耳畸形的/失踪,peg-shaped牙齿大小减少(150年- - - - - -152年]。

突变FGFRs也会引起一些症状如爱伯特和Crouzon综合症。其中,爱伯特综合症(人类没有。101200)来源于获得的功能FGFR2突变和特点是发育不全的神经颅缝早闭,并指的手和脚153年]。的突变FGFR2会导致Crouzon综合症(人类没有。123500)表现为颅缝早闭,导致距离过远,凸颌的下颌骨,上颌发育不全,上唇短154年]。爱伯特和Crouzon综合症患者通常表现出hypodontia,主要是第三磨牙,第二上颌中切牙,下颌第二前磨牙(155年,156年]。

它也报道,FGF2的应用能促进牙周组织的再生157年,158年]。在这项研究中,一个成人牙周炎患者临床试验在253年进行。修改韦德曼进行牙周手术,在手术期间,200μ在不同浓度L临床实验的配方含有FGF2应用于2 -或3-walled垂直骨缺陷。FGF2的应用呈现出一个显著的影响在安慰剂对照集团( 36周后)骨填充比例管理。结果表明,局部FGF2应用程序可以治疗牙周炎引起的骨缺损和它可以有效的在人类牙周组织再生(158年]。此外,FGF2还可以促进新血管形成的人类牙齿纸浆切断了(159年]。人类的牙齿没有龋齿被用于制备牙片然后对待0-50 ng / mL人类FGF2一周体外重组。结果表明,微脉管密度的增强了牙科纸浆FGF2治疗与未经处理的对照相比,表明局部应用FGF2提前再植可能有效的治疗被撕开的牙齿(159年]。另一项研究孤立和特点从炎症牙髓组织的人类干细胞功能乳牙(iSHFD)为了调查FGF2的作用在这些细胞的再生潜力160年]。应用FGF2 iSHFD在改善细胞的克隆形成和扩张增加了潜在的迁移和扩散,但减少他们的体外分化的潜力。这提供了一个良好的干细胞来源在诊所和未来应用一种新的方式使用发炎组织之前被丢弃。

鉴于这些研究的结果,fgf的应用可能是一个潜在的治疗人类牙科疾病,即使是那些在牙齿发育以及缺陷综合症引起的突变fgf和FGFRs。fgf的交付的主要发源地仍然需要改进,并进一步临床试验也需要。

9。结论

FGF信号一直是关注的焦点在过去的几年中,因此,它研究在体外和体内,通过使用不同的细胞和基因的小鼠模型。FGF表达了一个重要的角色在牙齿发育的不同阶段,包括牙齿初始化和矿化组织的形成。独特的啮齿动物,fgf对于维持干细胞利基至关重要支撑不断增长的门牙一生。牙提供一个有吸引力的模型来进一步剖析fgf的监管和转导发育和干细胞生物学。尽管FGF信号的作用的理解,许多问题尚待探索。因此,有必要进一步调查更多的分子机制调节fgf,检查他们的其他途径。此外,像再生的fgf的不可替代的功能和组织内稳态在老鼠模型中,还发现了fgf参与这些过程。通过控制fgf的活动,它有可能获得新方法来治疗人类疾病。研究FGF的底层机制监管的牙齿可能扩展当前的其他器官系统的知识,还可以提供洞察进展的疾病,提供新的治疗方法。

的利益冲突

本文作者确认内容没有利益冲突。

确认

这项工作是支持国家重点研究和发展项目的资助中国没有。2016 yfc1102704)海阳。

引用

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外源性和内源性干细胞骨骼再生

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