D-Mannose增强免疫调节牙周韧带干细胞通过抑制il - 6的分泌

文摘

牙周韧带干细胞——(PDLSC)介导的牙周组织再生最近提出了新的治疗方法再生失去了牙槽骨和牙周韧带。据报道,自生和同种异体PDLSCs可以重建受损的牙周组织,但再生效果也不一致。的有效方法,提高属性PDLSCs应该进一步考虑。在这项研究中,我们调查了如果D-mannose可能影响hPDLSCs的免疫调节特性。用D-mannose预处理后,hPDLSCs可以抑制T细胞增殖,影响T细胞分化成Treg细胞。我们发现少了il - 6可能在D-mannose-pretreated发现hPDLSCs。D-mannose预处理组诱导Treg细胞数量会减少如果增加il - 6水平能被检测出来。我们的数据揭示了一个以前从未发现过的功能D-mannose调节PDLSCs的免疫调节功能,il - 6可能在这一过程中发挥关键作用。结果提供了一个属性方法改善PDLSC-based牙周再生。

1。介绍

牙周炎的主要口腔感染性疾病,具有较高的发病率在人类。牙周炎可能导致损伤牙周组织,如齿龈衰退,附件损失,牙槽骨丢失,损失和牙齿1]。仍然没有有效的治疗恢复失去的组织。茎细胞介导牙周组织重建是一个有前途的战略。最近,牙周韧带干细胞(PDLSCs)得到了越来越多的关注在牙周组织重建,因为它多分化能力和免疫调节2]。

最近,间充质干细胞(msc)已被证实具有免疫抑制和免疫调节特性,广泛用于治疗自身免疫性疾病。微环境中炎性细胞因子的刺激下,msc抑制多种免疫细胞的激活和增殖。然而,msc在免疫细胞的作用在不同的微环境部分仍然是未知的。更重要的是,不同的结果表明,msc参与多种因素的免疫调节功能。PDLSCs属于一个各种tooth-derived msc,拥有免疫抑制能力和调解抑制分泌抑制干扰素等因素γ被罩,TGFβ1,HGF [3- - - - - -6]。PDLSCs可以抑制T细胞增殖虽然PGE2,促进T细胞分化成Treg细胞(7,8]。当minipigs与牙周缺损移植,PDLSCs可以改造局部免疫微环境和获得新的组织再生9]。然而,详细的机制是未知的,导致不稳定的牙周组织再生的治疗结果。

葡萄糖扮演关键角色在细胞代谢能量生成和存储。同时,葡萄糖参与一些致病过程,如糖尿病和肥胖。D-Mannose是一种重要的蛋白质糖基化。D-mannose小于五十分之一的血药浓度的葡萄糖。然而,D-mannose没有得到太多的关注。D-Mannose是一种c - 2差向异构体的葡萄糖,据报道,已是一种有效治疗尿路感染(10- - - - - -15]。目前,T细胞的功能调节D-mannose被发现。D-Mannose可以通过促进TGF刺激Treg分化β信号(16]。但是D-mannose是否可能影响免疫调节干细胞仍然是未知的。在这项研究中,我们与人类PDLSCs D-mannose-pretreated cocultured T细胞(hPDLSCs)调查的影响在hPDLSC D-mannose免疫调节功能。

2。材料和方法

2.1。抗体和试剂

纯化反CD3 (OKT3)和净化反CD28分子(CD28.2)从eBioscience购买。所有fluorochrome-conjugated抗体(反CD4 (RPA-T4),反CD45RA (HI100),反CD25 (BC96),反FoxP3 (PCH101),反干扰素γ反人类il - 4,从eBioscience反IL-17, anti-mouse il - 6。重组人类(202 - il - 2),人类TGFβ1 (240 - b),人类潜在的TGFβ1 (299 - lt)从研发系统购买。Anti-TGFβ(1 d11.16.8) anti-CD25 (PC-61.5.3),和他们同形像控制抗体(MOPC-21 HRPN)从生物X细胞。PGE2, TGFβ,il - 6 ELISA Ready-SET-Go !包是从eBioscience购买的。

2.2。PDLSC文化

分离、培养PDLSCs牙周韧带组织的牙周健康的捐赠者。协议处理人体组织被首都医科大学的研究伦理委员会批准。健康的牙周组织从9例(18-36岁)。提取的牙齿的牙周韧带是分开的表面根,切小块。然后小组织消化3毫克/毫升胶原酶I型(卫氏生化、不动产、新泽西)和4毫克/毫升dispase(罗氏诊断、巴塞尔、瑞士)为1小时37°C。单个细胞,所有的细胞都是经过70年μm过滤器(BD实验室的器具,富兰克林湖,新泽西)。然后约1×10⁵单个细胞被播种到10厘米文化菜(康宁合演,剑桥,MA)与培养基。培养基包括α修改鹰的介质(Gibco,卡尔斯巴德,CA)和10%胎牛血清(Kerrville Equitech-Bio Inc ., TX)补充100 mol / l抗坏血酸2-phosphate (Wako化工、东京),2更易/ l谷氨酰胺,100 U /毫升青霉素,100μg / ml链霉素(表达载体,卡尔斯巴德,CA)。那么细胞孵化37°C 5%二氧化碳。殖民地细胞通过14天。PDLSCs研究三到四个段落。在这项研究中使用的所有细胞都在3 - 4通道。对于每一个实验,使用相同的hPDLSCs段落。

2.3。表面标记PDLSCs葡萄糖或D-Mannose后治疗

glucose-free PDLSCs是培养“完整的”αmem培养基补充25毫米D-mannose (M-hPDLSCs)或在正常培养基补充葡萄糖25毫米(G-hPDLSCs)。三天后,表面标记表达式被染色流式细胞仪分析。对待PDLSCs收获0.25%胰蛋白酶,和细胞悬浮液(1.0×10⁶细胞)孵化1 h与单克隆抗体在室温下特定CD90、CD45、CD44, CD73, CD105 (BD生物科学,富兰克林湖,新泽西,美国)。表达谱的PDLSCs分析流式细胞术(BD生物科学)。

2.4。成骨分化分析

PDLSCs在成骨培养基培养。诱导介质包含2毫米β甘油磷酸酯(Sigma-Aldrich、圣路易斯、钼),10 nM地塞米松(Sigma-Aldrich、圣路易斯、钼),和100年μ和光化学M L-ascorbic酸2-phosphate (kouichi美国里士满,弗吉尼亚州)。总蛋白质从诱导PDLSCs收集后十天。的基因表达水平BGLAP和ALPL通过rt - pcr分析化验。的引物PCR包括BGLAP(感觉,5-CGCTACCTGTATCAATGGCTGG-3,反义,5-CTCCTGAAAGCCGATGTGGTCA-3);ALPL(感觉,5-ATGGGATGGGTGTCTCCACA-3,反义,5-CCACGAAGGGGAACTTGTC-3);和GAPDH(感觉,5-AGCCGCATCTTCTTTTGCGTC-3,反义5-TCATATTTGGCAGGTTTTTCT-3)。检测矿化结节形成,培养PDLSCs与茜素红染色后4周的感应。

2.5。脂肪形成的差异化分析

PDLSCs脂肪形成的培养基培养。中含有500μM isobutylmethylxanthine (Sigma-Aldrich、圣路易斯、钼),500纳米氢化可的松(Sigma-Aldrich、圣路易斯、钼),60μM消炎痛(Sigma-Aldrich、圣路易斯、钼),100年μM L-ascorbic酸2-phosphate, 10μg / ml胰岛素(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州)。过氧物酶体的基因表达式proliferator-activated受体g (PPAγG通过rt - pcr)和FABP4分析后脂肪形成的归纳。的引物PCR包括PPAγG (5-CTCCTATTGACCCAGAAAGC-3,反义5-GTAGAGCTGAGTCTTCTCAG-3);FABP4(感觉,5-GTCCAGGCTGGAATGCAGTG-3,反义,5-CACACAGACGTACAGAGTGG-3);和GAPDH(感觉,5-AGCCGCATCTTCTTTTGCGTC-3,反义5-TCATATTTGGCAGGTTTTTCT-3)。

2.6。茜素红染色

诱导后的四个星期,PDLSCs固定用70%的乙醇和2%茜素红染色(Sigma-Aldrich)。与茜素红染色后,细胞在室温下使退色30分钟10%氯化十六烷吡啶在10毫米磷酸钠钙含量是确定。

2.7。油红O染色

14天的细胞诱导脂肪形成的媒介和沾油红O (Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州)。与4%多聚甲醛固定后,细胞被孵化油红O解决方案1 h。然后可以通过显微镜观察到的脂质滴。

2.8。实时rt - pcr

总RNA源自PDLSCs RNeasy迷你包(试剂盒)。实时rt - pcr,互补脱氧核糖核酸合成高容量cDNA逆转录工具包(应用生物系统公司)。使用TaqMan定量实时PCR进行基因表达测定包(应用生物系统公司)。基因表达水平正常化的表达产生Hprt。

2.9。外周血单核细胞和CD4细胞⁺T细胞

人外周血单核细胞(PBMCs)健康志愿者首都医科大学的研究伦理委员会批准。血液样本是由首都医科大学口腔学院提供。所有捐助者签署知情同意。天真的CD4⁺T细胞纯化用幼稚T细胞隔离设备二世(Miltenyi研究)。那么所有的孤立的细胞被resuspended T细胞培养基(罗斯威尔公园纪念研究所(RPMI)) -1640年媒介(GIBCO,卡尔斯巴德,CA) 10%的边后卫,2更易/ l谷氨酰胺,20 mol / l玫瑰,100 U /毫升青霉素,100μg / ml链霉素(表达载体)。刺激天真的CD4细胞⁺T细胞,这些细胞被培养在反CD3 (5μg / ml)预镀板和可溶性反CD28分子(2.5μg / ml) + 2 (10 ng / ml)。三天后的刺激,细胞被染色流式细胞仪分析。

2.10。T细胞与PDLSCs Cocultured

2×10⁴人类PDLSCs被播种在24-well盘子一式三份,和细胞坚持板并在那里住了一夜。然后葡萄糖-或D-mannose-pretreated PDLSCs与CD4 cocultured⁺T细胞(T + G-hPDLSCS / T + M-hPDLSCs) 3天的T细胞培养基与可溶性反CD3(5刺激μ反CD28分子(2.5 g / ml)μg / ml), 2 (10 ng / ml)。

2.11。T细胞增殖试验

激活T淋巴细胞(1×10⁶/)cocultured有或没有0.2×10⁶PDLSCs(使用葡萄糖或D-mannose) 24-well多平台和T cell-stimulated介质为3天。1×10⁴细胞孵育5毫米carboxyfluorescein succinimidyl酯(CFSE,英杰公司)为10分钟。五卷停止染色过程中加入了冰冷的媒介。洗了三次后,T细胞被培养为72 h和分析CFSE流式细胞术。分裂细胞的百分比分析了FSC Express 3.0软件。

2.12。在体外由PDLSCs Th1、Th2感应

CD4⁺T细胞(1×10⁶/)是cocultured 0.2×10⁶葡萄糖或D-mannose-pretreated PDLSCs在24-well多平台3天的T细胞培养基与可溶性反CD3(5刺激μg / ml)、可溶性反CD28分子(2.5μg / ml), 2 (10 ng / ml)。3天后,细胞悬架收集和发现Th1、Th2, Th17, Treg通过流式细胞术分析。TGF和PGE2的含量β1在上层清液分析ELISA Ready-SET-Go !包(eBioscience)后,制造商的指示。基因表达的Nos2和IDO1 cocultured PDLSCs被rt - pcr分析。

2.13。流式细胞术分析

细胞被孵化PMA (10 ng / ml), ionomycin (250 ng / ml),和高尔基体插头(1:1000稀释;BD PharMingen)在37°C 4 h。对细胞内细胞因子染色,细胞被固定的固定/透化作用缓冲溶液(BD生物科学)。收集到的T细胞(1×10⁶)沾anti-CD4-FITC anti-IFNγpe、anti-IL-6-PerCP anti-IL-4-APC, anti-CD25-PerCP。在细胞核内的染色,细胞不断接受固定/透化作用缓冲溶液(eBioscience)和沾anti-FoxP3-PacBlue抗体(每个1毫克/毫升;eBioscience)。细胞进行FACSCalibur,与FlowJo软件和数据进行了分析。

2.14。统计分析

所有数据在三到五个独立重复实验。除非另外注明,统计学意义比较被双尾学生的分析t两组之间以及和以上两组之间的单向方差分析。统计分析与执行GraphPad棱镜6。值小于0.05确定统计学意义。

3所示。结果

3.1。D-Mannose-Pretreated PDLSCs调节T细胞增殖更好

为了检查hPDLSCs D-mannose的影响,我们使用D-mannose hPDLSCs或葡萄糖媒介文化。表面hPDLSCs制造商、CD44、CD73 CD90、CD105被流式细胞术检测图1(一)和两组之间没有差别。没有明显差异在细胞凋亡和增殖之间的hPDLSCs D-mannose和葡萄糖治疗。我们已经添加了数据(数据1 (b)和1 (c))。我们还发现D-mannose-pretreated hPDLSCs没有区别与成骨分化glucose-pretreated小组和脂肪形成的分化潜能(数字1 (d)- - - - - -1(我))。然后我们cocultured甘露糖——或者glucose-pretreated hPDLSCs与T细胞,和结果表明,mannose-pretreated PDLSCs (M-hPDLSCs)比G-hPDLSCs抑制性T细胞增殖能力(数据1 (j)和1 (k))。

3.2。更多的调节性T细胞生成当Cocultured D-Mannose-Pretreated PDLSCs

调查D-mannose如何影响hPDLSC免疫调节功能、T细胞与M-hPDLSCs cocultured或G-hPDLSCs。没有发现差异,PGE2 TGFβ两组之间的1 Nos2 IDO1(数字2(一个)- - - - - -2 (d))。然而,能找到更多的FoxP3 + T细胞在T + M-hPDLSCs coculture系统,这表明M-hPDLSCs诱导T细胞分化亚(数字2 (e)和2 (f))。此外,那么能找到Th1 M-hPDLSC coculture系统(数据2 (g)和2 (h))相比G-hPDLSCs和Th17没有显著差异(数字2 (g)和2(我))或Th2(数字2 (j)和2 (k)这两组之间)。

3.3。D-Mannose-Pretreated hPDLSCs秘密更少的il - 6和诱导更多的亚群

为了知道为什么T细胞M-hPDLSCs coculture系统有更多的亚群,我们筛选不同的细胞因子(数据未显示),发现il - 6在T +显著降低M-hPDLSC coculture系统。(图3(一个))。有趣的是,亚群的数量增加后我们在T + G-hPDLSCs中和il - 6的数字3 (b)和3 (c)和减少后我们提供更多的il - 6 T + M-hPDLSC文化系统(数据3 (d)和3 (e))。

3.4。D-Mannose-Pretreated hPDLSCs诱导更多的亚群在活的有机体内通过减少il - 6分泌

验证之前的结果,我们移植人类T + G-hPDLSCs或人类T + M-hPDLSC混合细胞有或没有反hIL-6裸小鼠。2天后,我们提取脾脏通过流式细胞仪检测T细胞。没有抗il - 6, T + G-hPDLSCs组的亚群的数量远远低于它在T + M-hPDLSCs组。的频率与反hIL-6 treg T + G-hPDLSCs组显著增加(数据4(一)和4 (b))。这些发现表明D-mannose可以抑制il - 6在hPDLSCs诱导Treg体内。另一方面,更多的Th1 T + G-hPDLSCs组(检测到数据4 (c)和4 (d))和il - 6中和也可以减少Th17(数据的数量4 (c)和4 (e))。

4所示。讨论

牙周炎是一种慢性传染病引起牙槽骨的破坏和牙齿支持组织;它也涉及多种全身性疾病如糖尿病、心血管疾病,早产低出生体重(17- - - - - -19]。牙周韧带来自牙科卵泡,来源于神经嵴细胞,PDLSCs牙周韧带中扮演关键的角色。PDLSCs可以表达干细胞标记物如CD105, CD166 STRO-1,和CD146 / MUC18和自己的自我更新的属性和multipotency分化osteo-like细胞,脂肪细胞(20.,21]。PDLSCs参与到牙周组织再生的整个过程。

PDLSC-mediated牙周组织再生的发展提出了新的牙周组织。据报道,autogeneic和同种异体PDLSCs可以重建受损的牙周组织但再生效果不一致22,23]。尽管大量的研究证实,msc, PDLSCs等通常被认为是低免疫原性,PDLSC移植在牙周组织工程不会消除对供者细胞宿主免疫排斥。最近,许多研究报道,MSC-mediated骨再生可能受到宿主免疫系统,特别是T淋巴细胞。扩散的同种异体淋巴细胞可分化和未分化的msc(第二层24- - - - - -27]。另一方面,众所周知,msc的免疫调节特性在体外和在活的有机体内。msc可以抑制Th1和Th17细胞的增殖和分化28,29日),以及他们的作品(干扰素γ和白介素17),而msc可以提高Th2细胞和生产(il - 4)30.,31日]。因此,免疫细胞之间的串扰和PDLSCs决定组织再生的效果。

先前的研究发现的免疫调节特性PDLSCs部分取决于可溶性因子,这可能是由PDLSCs PBMNCs刺激后激活。与激活PBMNCs PDLSCs cocultured时,PDLSCs可以产生更多的TGFβ1,吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)和肝细胞生长因子(HGF) [4]。hPDLSCs也可以调节B细胞的功能。一方面,hPDLSCs可能抑制人类B细胞增殖,分化和趋化现象的行为。另一方面,hPDLSCs可能增加B细胞分泌白细胞介素- 6的可行性。据报道,hPDLSCs人类B细胞的免疫调节功能是通过细胞间接触方式和编程死亡1 (PD-1)及其配体(PD-L1)交互的重要方式之一的过程中(32]。然而,主机之间的相互作用和移植PDLSCs在牙周再生尚不清楚。

最近,发现甘露糖作为一种免疫细胞活动的重要功能。D-Mannose可以促进激活潜伏的TGF形式β和提高天真CD4⁺T细胞分化Treg细胞。然而,感情上的D-mannose PDLSC特征尚不清楚。在这项研究中,我们发现D-mannose可能影响hPDLSCs免疫调节。hPDLSCs预处理通过D-mannose可以抑制T细胞增殖。随着越来越多的结果显示,hPDLSCs由D-mannose预处理可以诱导T细胞分化成亚群和il - 6在这一过程中发挥了关键作用。更少的il - 6在T + M-hPDLSCs被发现。当我们增加了il - 6水平,减少Treg细胞在T + M-hPDLSCs可以检测到;il - 6的分泌减少,Treg细胞的数量在T + G-hPDLSCs增加。正如我们所知,TGFβ是一个重要的细胞因子诱导Foxp3 + Treg细胞和增强TGF吗β信号是一个潜在的机制。在我们目前的研究中,TGFβ水平葡萄糖,D-mannose-pretreated组之间没有显著差异。

il - 6是一种常见的细胞因子,参与几乎所有器官系统的生理机能。il - 6可能刺激急性期反应、造血和宿主的免疫反应导致宿主防御。il - 6的过程中扮演着重要的角色innate-acquired免疫反应。il - 6可能刺激天真的CD4细胞⁺T细胞分化[33]。据报道,il - 6与TGF相结合β天真的CD4细胞的过程是必要的吗⁺T细胞分化成Th17 [34]。il - 6也可能抑制Treg TGF引起的分化β(35]。il - 6起着非常重要的作用在调节Treg / Th17平衡。打破Treg / Th17平衡可能负责免疫耐受的崩溃36]。进一步的体内il - 6结果还验证了重要的功能的过程中D-mannose-regulating hPDLSC-stimulating Treg从T细胞分化。据报道,整合素αvβ8和活性氧(ROS)是必不可少的TGF D-mannose-treated激活βT细胞。然而,D-mannose介导il - 6的详细机制如何抑制仍然未知。

总之,我们的结果显示一个新的函数上D-mannose hPDLSC免疫调节,探索过程中il - 6的重要作用D-mannose-regulating hPDLSC免疫调节。我们的研究结果提供更多信息的基本的免疫学机制己糖糖和D-mannose提供可能的临床应用。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

礼嘉郭和延安侯了同样的工作。

确认

这项工作是由国家自然科学基金支持的中国礼嘉郭(81600891),北京市政府特殊医院临床医学发展的资金支持(ZYLX201703宇呗),北京优秀人才(2014000021469 g251礼嘉郭),和资本特征诊所项目(Z161100000516203礼嘉郭)。

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