牙周韧带干细胞在正畸牙齿运动中的力学生物学研究

摘要

牙周韧带干细胞(Periodontal ligament stem cells, PDLSCs)具有自我更新、多系分化和免疫调节等特性。它们在维持牙周稳态和参与正畸牙移动(OTM)中发挥着重要作用。各种研究已经对PDLSCs进行了控制机械刺激，并研究了正畸力对PDLSCs的影响。物理刺激可调节PDLSCs的增殖和分化。在过去的十年中，各种研究表明施加的力可以激活PDLSCs中不同的信号通路，包括MAPK、TGF-β/ Smad和Wnt /β连环蛋白通路。此外，最近的研究进展强调了正畸力通过IL-11、CTHRC1、miR-21和H等介质在PDLSC命运中的关键作用₂这一观点评论批判性地讨论了PDLSC对物理力量的命运在体外和矫正力在活的有机体内，以及OTM的潜在分子机制。

1.介绍

正畸牙移动是由机械力引起的，牙周韧带和牙槽骨的重塑促进了正畸牙移动。在适当的正畸力刺激下，牙周组织在分子、细胞和组织水平重建[1］.在受压侧，PDL被压缩和紊乱，导致骨吸收，而PDL纤维的拉伸导致张力侧的骨沉积[2］.

正畸医师通过正畸治疗成功矫正错牙合。然而，他们仍然面临一些挑战。例如，对牙周炎患者的牙齿施加过大的正畸力或普通力，可能会造成牙周组织的损伤。机械力引起的正畸根吸收和治疗后复发仍然是正畸治疗的主要挑战。

自2004年以来，牙周韧带干细胞(periodontal ligament stem cells, PDLSCs)被分离，并显示出与间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)具有相同的特征[3.］.具有免疫调节功能和促进牙骨质/牙周韧带样复合体增殖和生成的潜力[3.，4， PDLSCs在牙周稳态中发挥重要作用。它们可能对机械负荷敏感，并在OTM期间牙周和骨重建中发挥重要作用。更好地了解PDLSCs的机械反应和相关的细胞信号通路可能有助于解决正畸治疗的挑战。

牙移动过程中PDLSC对正畸力的响应作用在活的有机体内已被证实[5］.在体外，最近的研究也阐明了施加的机械力，包括拉力、压缩和振动，可以显著调节培养的PDLSCs的增殖和分化。数据汇总于表中1方便地比较PDLSCs对不同机械力的反应，总结时间、频率和大小对细胞命运的影响，这可能有助于理解为什么在正牙治疗中，低力对实现物理骨重塑至关重要。在这篇综述中，我们包括了围绕PDLSCs而不是牙周韧带细胞(PDLCs)的研究，根据细胞培养方法和干细胞多能性鉴定分离的牙周韧带细胞[5- - - - - -15］.为了了解PDLSCs在OTM中的作用，我们阐述了PDLSCs对正畸力的响应在活的有机体内和机械力在体外并总结了相关的关键力学传感器和机制途径。

2.牙齿移动过程中正畸力对PDLSCs的影响在活的有机体内

正畸牙移动是由正畸力的持续施加引起的，PDL和牙槽骨重塑促进了正畸牙移动。施加在牙齿上的力通过PDL转移到牙槽骨。一般认为，压缩导致骨吸收，这被认为是速率限制步骤，而张力导致骨形成[1].一些研究探讨了PDLSC在OTM中的作用在活的有机体内．

Zhang等建立了OTM大鼠模型，并使用PDGFRα和nestin跟踪大鼠PDLSCs (rPDLSCs)的反应在活的有机体内［5］.他们发现，经过3天的牙齿矫正治疗，PDGFR的数量α或nestin阳性细胞在受压侧和张力侧均增加，7天后下降，提示在正畸力治疗过程中，两侧rPDLSCs可能重新激活。

此外，rPDLSCs在PDL的修复和正畸复发过程中起着重要作用，当正畸力消除后，PDL可以恢复到原来的结构，从而发生正畸复发[16]Feng和他的同事证明，在正畸力作用下，作为PDL细胞外基质重要组成部分的PDL胶原密度在受压侧降低，并在力消除5天后恢复[6］.相应的，在正牙力作用下，rPDLSCs中I型胶原(Col-I)的表达下降，在拔牙力后恢复。

3.向PDLSCs传递正畸力的分子在活的有机体内

在OTM过程中，多种分子帮助将力信号转导到PDLSCs，如白介素- (IL-) 11、胶原三重螺旋重复含1 (CTHRC1)、microRNA-21 (miR-21)、硫化氢(H₂S） 。

IL-11由多种PDLCs产生，包括成纤维细胞、破骨细胞和成骨细胞[17］.众所周知，它与破骨细胞和成骨细胞的调节以及骨重塑有关[18]OTM后，观察到大鼠PDL中IL-11升高[19］.相应地，IL-11可以刺激成骨细胞标志物和骨成骨细胞特异性标志物，增加骨涎蛋白的表达，促进人PDLSCs (hPDLSCs)的增殖。这表明PDLCs分泌强力诱导的IL-11，有利于hPDLSCs向成骨细胞或成骨质细胞分化[19］.

CTHRC1在骨间充质干细胞分化中起重要作用[20］.Wang等发现在OTM过程中PDLCs中CTHRC1表达上调，过表达CTHRC1可促进hPDLSCs的成骨分化在体外，证明了在OTM过程中，hPDLSCs的成骨分化受到CTHRC1的正向调控[21］.

microRNA是一种小的非编码RNA，在正畸力作用下PDLSCs的成骨分化过程中具有机械敏感性，并作为关键的转录后调节因子。微阵列数据表明，在张力作用下，hPDLSCs中有53个microRNA差异表达[22]，包括hsa-miR-21，发现其参与hPDLSCs张力诱导成骨在体外［23］.使用野生和miR-21缺陷(miR-21^−−/)大鼠OTM模型，Chen等观察到miR-21改善了野生大鼠OTM过程中张力侧力诱导的牙槽骨形成，而miR-21抑制了张力侧牙槽骨形成^−−/大鼠(24］.此外，首次从有或没有OTM的供体中收集hPDLSCs。在体外培养的hPDLSCs OTM后，miR-21的表达上调促进了成骨，而这一过程被miR-21的抑制所阻断。有趣的是，即使在去除正畸力后，培养的hPDLSC成骨的增加仍被保留，提示表观遗传效应。

H₂S是一种气体递质，最近与MSCs功能和骨代谢相关[25］.阐明了力致H的产生₂hPDLSCs中的S通过调节单核细胞趋化蛋白-1和核因子受体激活剂的分泌，调节牙槽骨中巨噬细胞、破骨细胞和成骨活性的积累-κB配体/骨保护素（RANKL/OPG）系统控制OTM过程[26］.利用小鼠OTM模型，Liu和他的同事观察到正畸力的施加提高了H₂S和胱硫氨酸上调βPDL中的-synthase (CBS)。此外，大多数CBS表达与CD90 (MSC标记)共定位。相应地，H₂培养的hPDLSCs上清液中S与hPDLSCs中CBS表达变化相关。此外，阻断内源性H₂S抑制正畸力诱导的巨噬细胞聚集和成骨细胞在张力侧和破骨细胞在压缩侧，随着OTM距离的减小₂对力刺激的传导和反应。

4.机械力对PDLSCs功能的影响在体外

为了研究牙周膜剥脱术中牙周膜剥脱细胞的力学生物学，许多研究对培养的牙周膜剥脱细胞施加了模拟牙周膜剥脱过程中牙齿两侧受力的张力和压力在体外和其他类型的机械刺激也有报道，包括振动、超声波和微重力（表1）1)．

4．1.紧张

有报道称张力对韧带组织重塑的调节非常重要[27］.在一项研究中，3000的张力μ将0.5 Hz的菌株(近0.3%)应用于hPDLSCs 3 h、6 h、12 h和24 h [7］.在hPDLSCs中，runt相关转录因子-2、osterix和Satb2的表达以时间依赖性的方式显著上调，表明对成骨定向的早期响应。其他研究小组也证实张力诱导晚期成骨转录标记，如骨钙素[8］.

PDLSC将张力转化为不同的细胞行为，这取决于施加张力的方式，包括机械装置、大小、持续时间和频率。当Pelaez及其同事在0.5%下施加5%的张力时 2赫兹 对hPDLSCs，它们表现出心脏特异性转录因子的诱导表达[9］.另一项研究发现，穹顶状张力促进PDLSCs向角质形成细胞分化，与诱导培养基具有协同作用[10］.

为了研究张力对PDLSCs调节破骨细胞形成功能的影响，我们在0.1 Hz下对PDLSCs施加6% ~ 14%的静态机械应变(SMS)，持续12小时[11］.当菌株小于12%时，破骨基因(RANKL)无显著差异。然而，当菌株在PDLSCs中高于12%时，破骨基因水平明显升高[11］.

此外，从牙周炎患者（PPDLSCs）和健康捐赠者（HPDLSCs）获得的PDLSc对张力的反应不同。当PPDLSCs和HPDLSCs暴露于0.1的SMS时，其强度范围为6%至14% 12赫兹 h、 Liu和同事们观察到不同程度的SMS对HPDLSCs和PPDLSCs产生不同的影响[11]。对于HPDLSCs，成骨和破骨细胞生成平衡的最佳SMS值为12%，而PPDLSCs的最佳作用力为8%。过多的SMS会损害HPDLSCs和PPDLSCs的功能。此外，与HPDLSCs相比，PPDLSCs的成骨活性降低，破骨细胞生成激活，并且分泌更多的f炎性细胞因子，这表明PPDLSCs对SMS更敏感，耐受性更低。

Liu和同事的研究还表明，在不添加成骨补充剂的情况下，优化HPDLSCs增殖的最佳SMS值为12% [11］.相比之下，在相同的张力水平下，成骨培养基中培养的HPDLSCs增殖下降[8］.

总之，张力可以调节PDLSCs的分化和增殖在体外对于来自健康供体的PDLSCs，12%的张力可增加PDLSCs的成骨分化和增殖，超过12%的张力可上调PDLSCs调节破骨细胞分化的功能。因此，平衡成骨和破骨细胞生成的最佳SMS值为12%，而PPDLSCs为8%。这可以解释为什么在OTM过程中应使用较轻的力，尤其是对牙周炎患者。此外，相似的力大小可能导致不同的分化路径，这可能是由于不同的培养基和机械设备造成的[9- - - - - -11］.

4.2. 压缩

通常采用静态压缩在体外以模拟OTM过程中受压侧的受力。据报道，它可导致PDLSCs的形态改变和分化。

研究发现，hPDLSCs的形态和成骨基因表达对压缩有反应，并在拔力后恢复[6］.在1处施加压缩/厘米²12和24 h后，hPDLSCs的肌动蛋白分布明显密集，形态呈细长状。此外，hPDLSCs中胶原基质和成骨标志物(Col-I)的表达被抑制，导致PDL胶原断裂、紊乱。然而，在用力撤退后，形态和减少的基因表达恢复。

为了模拟在OTM过程中对hPDLSCs的压缩，Zhang和同事使用了液压控制的细胞应变元件[5］.对细胞的压缩是由2% CO的连续压缩产生的₂和95% N₂.暴露于100 在静水压力下，施加力1小时后，hPDLSCs显示出增加的成骨分化 h、 12天后，hPDLSCs的成骨分化保持或减少 h、 相反，RANKL/OPG比值在1小时后下降 h、 而12小时后上调 h、 这意味着在1小时后，破骨发生受到抑制 但12岁后晋升 H

一般而言，短期压缩（施加力1小时） h） 可促进PDLSCs的成骨分化，而长期压迫（施加力12小时） h或更长）通过增加RANKL/OPG比率抑制成骨并促进破骨细胞的生成。这可能是压缩导致骨吸收并作为速率限制步骤的原因之一。

4．3．振动

应用低幅度，高频(LMHF)振动在0.3频率为10–180 30赫兹 Zhang和他的同事证实，随着刺激频率的增加，hPDLSCs的增殖和成骨分化有减少的趋势，在50%时达到高峰 赫兹[12]在另一项研究中，他们在50℃下处理LMHF振动 频率为0.05–0.9发现振动对50岁时的hPDLSCs成骨最为有利 0.3赫兹级(13]综上所述，LMHF振动以频率依赖和强度依赖的方式降低hPDLSCs的增殖并促进其成骨，最佳频率和强度为50 赫兹和0.3 ，分别[12，13］.

4.4. 其他

低强度脉冲超声(LIPUS)的频率在低兆赫(1-3 MHz)范围内，作为一种安全、微创、无创的再生和组织修复应用[28]事实上，一项研究表明，使用LIPUS可加速牙周组织的愈合在活的有机体内［29］.在另一项研究中，1 MHz LIPUS处理5/20分钟，rPDLSCs增殖增加，表明LIPUS可以促进PDLSCs的扩张[14］.

旋转系统诱导的微重力三维(3D)动态模拟对hPDLSCs也有影响，有利于其增殖和成骨分化[15］.同时，hPDLSCs的形态由三角形或梭形转变为球形。

5.分子连接力与PDLSCs的命运在体外

如上所述，施加的力是PDLSCs命运的关键调节器。了解参与PDLSCs机械反应的细胞信号通路对未来正畸治疗的改善至关重要。

5.1. 机械传感器

目前还不清楚细胞是如何识别机械力并将其转化为细胞信号的。各种机械感测器已经被提出，包括细胞骨架、膜通道、初级纤毛、局灶粘连和缝隙连接[30］.然而，目前在PDLSCs中只研究了细胞骨架和压电通道。

细胞骨架主要由肌动蛋白、微管和中间丝组成。细胞骨架作为细胞膜和染色体之间的连续结构，为细胞提供结构框架。机械力可通过改变细胞形状改变细胞骨架张力[31］.经LMHF机械刺激后，hPDLSCs中的F-actin纤维变得更清晰、更厚[13］.此外，细胞骨架重塑水平影响PDLSCs机械驱动的成骨承诺，这与施加的振动刺激的大小相关，表明细胞骨架参与将机械力传递到细胞[13］.

压电是一种机械力敏感的膜离子通道。机械应力可以通过张力激活的压电通道调控成熟果蝇中肠干细胞的分化[32］.Gao和他的同事还表明，压电通道可能在牙髓干细胞中传导超声相关信号方面发挥了重要作用[33］.然而，在同一项研究中，他们观察到Piezo通道与lipus刺激的rPDLSC增殖无关。

5.2。转导通路

PDLSCs对机械刺激的反应由多种途径介导。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、转化生长因子-的功能β(TGF -β)，及西隧/β-连环蛋白途径将在下面进行更详细的讨论。

力诱导的rPDLSCs增殖可能涉及MAPK信号通路的激活。当LIPUS应用于rPDLSCs时，c-Jun N末端激酶（JNK）MAPK信号立即被激活，p38 MAPK激酶在暴露后4小时被激活[14］.同时，JNK和p38的抑制降低了lipus相关的rPDLSCs的增殖。

转化生长因子-β是细胞外基质重塑和组织内稳态的关键分子[34］.当hPDLSCs受到压迫时，TGF-的表达β1和转化生长因子-β力处理后，hPDLSCs中的3表达受到抑制，并在力退出后恢复，这与Col-I表达和PDL胶原的变化一致[6].此外，阻断TGF-β/Smad通路可抑制早期正畸复发中Col-I表达和PDL胶原的恢复[6］.

Wnt /β-catenin通路在PDLSCs成骨分化调控中发挥重要作用。典型通路参与了转运β-连环蛋白进入细胞核。Zhang和他的同事发现，压缩激活了Wnt/β-连环蛋白途径，提高糖原合成酶激酶3的水平β(GSK-3β),活动-β-连环蛋白和磷酸化gsk -3β在hPDLSCs [5]此外，Dickkopf相关蛋白1，典型Wnt途径的抑制剂，可以阻断成骨分化，并在强制治疗后恢复RANKL/OPG的比率。

6.结论和观点

PDLSC在OTM中起着重要作用。在正畸力治疗期间，两侧的rPDLSCs可能重新激活，并参与正畸复发过程。在体外，张力和挤压均可调节PDLSCs的成骨分化和增殖，这与PDLSCs的分化和增殖是一致的在活的有机体内实验。在最优张力(12%的HPDLSCs和8%的PPDLSCs)下，张力可以促进PDLSCs的成骨分化和增殖。当浓度超过最佳值时，PDLSCs调节破骨细胞分化的功能会升高。短期加压可促进PDLSCs成骨分化，长期加压可抑制成骨，促进破骨细胞形成。LMHF振动抑制hPDLSCs增殖，促进成骨，最佳频率和幅度分别为50 Hz和0.3 Hz ，分别。细胞骨架、MAPK信号、TGF-等多种机械感测器和通路参与其中β/ Smad和Wnt /β连环蛋白通路。IL-11, CTHRC1, MiR-21和H₂研究还表明，牙槽嵴对于将正畸力信号传输到PDLSC中也很重要在活的有机体内(图1)．

本文综述了PDLSCs与机械力之间的关系，这对理解正畸牙移动过程中的愈合过程至关重要，有助于正畸学更有效地控制正畸过程。如上所述，过度的用力会损害PDLSCs的功能，所以OTM时应尽量轻用力，尤其是牙周炎患者。由于PDLSCs具有良好的增殖和分化能力，可用于牙周组织的重建，从而加快正畸治疗的进程。

然而，仍有几个重要问题需要调查。首先，需要将PDLSCs播种在刚性合适的培养板或三维支架上在体外寻找最佳的模拟自然环境的方法。此外，研究细胞外基质和其他潜在分子如整合素和Erk1/2 MAPK的作用，这些分子被发现在PDLCs中起机械转导作用[35，将有助于弄清楚这种力量是如何传导到PDLSCs的。此外，PDLSCs对外周血单个核细胞和T细胞的影响是否受正畸力的调节，以及为什么PPDLSCs对正畸力的反应不同，都需要研究。最后，研究PDLSCs在正畸根吸收和正畸复发中的作用将有助于理解OTM和控制正畸治疗中的主要临床挑战。

的利益冲突

这篇评论的作者澄清了没有利益冲突。

致谢

这项工作得到了北京市自然科学基金会（7182182给杨瑞丽）、国家自然科学基金会（81470717给颜恒洲、81600865给杨瑞丽）和CAST创新基金会青年精英科学家赞助（YESS）项目（2017QNRC001）的支持。

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