新策略和体内监测干细胞抗癌治疗的方法

文摘

癌症是一种毁灭性的疾病和死亡的第二个原因在发达世界。尽管近年来重大进展,如靶向治疗的引入受体酪氨酸激酶抑制剂和免疫治疗等,目前的方法是不足以阻止疾病的进展和许多癌症类型在很大程度上仍棘手。在本文中,我们描述了最新、最具革命性的干细胞治疗癌症的方法。我们还总结新兴的成像技术适用于监测抗癌干细胞疗法成功并讨论这些精密医学新技术的意义。

1。介绍

癌症是第二死因的男性和女性在美国和全世界的一个主要卫生问题(1]。2018年的死亡率数据预计到170万年新癌症病例和060万年癌症相关死亡只在美国2]。但是有希望的余地。十大死亡原因之一,癌症是唯一一个稳步下降(大约26%为男性和女性在美国在过去的25年),反映出持续改进诊断、护理和治疗(2]。治疗干预大大先进在过去的二十年里,特别是在引入靶向疗法如受体酪氨酸激酶抑制剂(例如,2003年埃罗替尼)3,4)和免疫疗法(如2014年pembrolizumab) [5,6]。这些化合物表现出更高的选择性对癌症细胞在常规治疗和减少副作用。不幸的是,尽管广泛的努力投入临床癌症治疗的发展,许多癌症仍由传统方法治疗困难或不可能的。此外,肿瘤发展接受治疗,也可以成为鉴别药物抵抗和药物高度侵袭性和细胞变得广泛,减少治疗方案随着疾病进展(7,8]。一个创新的方法近年来癌症治疗是使用干细胞治疗(9,10]。在这种背景下,而不是再生、修复或补充组织时,肿瘤干细胞是运营商渗透提供致命的有效载荷和告诉我们癌症细胞生存和免疫逃避机制。干细胞具有至少两个独特的生物学特性,使其适合对抗癌症。首先,胚胎和肿瘤有许多特点,包括表面抗原,产生生长因子,以及规避能力,至少部分,免疫系统(9]。穆勒在1838年,这些相似之处制定什么可以被认为是第一个癌症干细胞理论起源(仍然备受争议)11]。1906年Schone将表明,接种疫苗的动物和胎儿组织会使他们部分抵抗癌症,展示了癌细胞和干细胞之间存在密切的联系11]。最近的努力建立了毫无疑问干细胞和癌症细胞在分子水平上具有许多共同的特征,包括发育信号通路的激活促进细胞存活、增殖、自我更新和组织入侵(如Wnt、等级、河马和上皮间充质转变)(12,13]。可能是因为这些相似之处,也表现出强烈的取向对肿瘤干细胞,进而使他们有吸引力的候选人靶向药物或其他化合物以最小的副作用。策略战斗癌症干细胞疗法分为两大类:(1)干细胞疫苗,使用标识属性,和(2)干细胞载体,利用他们tumor-tropic行为。不同的策略和其使用的例子可以在图中找到1。此外,表1包括许多正在进行的临床试验在美国使用的干细胞疗法抗癌治疗强调这个增长领域的相关性转化应用。

2。干细胞抗肿瘤疫苗

对癌细胞产生免疫力的想法(免疫疗法)并不新鲜,几十年来一直追求。在19世纪,科学家们注意到胚胎细胞和癌细胞之间的相似性。观察到,当老鼠被暴露在胎儿组织从另一个鼠标,收件人拒绝移植肿瘤(详细审查这一主题,看到11])。这些想法深入探索在接下来的几十年里,特别是在60年代和70年代。干细胞和癌症细胞分享重要的细胞和分子特性。免疫与胚的材料足以阻止肿瘤的生长和抑制肿瘤形成致癌物质(管理11]。然而,由于当时的技术和伦理的局限性(接种人类胎儿的组织将在人类不可行),这些方法被逐渐抛弃了。这改变了在世纪之交,在干细胞生物学与巨大的扩张在过去的二十年里,大量的人类胚胎干细胞系的建立和诱导多能干细胞的引入14,15]。这些进步使得前面的伦理和社会问题与胎儿免疫过时,导致兴趣复活人类抗癌干细胞疫苗。

在最近发表的一项突破性的研究,Kooreman等人报道使用辐照诱导多能干细胞与辅助治疗小鼠接种疫苗对大数量的癌症类型,包括乳腺癌、间皮瘤,黑色素瘤取得了巨大的成功16]。使用RNA-seq,作者发现万能干细胞和肿瘤细胞具有类似的签名在几个潜在的肿瘤抗原,表明细胞则可以用来主要宿主的免疫系统。这种方法有几个优点,包括使用自体的细胞减少接触已知和未知主机拒绝和癌症相关的抗原同时促进更加坚实的对肿瘤的免疫反应。作为一个概念验证,作者注入老鼠则在老鼠身上,然后在皮下移植癌细胞(乳腺癌、黑色素瘤)和原位模型。在所有情况下,观察肿瘤的壮观的回归与nonvaccinated相比控制老鼠(16]。它是能够确定B和T淋巴细胞主要是负责这个活动。虽然iPSC疫苗接种成功地防止或减少肿瘤的生长,它是不够的治疗以防止建立了肿瘤的生长,表明肿瘤免疫抑制机制可能仍然太大(16]。结合iPSC-based疫苗与目标免疫疗法治疗可能是一个有趣的大道。值得注意的是,作者并没有发现任何负面影响来自iPSC疫苗接种,如自身免疫或畸胎瘤的形成,使该方法更具吸引力的翻译到诊所。

另一种方法在干细胞抗癌疫苗是使用万能干细胞获得树突状细胞(dc),起着关键作用的T细胞的激活,工程表达肿瘤特异性抗原。Kitadani等人这一概念应用于胃肠道癌症的治疗(17]。后生成iPSC-derived DCs (iPSDCs)和典型的直流标记和细胞因子分泌,iPSDCs被设计来表达癌胚抗原(CEA)雇佣adenoviral转导。T细胞从人类健康的捐赠者受到CEA-iPSDCs体外然后c-cultured面板的胃肠道癌症细胞系。人类T细胞反应,并有很强的细胞毒性活动癌细胞表达CEA,而不是其他人的(17]。鼠标iPSDCs移植到小鼠的皮下模型胃肠道癌症导致显著的细胞毒性和肿瘤生长抑制(~ 4倍体积较小的肿瘤相比,控制)(17]。更多的研究是必要的,以确定干细胞疫苗的安全性和有效性控制或根除人类肿瘤;然而,目前支持他们的可行性和进步保证进一步的研究。

3所示。有针对性的自杀干细胞摧毁肿瘤

家肿瘤干细胞有显著的能力由于共同的趋化因子和信号通路与肿瘤细胞(9]。可以利用这个属性为靶向治疗将特定的干细胞类型进入肿瘤质量。种植和维护的协议现在可以使用许多不同类型的组织干细胞,大大改善了过去十年(18,19]。介绍基因修饰干细胞是现在比以往任何时候都更容易因为CRISPR技术的实现(20.]。这些技术进步促进制造工程针对肿瘤干细胞类型根据他们的起源和特点在其他组织或器官以最少的副作用。成功后,该策略可以找到治疗咄咄逼人的脑部肿瘤,这是最致命的和具有挑战性的癌症治疗。多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者的生存范围从12到15个月,和治疗选择是非常有限的,包括积极的化疗和放射治疗(21]。试图有效地目标胶质母细胞瘤历来不足持续治疗好处(21]。使用分化转化方法,勃固等人皮肤成纤维细胞的自体神经干细胞生成theranostic应用程序(iNSCs) [22]。作者认为iNSCs表现出强烈tumor-homing活动对GBM由于趋化因子受体CXCR4细胞系趋化作用[22]。作者决定基因表达的分泌变体工程师iNSCs proapoptotic分子小道(TNF-related凋亡诱导配体)和移植细胞静脉注射到老鼠携带人类胶质母细胞瘤异种移植。在一段3周,iNSCs导致250倍肿瘤减少质量和平均增加生存从22到49天。等iNSCs基因改造的更昔洛韦前体药物治疗,也成功。模拟术后设置在人类、老鼠和异种移植GBM受到手术切除和iNSC治疗。治疗延迟的三倍和延长生存本再生46至60天(22]。总的来说,这些结果表明,tumor-homing干细胞是一种强大的选择治疗,尤其是难以接近的肿瘤。在本地居住干细胞是存在于几乎每一个组织在体内,可能使这种方法适用于其他类型的肿瘤。

4所示。针对转移与Mechanosensitive干细胞利基

的另一个方面可以解决癌症干细胞疗法是转移。癌症转移负责癌症死亡人数的90% (23,24]。直接目标转移性肿瘤是非常缺乏治疗,手术切除并不是总是可行,尤其是当多个转移站点。有趣的是,转移常常不同于其组织的起源具有很大程度上改变了细胞外微环境,从而导致改变矩阵刚度,特别是肿瘤,并有很强的赖氨酰化氧(LOX)表达式(例如,乳腺癌转移15倍增加刚度和正常乳腺组织)(25,26]。考虑到这些属性,刘等人推测,mechanosensitive间充质干细胞系统,名叫mechanoresponsive电池系统(mrc),可以创建目标癌症转移(27]。系统注入msc目标肿瘤网站由于肿瘤热带天然组合分子(生长因子,细胞因子),他们的行为和刚度矩阵是一个重要的因素,包括趋化性和分化,表明调整mechanoresponsive机械已经出现在这个细胞类型(27,28]。自体msc可以很容易地获得患者的脂肪组织或由万能干细胞分化和扩展在体外(29日]。msc感知和转导细胞外机械信号通过河马通路效应狂吠。在软基板,YAP仍在细胞质中在其活动的形式,而硬基质促进YAP核易位和相关转录程序(30.]。利用这个性质,作者转基因msc表达自杀基因胞嘧啶脱氨酶(CD)的控制下YAP启动子(称为CD-MCRS) [27]。在这个系统的条件下,系统注入CD-MCRS细胞转移网站和吸引,一旦暴露在刚度矩阵出现在这些地点,开始表达CD。管理5-fluorocytosine此时特别是转移性细胞死亡的旁观者效应。提供证据的概念在这种方法中,刘等人使用老鼠与乳腺癌mda - mb - 231细胞移植到肺转移扩散模拟(27]。正如所料,注入CD-MCRS居住的地方到肺部和激活CD表达。当管理结合5-fluorocytosine,转移性肿瘤萎缩2 - 3重和治疗动物生存经验的显著提高27]。总的来说,这些结果显示巨大的希望治疗转移性癌症和突出使用的生物物理属性的重要性为靶向治疗肿瘤的环境。

5。干细胞作为一种纳米颗粒输送系统

肿瘤干细胞归巢特点可用于专门提供粒子肿瘤网站(31日]。用类似的方法来转移mechanosensing之前所描述的msc可以诱导药物纳米颗粒。赵等人尝试这种方法通过加载msc与doxorubicin-containing poly-lactic-coglycolic酸纳米颗粒(PLGA-DOX) [32]。msc容易拿起PLGA-DOX,由于低生物利用度的药物成分,获得较低的细胞毒性。当被移植入小鼠肺转移,msc将重点转向了肿瘤在本地站点和释放阿霉素,导致显著降低肿瘤结节的数量三倍减少(~)32]。这种方法的最近的一个有趣的变化涉及到使用的物理现象称为磁高热。磁高热的加热由组织通过磁性纳米颗粒和交变磁场(AMF)。msc可以含有超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)具有最小的毒性(33]。一旦msc创造到肿瘤,SPIONs被外来体传递传递给周围的细胞。在这一点上,应用高频AMF将产生局部超热状况的影响达到使摄氏度的温度每隔20分钟。这种局部效应产生广泛的体外肿瘤细胞受损,高达80%的增长抑制(33]。虽然非常有前途,茎cell-mediated-magnetic高热疗效尚未探索在活的有机体内足够的细节。

6。干细胞作为溶瘤细胞的病毒携带者

溶瘤细胞的病毒是一个新兴阶级的癌症疗法。2017年,美国食品药品管理局批准了第一个免疫原性溶瘤病毒(OV)晚期黑色素瘤的治疗34]。然而,系统性管理机汇能导致严重的副作用。绕过这个问题,杜等人设计了一个战略的msc可以作为溶瘤单纯疱疹病毒(oHSV)运营商进入肿瘤质量(34]。使用鼠标模型紧密地立在黑色素瘤进展,作者证明了oHSV-loaded msc的治疗效果。的细胞,通过颈动脉,有效地引入了肿瘤转移和肿瘤大小和焦点数量减少了~(2 - 4倍34]。此外,治疗也延长生存大约20天。作者也证明了这种方法的有效性在其他肿瘤类型(35]。总体而言,溶瘤病毒治疗仍然是一个强大的选择疗法在近未来,这项研究表明进一步细化使用干细胞作为载体能提高治疗效果,减少副作用。

7所示。干细胞重编程技术对癌症免疫疗法

癌症免疫治疗领域近年来重要的进展,包括几个临床试验和pembrolizumab的批准。T细胞受体(TCR)的基因转移到病人的外周T细胞取得了良好的临床结果(36),这表明可以有效的针对单一抗原某些类型的癌症。此外,T细胞表达嵌合抗原受体(汽车),一个工程受体分子,结合抗体识别域和胞质信号域,显示了在某种类型的白血病治疗效果37]。识别和汽车工程、外周T细胞由逆转录病毒转导,带来的风险致瘤性由于转染基因随机整合到基因组。此外,在自体设置,生产成本会很高,T细胞。为了解决这个问题,提出了再生策略T细胞利用iPSC技术。Themeli等人报道,CAR-expressing T细胞是由万能干细胞再生基因转导与一辆车。生成的细胞则通过逆转录病毒重组从健康献血者外周血T细胞分离。CD19的汽车特定序列插入到使用CRISPR / Cas9万能。iPSC-derived汽车特异性T细胞表型类似于先天Tγδ细胞,抑制肿瘤生长的能力在异种移植动物模型(38- - - - - -40]。这种策略带来了希望,CAR-T疗法也可能适用于其他类型的癌症在血液恶性肿瘤。某些障碍与CAR-T包括进一步定制技术识别特定/其他肿瘤类型和预测和限制大需要解决。CRISPR / Cas9技术将有用的目标CAR-T基因结构基因组安全港网站,减少了不良反应的风险。然而,挑战与使用这种尖端技术为人类治疗依然存在。最近发表的两项研究报道,干细胞的基因组被CRISPR-Cas9成功编辑自己有可能是肿瘤发生的由于p53突变。这些结果表明p53和相关基因时应监测发展干细胞疗法利用CRISPR-Cas9 [41,42]。

8。新的成像技术在癌症干细胞开展

干细胞疗法对癌症治疗有巨大的潜力。最大功效,这些有前途的治疗需要针对细胞传递到特定的网站成功的细胞移植紧随其后。各种成像方法已经应用在活体内跟踪的干细胞,包括最优成像、核成像和磁共振成像。每个成像模式都有其优势和局限性的敏感性,组织渗透,空间分辨率和临床潜力(43,44]。光学成像是一组技术,产生自发光的光线形成的图像或一个照亮对象遍历一个光学系统。到目前为止,这种方法主要是限制跟踪移植细胞在动物模型。此外,较低的空间分辨率和有限的组织渗透一些缺点与此相关的方法(45]。核成像是基于使用放射性标记的配体目标特异性抗原,受体,代谢物或药物。许多同位素和标记策略一直追究干细胞标记核成像(46]。缺乏足够的同位素,空间分辨率低,细胞吸收差,和潜在的负面影响细胞增殖是这个模式的一些弱点。磁共振成像(MRI)有优于其他模式用于体内细胞成像。它是临床适用和不使用辐射;它具有较高的空间分辨率和无限的组织渗透,提供本地化移植细胞的解剖信息。核磁共振检测,干细胞通常需要移植前贴上成像造影剂。超顺磁性氧化铁(SPIO)纳米颗粒,导致信号强度空洞或T2加权hypointense地区或T2 - - - - - -加权图像先生(43),是最常见的成像探针用于跟踪使用MRI移植的干细胞。然而,信号空间,图像由iron-labeled细胞/细胞集群很难区分从其他低信号产生的组织包括肠先生和血管结构或构件(47]。磁性粒子成像(MPI)是一个新兴的成像技术在2005年推出,直接识别的强烈磁化SPIOs而不是间接通过信号检测SPIOs辍学者,有可能克服的缺点细胞与MRI跟踪。MPI明确检测超顺磁性氧化铁纳米粒子具有高特异性和敏感性和其他优势之前的方法,如缺乏背景信号的情况下,线性定量能力,诊所和高潜力的翻译。MPI的特异性的结果图像对比度高,因为磁性粒子作为信号的唯一来源(48]。MPI的直接检测的高灵敏度来自电子SPIO纳米颗粒的磁化强度,这是10⁸倍核磁化的质子核磁共振(49),翻译敏感性检测数百磁nanoparticle-labeled细胞与当前硬件。MPI的安全驱动使用临床批准氧化铁纳米颗粒,已被证实为肾功能受损的患者安全。这种新的成像模式检测体内监测移植干细胞。郑等人首先利用MPI监控SPIO-labeled人类胚胎干细胞——(hESC)派生的神经祖细胞(npc)体内大鼠模型。结果显示200 -细胞检出限在体外和体内,使他们能够监控贪污间隙超过87天在动物的大脑使用MPI [50]。在最近的一项研究中,郑和同事成像静脉注射移植间充质干细胞(msc)使用MPI。他们的研究表明,标记滞留在肺组织的msc立即posttransplantation然后转移到肝脏内一天。纵向MPI表现出氧化清除半衰期为MSC铁——标签在肝脏在4.6天51]。这些最初的体内MPI结果表明,MPI为量化中移植干细胞提供了强大的工具使用SPIO标记。这些结果说明MPI的量化能力来自线性信号与纳米颗粒浓度变化,产生独立于组织的深度。人类临床翻译,一个全身MPI系统为高速成像是目前发达国家和第一个已经交付初始图像。为MPI SPIO探测器可用性而言,有几个fda批准的氧化铁纳米颗粒在几个品牌包括ferucarbotran (Resovist®,先灵葆雅AG)、德国),ferumoxtran-10 (Sinerem®,格尔伯特,法国;美国马Combidex®先进磁学Inc .),和ferumoxytol (Feraheme®, AMAG制药、剑桥,MA) (52]。此外,VivoTrax™提供临床使用磁洞察力,加州,美国。氧化铁纳米颗粒用于细胞标记在MRI / MPI不仅作为成像探针,也作为治疗的人们。各种功能可以连接到半个纳米涂料作为目标大分子,治疗有效载荷,或额外的活体成像的多峰性成像标记(53,54]。这些多功能纳米药物可能是由干细胞对肿瘤细胞(图theranostic癌症治疗2)。

9。观点和结论

总之,干细胞抗癌疗法为癌症的治疗提供巨大的希望。尽管干细胞可能是有用的作为自己的癌症治疗,他们也可能成为强大的佐剂结合传统的放化疗治疗,或手术后。此外,癌症patient-derived则可以用来绘制基因型和治疗反应之间的联系和确定生物标记告知病人选择精密肿瘤(55,56]。新兴技术如CRISPR / Cas9基因组工程和小说theranostic工具将重要的因素在干细胞的成功实现和持续改进抗癌疗法(57]。许多挑战依然存在,特别是关于干细胞移植的安全性和CRISPR / Cas9基因操作。这些问题是研究的焦点,并将逐步阐明了在不久的将来。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

Aguirre实验室的工作是支持的国家心脏,肺和血液研究所的美国国立卫生研究院在K01HL135464奖号码。

引用

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