组织再生没有干细胞移植:自愈潜能从祖先的化学和物理能量

文摘

人体不断损伤后再生由于居民干细胞的自我更新和分化特性。恢复受损组织及再生功能器官,再生医学领域的科学研究坚定地试图理解的分子机制的再生潜能干细胞可能的临床应用。能够发现一些生物再生过程和守恒的进化模式的研究在组织再生可能导致自然祖先物种的分子的识别能力扩展他们的人体组织再生潜力。这种可能性也强烈建议由于物理能量的使用,如电磁场和机械振动在人类成体干细胞。结果从科学研究干细胞调制确认可能承受化学干细胞命运的操纵在体外和铺平了道路的使用天然分子,以及电磁场和机械振动目标人体干细胞在体内利基,增强人类天然的自我修复能力。

1。介绍

人体连续再生干细胞由于其居民特有的属性。

这些细胞具有独特的自我更新和分化能力,和之间的平衡这两个流程定义了干细胞的命运及其主要作用在组织再生(1]。

再生后的器官结构和功能损伤的恢复,这是自愈潜能的基础,因此,保护人类健康。这样一个过程表现出显著的分级方式成形的生物体,因为,在同一物种,各种器官的再生潜力是不同的(2]。

拯救受损组织和恢复功能器官质量,作出了极大的努力在再生医学领域,从事科学研究的分子机制的了解干细胞的再生潜力(如人类间充质干细胞- hMSCs)可能会展开成一个临床应用(3]。干细胞实际上有能力分化成各种各样的成年细胞的发现和隔离他们铺平了道路再生领域的新的希望。

另一方面,许多方面的细胞疗法预防使用干细胞再生器官和组织:其中,需要大量的干细胞和衰老过程发生在原代细胞扩张。此外,它是不容易分离干细胞和承诺都是朝着一个特定的表型,因为他们可以在所有类型的成熟细胞分化,包括癌症细胞。因此,一个适当的设置在体外MSC扩张,低温贮藏,银行应该有必要建立移植患者的安全性和有效性。

此外,大多数的应用干细胞定向病人仍在实验阶段的试验下,除了一些程序实际应用于临床实践,在血液学(骨髓移植4]。

甚至组织工程再生医学的分支之一,基于从细胞组织再生的生物材料和生长因子,仍然面临着一些问题。事实上,再生组织可用的病人仍然非常有限,是皮肤、骨骼、软骨、毛细管和牙周组织(5]。此外,设计人工组织仍表现出一些限制相关的尺寸构造,不能用于严重缺陷的复苏。实际上,唯一的策划组织了一个立体的结构是花瓶,洞穴结构像气管6),或非生理组织分散,因为种子细胞在支架的可行性与厚度逐渐减少。甚至使用生长因子单独或与3 d结构仍被视为是不完全安全以来产生的影响接受者的环境在一定程度上仍有待建立。最后,其他的障碍仍然存在,如发现最好的脚手架,最合适的生物反应器,播种的最佳解决方案不同的细胞群,以有相关成熟的材料植入的病人。

所有这些问题需要解决在细胞或工程结构可以经常使用在临床设置。因此,运行多个研究一直是解决相关生理特征的调制已知参与组织内稳态和激活的干细胞利基市场。为此,除了调查合成分子的影响,许多研究人员还将注意力集中到了自然引发的效应分子和身体能量。他们的研究结果报道如下。

2。天然分子

再生身体部位的能力是常见的动物种类很多,尽管再生潜力之间的不同分类单元(7]。一些门能够重建身体的每一部分,而其他人不能再生的内部器官(8]。

鲐鱼类(斑马鱼)是生物体的能力惊人的再生过程,促使需求发现潜在的再生策略。斑马鱼是最近以来常用的器官发生和再生的动物模型,由于其复杂的器官再生的能力,像心脏,中枢神经系统,和非常高的四肢,功效比人类[2,3,9- - - - - -16]。另一个物种表现出惊人的再生潜力是墨西哥蝾螈(墨西哥钝口螈),它可以使self-copies失踪的肢体再生,尾巴,或部分的大脑,心脏和下颚。其他生物在聚光灯下是蝾螈的再生能力,以及几位青蛙17),或者被囊动物18]。尽管他们的进化距离,在斑马鱼中间隔约4.5亿年的人类,我们的干细胞可以从这些物种仍然感觉祖传的微环境信号,如图所示人类脐带血CD34的发现⁺细胞被征召进pre-gastrulation早期血管发生在移植,但不是post-gastrulation斑马鱼胚胎(19]。类似于这种观点是发现守恒的转录反应被发现在hMSCs的分化,非洲爪蟾蜍胚胎发生,和蝾螈再生,确定公共网络模型物种与去极化(细胞静态电位的变化)20.]。

总的来说,这些发现和比较生物学的部署在组织再生守恒的进化模式的分析可能导致自然分子的识别能力来扩展他们的再生潜力从祖先物种通过操纵人体组织的普通居民干细胞/类似的机制。

调查的作用自然分子干细胞生物学正成为一个越来越广泛的调查。例如,Psoralidin天然酚类化合物的种子补骨脂,出现抑制NOTCH1乳腺癌干细胞在乳腺癌细胞,导致增长逮捕和抑制上皮间充质转变(EMT) [21]。此外,两个草药提取物(Tithonia diversifolia叶提取和Momordica麻提取)导致减少脂滴在人类脂肪形成和积累的脂肪中提取干细胞(hADSCs) [22,23]。两个天然化合物,和厚朴酚(属低分子量多酚分离木兰)和hyperoside(黄酮类化合物提取贯叶连翘),被证明可能诱导分化成神经元的小鼠胚胎癌细胞系P19 [24]。合成化合物由天然分子的组装也被证明有效的干细胞生物学的调制在体外和在活的有机体内。为此,混合酯的天然分子,如透明质酸混合酯丁和视黄酸(哈佛商业评论),可以显著提高cardiogenesis和血管生成在小鼠胚胎干细胞(25]和hMSCs [26),增强的能力项胎盘hMSCs促进心肌梗塞的再生在活的有机体内在两个小(老鼠)和大(猪)与梗塞后心脏衰竭动物模型(27,28]。有趣的是,在心肌梗塞的老鼠,哈佛商业评论本身是通过其自然接枝分子的胞内释放负担明显减少梗塞大小,和凋亡细胞,导致逆转心肌重塑,标准化在心肌收缩性,并增加在至关重要的心肌质量和新陈代谢,通过增强/招聘数量的内生stro-1(一种间充质干细胞标记)阳性的干细胞,增加局部元素的数量与外膜细胞身份和重要血管再生过程(29日]。这一发现表明化学针对受损的器官承担的可行性没有干细胞移植组织生存和修复。符合这些结果,一个简单的透明质酸、丁,视黄酸能改善胰岛移植物血管再生和功能由脂肪tissue-derived hMSCs在糖尿病大鼠(30.]。

褪黑激素的天然分子的混合物能够承诺hMSCs转向一个成骨的命运,指示创建一个多组分的可行性,天然药物化学的多目标整体定向multilineage剧目hMSCs [31日]。

重大突破的努力用天然分子阵列驱动细胞命运在正常和病理条件下提取的发现来自斑马鱼胚胎获得在不同发展阶段可以抵消一些癌症细胞系的增殖率(32- - - - - -35]。提取从一开始,中间和最终导致胚胎发育阶段明显增加p53表达与增长减少(33]。在一些癌症细胞系,如肾腺癌,细胞增殖减少与复审委员会磷酸化的变化,细胞周期调制器(34]。此外,在结肠癌细胞腺癌,一个激活的p73-dependent观察凋亡通路(35]。早期,中间,和后期发展阶段斑马鱼提取物还能提高细胞生存有毒的刺激,减少死亡率如图所示的细胞中观察到小鼠海马切片(CA1区),受血清剥夺或NMDA (n -甲基- d)治疗36]。这些发现和以前的观测表明,胚胎微环境细胞分化过程中能够抑制肿瘤的发展(37,38)让我们进一步研究斑马鱼胚胎因素是否也可以利用发展阶段的方式控制干细胞动力学基本特征。为此,我们成功地使用早期发展斑马鱼提取物(从5.15小时后获得受精胚胎)early-passage hADSCs提高干细胞多能——的表达和转录叔、编码端粒酶催化亚基,以及基因的表达BMI1,染色质重塑作为主要telomerase-independent阻遏的衰老39]。

总的来说,上述研究,显示可能负担不起化学干细胞命运的操纵在体外可能铺平道路,使用天然或合成的化学针对人类干细胞,他们已经居住在所有身体组织。这将导致再生医学的发展而需要执行(干)细胞或组织移植。

3所示。身体的能量

利用物理能量提高再生过程的可能性一直强烈建议电磁场和机械振动的能力来驱动效率原位重组的内源性干细胞的分化和再生潜力。

我们实际上是嵌入在各种各样的物理刺激,包括电磁场、辐射、光和机械振荡模式。从这个意义上说,我们的生活中看似无穷有节奏的振荡,包括钙和pH值细胞内振荡(40- - - - - -42),以及节奏的表达基因和蛋白质(43,44),可以被认为是宇宙的振动本质的一部分。

显然,现在是我们的细胞感知并产生能量磁场和机械振动(45- - - - - -47]。细胞包含的微管网络,由于其电极性和固有振动模式,能够产生高频电场辐射特性(48]。扫描隧道显微镜(STM)应用到微管发展到nanoelectrode数组,一个人造细胞内复制设计泵电磁频率,表明微管蛋白二聚体之间的共振模式的存在,或整个微管,应用频率(49]。STM也提供了证据表明,这种共振模式可以成像为特定的“隧道当前配置文件”对应泵电磁频率(49]。频率区域选择性参与特定类型的构象修改建立纯机械变化可以远程管理利用电磁场以自动方式。

微管的重要性作为一个网络information-transporting-system还推导出多层次的发现memory-switching属性在一个脑微管(50]。甚至DNA,尽管其遗传信息的存储和表达的作用,当视为一个带电振动的实体,可能导致细胞极性,也由于其常数组装成不同的循环和域,是一个重要组成部分nanomechanics和nanotopography由转录因子赋予这种高分子和分子马达。因此,电磁谐振频率光谱揭示了DNA,这是发现展示电磁谐振在宽频率范围从KHz,兆赫,GHz,太赫兹51]。

最近,再生医学都集中在利用生物物理刺激调节细胞动力学(52]。在细胞微环境物理因素,包括矩阵力学,细胞几何和形状、机械力量,和细胞外基质的nanotopographical方面,可以调节干细胞的命运(53,54]。有证据表明,这种类型的监管是高度受共存的不溶性,胶粘剂、机械、和拓扑信息中包含和动态监管干细胞利基(55,56]。生物物理刺激可以感知和转导到细胞内生化和功能反应的干细胞,这一过程称为mechano-transduction [55]。干细胞感觉机器可以同时感知和集成多个信号的细分市场,把它们变成连贯的反应提供下游基因表达的调制和干细胞的命运55,57- - - - - -59]。

多年来,科学家们试图推动干细胞命运借助于化学、增加细胞增殖与生长因子或制作3 d结构来源于干细胞或成熟的成年细胞的结合,与自然或人工聚合物。仅在过去的几年,一直在努力与细胞在活的有机体内,直接对病人或动物模型在体外在细胞培养。最近,一些研究小组显示可能对病人直接使用物理刺激,组织和细胞60]。

使用物理刺激组织背后的思想和身体已经提议在1974年由理查德·Nuccitelli增加证据内生离子电流与电场和交互多细胞动物组织(61年]。如今,可以解释细胞行为的变化,电磁刺激后,考虑影响细胞极性(62年)和在体内的干细胞利基63年]。

使用物理能量治疗目的是众所周知的,被批准的食品和药物管理局(FDA)和用于病人。几个设备根据不同的物理机制设计,和有益效果直接观察到病人。超声波已用于医疗目的自1950年在某些病理情况下,如炎或粘液囊炎(64年]。

甚至使用极低频电磁场(ELF-EMFs)频率低于100赫兹,和磁场强度从0.1到20吨,成为一个有用的治疗软组织再生,骨折修复、治疗骨质疏松症(65年]。ELF-EMFs的作用机制还不清楚。然而,它已被证明,电流可以加速细胞的激活66年表观遗传改造)和影响力。特别是,使用50 Hz ELF-EMF GC-2细胞减少全基因组甲基化和DNA甲基转移酶的表达67年在神经干细胞(nsc)隔绝新生鼠的海马。此外,ELF-EMF辐照在1吨,50赫兹,12天增强NSC增殖和神经元细胞命运规范通过Cav1 channel-dependent监管和组蛋白修饰68年]。这些结果显示使用物理刺激的可行性影响细胞的命运。

在这种情况下,我们首先证明了可能性使用ELF-EMFs调节基因转录的基本增长监管肽在成年心肌细胞(60)和增强cardiogenesis和终端分化成自发跳动的心肌细胞在小鼠胚胎干细胞(ES)细胞(69年]。然后,借助于一个广播电不对称输送机(计划),我们发现,正确传达radioelectric 2.4 GHz领域可能产生重要的生物效应在小鼠ES细胞和人类成体干细胞。在两种细胞类型,我们表明,REAC-conveyed radioelectric领域引起stemness-related基因的表达增加,其次是承诺对神经、心肌、骨骼肌血统(70年,71年]。相同的微分结果由计划暴露在人类皮肤成纤维细胞72年:第一次人类non-stem体细胞成人细胞致力于血统,否则他们永远不会出现。这种效果是由两相的多能性基因表达的变化,临时过度,后跟一个监管,不需要使用病毒vector-mediated基因转移技术或繁琐的合成化学。

值得注意的,计划暴露hADSCs能够把干细胞衰老,经过长时间的发生(30段)在体外扩张,变成一个可逆的现象,与senescence-associated的表达下降有关β牛乳糖和增加叔基因表达,端粒长度。计划的行动也增强了基因转录BMI1stemness-related基因,建立衰老telomerase-independent手臂逆转(73年]。这些发现可能有重要的生物医学意义,因为衰老干细胞自我更新和分化减少他们的潜力,减少对组织再生的能力在活的有机体内和长期扩张的可能性在体外之前移植。

复合刺激计划的广泛的生物效应是观察,这种技术能够促进神经和形态功能分化PC12细胞(74年),大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞系显示帕金森氏病的代谢特征。细胞对电磁场是由神经源性基因的转录激活neurogenin-1,β3-tubulin,神经生长因子(神经生长因子),与一致的增加细胞的数量表达β3-tubulin和酪氨酸羟化酶(74年]。这些发现打开新的视角使用身体能量治疗神经退行性疾病和癌症(干)细胞重编程的正常再生元素。最近,我们发现计划行动可以通过干细胞治疗大大抵消4-methylumbelliferone (4-MU)的有力抑制因子2型透明质酸(HA)合成酶和内源性HA合成75年]。这项观察表明REAC-mediated反应可能发生在一个重要的多效性的作用的糖胺聚糖在调节(干)细胞极性。

体外冲击波(ESW)代表另一种类型的生物物理刺激越来越多地应用于再生医学领域,可以归类为“机械疗法”(即。体外冲击波疗法,ESWT)。事实上,ESW“机械”,特点是积极快速的初始阶段,高振幅,紧随其后的是负压,产生一个“微爆”,可以直接在目标区域(身体、组织或细胞),以刺激细胞或修改他们的行为。冲击波是一种由一个电动液压装置产生水下高压电容火花放电,转达了椭圆反射镜在组织或细胞。

在1980年代,冲击波被用于泌尿外科(碎石术)瓦解肾石(76年]。然后,ESW应用已经扩展到其他领域,显示出可喜的希望促进组织愈合和康复病理障碍。第一个应用程序是在骨科领域,以诱导新生血管形成和改善血液供应和组织再生。调查使用这项技术的逐步蔓延,并导致其应用治疗肌肉骨骼障碍(77年],肌腱疾病[78年),骨愈合障碍,骨骼和血管疾病(79年]。ESW的使用也被扩展到皮肤科领域的伤口愈合障碍和溃疡。然而,迄今为止,通过细胞的确切机制将机械信号转换为生化反应还不是很清楚。调教到目前为止到机制由ATP释放和P2受体活化,促进细胞增殖和组织重构通过Erk1/2激活(80年,81年),以及PI-3K / AKT和NF -κB信号通路,TLR3信号和随后的TLR4的含义。几项研究进行在体外证明了ESW对细胞的影响通过“mechano-transduction”调制。最近,发现ESW激活ADSCs通过MAPK PI-3K / AKT, NF -κB信号通路(82年,83年)和诱导HUVEC细胞的血管生成因子和超表达caveolin-1,小窝的本构蛋白,与细胞生长的规定,脂质贩卖,内吞作用和细胞迁移84年]。

此外,ESWT影响细胞行为被证明是剂量依赖性的现象。由张和同事发表的一项研究中,细胞暴露于低能ESW (0.04 e 0.13 mJ /毫米²)改善一些血管生成因子的表达,如以挪士,Ang-1, Ang-2。另一方面,在更高的能量,ESW诱导减少血管生成因子的表达和细胞凋亡增加85年]。这些发现表明,冲击波强烈的生物效应与应用能量的强度,因此,相关的机械力。

最近,冲击波的影响已经在il - 6的表达特点,引发,MCP-1, TNF -α在人类牙周韧带成纤维细胞(86年]。在早期抑制促炎症介质的表达,冲击波引发剂量il - 6和引发,而显示TNF -α表达式[86年]。大多数的文献显示ESWT的抗炎作用在活的有机体内(59,78年,79年,87年,88年]。然而,ESWT部分观察细胞的促炎效应在体外可能会建议pro-activator事件由细胞因子和趋化因子表达介导的。它认为冲击波脉冲在细胞能够创建一个炎性环境,由mechano-transduction [80年]。然而,这可能需要一个更复杂的作用机制对整个市场体系结构、嵌入式(干)细胞行为的传感器和催化剂再生反应。

事实上,机械振动可能代表一个相关的形态影响干细胞重新编程在活的有机体内而无需诉诸移植过程。在这方面,我们已经表明,专利第一次细胞的能力,表现出“振动”(纳米机械)签名的他们的健康和他们的multilineage曲目(89年]。广泛的重要过程成形在亚细胞结构的纳米机械特性,如微管网络,传授功能连通性和同步的特点,可以从细胞表面传输和记录。原子力显微镜(AFM)可以用来获得洞察细胞纳米机械性能(89年,90年),提供机会识别振动特征,可用于驱动lineage-specific承诺在不同的干细胞数量在体外甚至在活的有机体内促进内源性拯救患病的器官。

4所示。结论

(干)细胞生物学的新兴观点由物理力和受到祖先的天然分子可能会引导我们重新诠释我们设想的方式再生医学领域的不久的将来。

事实上,由于电磁场的扩散性质和机械振动,机会出现目标和重组他们的干细胞,增强我们的自然自愈能力不需要(干)细胞移植仍然显示了显著的局限性。

的利益冲突

作者声明没有潜在的利益冲突的研究,本文的作者和出版。

作者的贡献

Federica Facchin和伊娃Bianconi同样co-first作者本研究做出了贡献。

确认

作者透露收到以下金融支持研究,作者,和/或出版这篇文章的:由Eldor实验室,米兰,意大利,和阿美科(Associazione药物e Complessita),通过Valdirivo 19日,34100年意大利的里雅斯特。

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