文摘
审核的目的。本文的目的是讨论干细胞疗法在临床方面的最新进展在慢性心力衰竭非缺血型(DCMP)强调病人选择、干细胞类型,和交付方法。最近发现。几种干细胞类型被认为是治疗DCMP病人。骨骨髓来源的细胞和CD34+细胞被证实能改善心肌性能、功能的能力,和神经体液的激活。此外,同种异体间充质干细胞也被证明是有效地改善心脏功能在这个病人的人口;这可能代表一个重要的一步的发展广泛的临床使用的标准化的干细胞产品DCMP患者。总结。DCMP患者的干细胞疗法的试验已经显示一些有前景的结果,从而使DCMP显然更邀请目标比慢性缺血性心力衰竭,干细胞疗法在研究没能证明一个一致的干细胞对心肌的影响性能。未来干细胞策略应该更多的个性化治疗方法通过建立最佳的干细胞类型或其组合,剂量,个别病人和交付方法调整病人的年龄和阶段的疾病。
1。介绍
尽管医疗设备治疗重大进展在过去的几十年中,慢性心力衰竭(HF)代表了全世界越来越普遍和衰弱症。即使在21世纪,高频有惨淡的预后和与死亡率高得令人无法接受1]。尽管当前心衰治疗方法已被证明改善心衰症状和体征,减少心脏failure-related医院录取,最重要的是提高患者的存活率(2),没有治疗方法迄今为止解决修复损坏/丢失的心肌组织。后者代表中央共同心力衰竭发展潜在的病理生理机制和发展不管最初的触发心肌损伤。自从第一个成功使用骨髓干细胞在急性心肌梗死的实验模型(出版3),已经被越来越多的兴趣高频社区应用干细胞疗法治疗慢性缺血性心力衰竭。虽然,尤其是在年轻(< 70年)心脏衰竭患者,慢性心力衰竭非缺血型(DCMP)已成为最普遍的形式的疾病导致心脏移植(4],它获得了很少的关注领域的干细胞疗法只有少数研究解决这个稳步增加的病人(表1)。
因此,本文的目的是讨论现状和最新进展DCMP干细胞疗法治疗,与强调病人选择、干细胞类型和临床治疗模式的效率。
2。非缺血型心力衰竭的病理生理的基础和微血管缺血的重要性
DCMP特点是左或与伴随的双膨胀收缩功能障碍在缺乏外在的因素可能会导致类似的表型,如冠状动脉疾病,动脉高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病。这种疾病可以在任何年龄和发展不论性别或种族[5]。DCMP的病因是多因素疾病,目前,人们相信它发生由于遗传因素之间的相互作用,感染(主要是病毒)原因,机械应力,toxicity-related原因(5]。宏观扩大的四室相对更明显比心房心室的扩张。偶尔心室心肌组织学检查显示区域与炎症细胞浸润,心肌细胞坏死和细胞凋亡和血管周的典型地区和间质纤维化替代。电生理数据进一步表明,心肌疤痕负担和分布模式之间的显著差异缺血性和非缺血型慢性心脏衰竭患者大大减少在数量和更加分散分布在后者6]。在亚细胞层面上,异常的形状、大小和数量的线粒体在DCMP已报告。确切的病理生理机制,构成这些变化仍知之甚少,而目前认为sarcomeric改变和细胞骨架蛋白之间的相互作用,直接病原体损伤,postinfection免疫和自身免疫机制,和氧自由基物种可能代表DCMP的开发和发展的基础5]。
此外,缺陷形成血管受损的血管生成和血管生成也被记录在患者DCMP [7)表明,除了心肌炎症,微血管缺血可能代表的一个关键机制的发展DCMP及其发展为终末期心力衰竭。目前,导致改变血管生成和血管生成的机制,在DCMP在很大程度上仍无法解释。他们似乎与受损心肌归航,介导主要通过SDF-1 / CXCR4轴,循环CD34的生存+细胞和内皮祖细胞(EPC)的早期阶段(NYHA I和II)的疾病和疲惫的这些祖细胞池在后期阶段(NYHA III和IV)的疾病8- - - - - -10]。
3所示。干细胞类型
一般来说,干细胞被定义为人口与可能产生的子细胞自我更新细胞沿着特定的细胞谱系分化的能力(11]。在过去的十年中,研究了几种干细胞类型用于治疗心力衰竭,单独或结合在一起,并在大多数情况下,这些研究都集中在缺血性心力衰竭。只有为数不多的专门从事干细胞临床试验治疗DCMP(表的设置1)。
3.1。骨骨髓来源干细胞(BMMC)
骨髓是造血的混合人口来源和nonhematopoietic干细胞。都已被证明有能力transdifferentiate到不同的细胞谱系如果转移到组织细胞因子环境。由于容易访问和直接采购,这种干细胞可以理解得到了最广泛的关注在早期临床前和临床试验。大多数情况下,BMMC缺血性心力衰竭的设置进行了研究。然而,几项研究并分析这种干细胞群的安全性和效率也DCMP患者。
TOPCARE-DCM研究(试点试验评估潜在影响选择性冠脉内骨骨髓来源的祖细胞注入非缺血型扩张型心肌病的患者;BMMC NCT00284713)内到左冠状动脉前降的33名患者行通过网络气球导管。这导致改善区域壁运动注入的区域和全球左心室心肌性能平均提高左心室射血分数(LVEF) 3%。此外在12个月的随访,中位数水平以上病人血清水平持续下降表明BMMC输液的潜在益处LV重构过程(12]。ABCD试验(经皮内细胞cardiomyoplasty非缺血型心肌病;NCT不可用),44例非缺血型高频接收要么冠脉内注射BMMC(24例)或虚假的没有干细胞注入(20例)。治疗手臂,2/3的细胞悬液注入在左冠状动脉系统和1/3的右冠状系统[13]。3个月的随访期间,LVEF改进治疗手臂控制臂的5.4%,但一直没有太大的变化,同样的,改善NYHA功能类观察治疗手臂而不是控制(13]。同样,在耐火材料非缺血型HF患者的一项研究中,注入BMMC进入左主冠状动脉,改善心肌的性能,最大耗氧量,和生活质量14]。最近,REGENERATE-DCM(随机试验的组合细胞因子和成人自体骨髓祖细胞管理非缺血型扩张型心肌病患者;NCT 01302171)证实了这些令人鼓舞的早期结果显示5.4%提高LVEF 15 DCMP病人BMMC悬架内。另外这个改善左心室功能与NYHA减少相关功能类,中位数水平以上病人血清水平降低,并增加患者的运动能力,1年随访期间所有的坚持。值得注意的是,这个实验还探讨可能的外围刺激g - csf对LVEF的影响,发现没有相关性,丢弃外围刺激g - csf的说法本身就足以促进归航,移植的干细胞循环病变心肌(15]。
综上所述,这些数据表明,BMMC疗法可能的潜在临床DCMP患者受益。然而BMMC数量的变化,病人选择标准,交付方法用于这些研究使它们之间的直接比较具有挑战性和任何外推到一个更广泛的临床实用程序非常困难。
3.2。造血干细胞(HSC)
HSC代表的一部分的骨髓造血细胞间分化淋巴和骨髓血统,形成成熟的白血细胞。HSC CD34阳性+表面标记和已被证明有可能分化成内皮细胞,从而促进新血管形成目标组织(16)直接寻址DCMP的主要病理生理机制之一。因为BMMC相比其采购更麻烦,与更复杂的物流和高成本,这是不足为奇的干细胞群并没有被广泛地研究过了。
在第一个临床试验评估干细胞疗法的影响,28 DCMP患者接受冠脉内CD34的应用+其次是外周血干细胞通过g - csf刺激apheresis和immunomagnetic选择。与对照组相比,增加了5%在干细胞组LVEF观察1年随访。此外,改善病人的功能能力和降低神经体液的激活观察(17]。重要的是,这些积极的效果持续5年随访期间,翻译接受CD34的患者改善生存+细胞疗法(18]。最近出版的数据进一步表明,transendocardial干细胞注射可能倾向于冠脉内干细胞输注患者人群。结果表明:transendocardial干细胞注射了5次内潴留率(约18%)高于干细胞输注(约4%)进而转化为更好的左心室功能恢复(LVEF transendocardial组提高了8%和4%冠脉内组),更好的恢复运动能力,明显降低神经体液的激活在这个病人的人口19]。是否高保留率干细胞转化为额外的生存受益患者DCMP还有待进一步探讨。当前正在进行的REMEDIUM试验(重复心肌内的CD34+细胞疗法在扩张型心肌病;NCT 02248532)正在评估的潜在好处重复transendocardial CD34+DCMP患者的干细胞注射,结果预计在2017年底。
3.3。间充质干细胞(MSC)
MSC代表的一部分nonhematopoietic隔室的骨髓和分化成心肌细胞已报告20.和内皮细胞21体外。这些细胞的潜在的优势超过其他类型的干细胞研究到目前为止是immunoprivileged,因此不会引起免疫反应的激活和allosensitization,这使他们能够被用于同种异体的设置。
两个临床试验探索DCMP MSC。巴特勒等人的评价静脉注射安慰剂对照交叉试验的安全性和有效性应用同种异体MSC (1.5×106/公斤)在22个DCMP病人。尽管在90天没有观察到提高LVEF,数据显示更好的运动能力和干细胞治疗后的生活质量22]。大POSEIDON-DCM试验(随机比较同种异体和自体间充质干细胞为非缺血型扩张型心肌病;NCT 01392625)的安全性和效率相比transendocardial注入自体和同种异体MSC。作者展示了更好的应对同种异体MSC与自体MSC。前者与更好的提高LVEF(8%比4%),降低心肌炎症,增加患者的运动能力,和生活质量(23]。几个因素可能占更大的功效同种异体MSC和包括MSC供者年龄(同种异体MSC组的平均年龄大约50%的自体MSC集团)和系统性炎性环境可能产生的负面影响心力衰竭的自体MSC (23]。尽管鼓励巴特勒等人的研究结果和POSEIDON-DCM,较大的试验是保证确认这些数据。当前正在进行的三期临床试验DREAM-HF(同种异体间充质细胞前体的临床疗效和安全性(Rexlemestrocel-L)治疗心力衰竭;NCT 02032004)关注慢性心脏衰竭缺血性和非缺血型病因有望证实这些数据,坚决建立同种异体MSC治疗DCMP的治疗。
3.4。Cardiosphere-Derived细胞(CDC)
疾病预防控制中心代表一个异构混合细胞,来源于心肌活检组织,包括造血以及间质细胞表达抗原(24]。体外疾病预防控制中心显示分化成心肌细胞,和动物疾病预防控制中心的数据表明,冠脉内注射可以促进心肌修复(25]。目前没有完整的临床试验在DCMP疾控中心。持续的动态试验(同种异体细胞心肌再生的扩张型心肌病的干预;NCT不可用)的目标是评估同种异体DCMP患者的疾病预防控制中心的安全,和审判的结果预计将在2020年。
3.5。自体和同种异体干细胞
近年来,使用同种异体干细胞产品成为重要的心脏衰竭管理领域的兴趣。这种转变在临床实践中两个明显的原因是干细胞的标准化产品和“现成的”产品的生成可以治疗心脏衰竭患者未经骨髓刺激和/或愿望是侵入性的,昂贵的,而且在逻辑上很麻烦。
,临床上更重要的原因是,加重心脏衰竭患者产生少干细胞,也有效的(8- - - - - -10]。虽然潜在机制仍不完全解释说,心脏failure-associated系统性炎症反应是目前被认为是罪魁祸首9,10]。几项研究发表在过去的十年中,也证明了循环EPC和CD34+细胞减少心血管疾病的风险因素的存在(CVRF)如动脉高血压、糖尿病和高脂血症(26]。此外nonmodifiable CVRF如男性性别和年龄也降低循环EPC数(27]。它进一步表明,集群这些风险因素导致的循环干细胞数量在逐步减少(28]。
也是建立缺血性心脏病患者相比,DCMP表达显著减少患者心肌的因素,进一步减少内源性心肌的修复机制的效率在这个病人的人口9]。
要克服这些限制的自体干细胞疗法,同种异体干细胞最近研究[23,29日,30.]。最初的临床经验是令人鼓舞的同种异体干细胞被认为是安全可行的,因此可能代表一个重要一步的标准化干细胞治疗缺血性患者和非缺血型心力衰竭。目前,更大的试验需要坚定地建立同种异体干细胞疗法的效率在心力衰竭患者。
4所示。交付方法
吸引循环的能力受损的心肌干细胞是心肌修复的基础。目前建议严重受伤的心肌产生cytokine-mediated信号从骨髓动员干细胞池末梢循环。之后,这些循环骨骨髓来源的细胞遵循SDF-1细胞因子梯度,使他们的心肌受损区域的(26]。然而,在慢性心力衰竭的设置,这些干细胞招聘和自导刺激明显下降,不足以明显减轻心肌损伤,实际上有利于保持干细胞在骨髓或末梢循环(9]。这个限制可以克服外源性交付心肌干细胞的受伤。
到目前为止,还没达成共识关于干细胞的最佳模式交付失败的心肌。心肌内的内(IM)方法和(集成电路)的方法主要用于临床的设置(27]。到目前为止,临床上最广泛的方法是使用IC干细胞交货(28]。虽然被证明简单、廉价、安全的,它有两个主要的局限性:首先,干细胞不能到达的站点灌注差心肌,从而限制了这种方法的可行性在慢性缺血性心力衰竭患者通常有扩散和先进的冠状动脉疾病。其次,使用更大的细胞类型和/或更高干细胞剂量可能引起冠状动脉微栓塞,从而妨碍目标造成额外已经失败的心肌缺血性损害。我的路线是最激进的干细胞疗法的方法之一。然而,尤其是当结合使用中华映射,它提供了最直接和准确的交付到目标心肌干细胞。尽管与更高的成本和需要额外的培训,这是证明是安全的和有效的心肌细胞保留利率收益率显著高于IC干细胞交货(19]。
5。在非缺血型心脏病干细胞治疗的效率
DCMP患者干细胞疗法的研究已经证明了提高LVEF(图的迹象1)和运动能力(12,13,15,17,23]。这些改进是否转化为改善结果(再次入院医院生存)的病人群体,然而,在很大程度上仍不明了。
我们未记录注册(注册非缺血型扩张型心肌病的细胞疗法;NCT02445534) 148名慢性心力衰竭患者的数据表明,干细胞疗法可能会导致降低医院因心力衰竭恶化再入院。后一年内干细胞疗法,我们观察到显著降低心脏failure-related医院再入院前1年间隔细胞疗法相比(0.8±0.8入学前/年细胞疗法和细胞疗法后0.5±0.9承认/年; )。
最长的后续DCMP病人接受干细胞出版日期显示,5年后,病人CD34+干细胞有明显降低心血管干细胞组的死亡率是14%(55例)和35%的控制(55例)(图2)。此外,泵衰竭,但不是心脏性猝死(分别为9%和16%, )[18),被发现显著降低治疗手臂(分别为5%和18%, )。
虽然这些结果是基于小单中心数据,需要在较大的试验证实,他们仍然提供一个令人鼓舞的信号,表明干细胞疗法的最佳医疗管理进一步提高DCMP患者的长期预后。
6。结论
总之,当前可用的数据在DCMP干细胞治疗的临床试验取得了可喜的成果对于提高LVEF,病人的功能能力和生活质量。这是形成鲜明对比的临床试验在缺血性心脏病干细胞疗法,始终未能证明这种治疗模式的有益作用,从而使DCMP干细胞疗法的显然更诱人的目标。鉴于DCMP患者临床特征的异质性,它可能很难定义一个“所有”干细胞治疗方法。未来干细胞策略应该更个性化的治疗方法通过建立最佳的干细胞类型或其组合,个别病人调整剂量,和交付方法的根本原因心力衰竭和阶段的疾病。
的利益冲突
所有作者声明没有利益冲突有关的出版。