EZH1通过巨噬细胞极化与TCP-Induced骨再生

文摘

巨噬细胞被发现调节生物材料的影响在整个组织修复过程中作为抗原呈递细胞。作为一个定义良好的综合分析生物材料对骨缺损再生,磷酸三钙(TCP)被发现促进有利的osteoimmunomodulatory反应巨噬细胞极化转向M2表型。在目前的研究中,我们发现,组蛋白甲基转移酶的增强剂zeste1 (EZH1)大幅下调Thp1细胞刺激通过TCP,表明EZH1可能参与巨噬细胞表型发生变化。此外,NF -κB通路通过TCP的刺激巨噬细胞显著下调,表明EZH1和NF -之间潜在的相互作用κB通路。利用基因可拆卸的疗法在巨噬细胞,发现损耗的EZH1诱导M2巨噬细胞极化,但没有表达下调NF -κ当NF - bκB通路抑制,EZH1的表达明显下调,表明EZH1可能受到的抑制NF -κB通路。这些小说发现目标系统提供有价值的洞察潜在的基因控制M2巨噬细胞极化最终赞成微环境适合骨修复。

1。介绍

作为一个类型的抗原呈递细胞,巨噬细胞被发现调节植入生物材料在组织修复过程中(1]。巨噬细胞的强大的可塑性使得他们的双重功能,支持组织炎症或组织修复,使巨噬细胞一个理想的组织工程领域的研究目标(2,3]。通过改变周围的微环境,巨噬细胞可以分化成两个表型,M1(组织炎症)或M2巨噬细胞(组织修复)。人们普遍认为M1巨噬细胞产生大量的促炎细胞因子il - 6、il - 12,和tnf,从而减少成骨分化4]。相反,M2巨噬细胞负责组织修复巨噬细胞,因此pro-wound-healing分泌细胞因子和生长因子包括TGF -β、VEGF和IFG-1促进免疫调节和组织修复(5]。因此,平衡之间的微环境和巨噬细胞极化M1和M2表型对适当的生物材料植入集成至关重要。

作为一个定义良好的综合分析生物材料对骨再生,磷酸三钙(TCP)具有广泛的临床应用6,7]。因为良好的吸收和osteoconduction TCP的特点,它使骨重建发生在材料界面(8- - - - - -10]。自然,然而,重要的是要理解周围骨形成之前任何生物材料,免疫细胞(即巨噬细胞)生物材料的表面和周围创建一个微环境,有利于未来的骨再生或纤维封装(3]。

有不一致在文献中定义的角色巨噬细胞对他们的贡献在TCP骨骨生成的粒子。在Chen等人进行的一项研究表明巨噬细胞极化是驱动对M1极端钴被纳入β磷酸三钙这负面影响成骨造骨细胞促进新骨形成能力(11]。同样,泰等人的研究发现,TCP粒子促进巨噬细胞的CD86的表达,在巨噬细胞M1表面分子(12]。然而,相比之下,陈等人的研究发现,TCP提取物促进有利的osteoimmunomodulatory反应促进了M2巨噬细胞极化包括骨形成的释放protein-2 (BMP2),一个著名的成骨细胞诱导分化的骨髓基质细胞(bmsc) [13,14]。

目前,许多研究表明,组蛋白甲基化修饰中扮演一个重要的角色在巨噬细胞的极化15- - - - - -17]。以前,我们组透露,EZH1可以形成一个模复杂SUZ12和属下,导致装配目标基因的RNA polII nf -κB (18]。nf -κB是一个关键通路,介导巨噬细胞的极化对M1表型,但是否能调节EZH1仍然未知。此外,直接EZH1在巨噬细胞极化的作用尚不清楚19,20.]。

在目前的研究中,我们旨在调查的潜在作用在骨再生过程中巨噬细胞在大鼠的股骨植入TCP。据透露,TCP显著抑制nf -κB通路的激活,导致减少EZH1表达式。减少EZH1导致低表达的M1标记导致降低促炎细胞因子的释放。结果,发现这个局部微环境有利于骨骼再生。然后我们将描述EZH1调节巨噬细胞极化的作用,进一步旨在澄清EZH1之间的交互和nf -κB在骨修复过程。

2。材料和方法

2.1。体内研究利用股骨缺损模型

本研究使用的磷酸三钙从奥林巴斯购买作秀的生物材料。六成熟Wistar鼠的体重范围从185到235克的体内组件用于这项研究。老鼠在本研究中利用都是依照动物伦理委员会的政策研究,武汉大学,中国。适当的无菌条件和微创手术是利用在整个手术和伦理委员会批准的动物用生物医学科学研究所的,协议号码134/2012。动物和手术协议进行根据我们先前的研究[21]。简而言之,股骨干被直接面向切口筋膜。骨缺损,到达髓运河是由diamond-tipped钻头在4000 rpm灌溉生理血清。然后用消毒TCP缺陷了。之后,伤口缝合关闭在2层。后一天,3老鼠牺牲使用戊巴比妥钠(200毫克/公斤,ip)。8周后,剩下的三只老鼠被牺牲掉了。

2.2。Hematoxylin-Eosin染色

4%甲醛固定后48小时内,股样本浸没在10% EDTA,这是改变每三天为3周脱钙样品。然后在石蜡样本嵌入。样本切成5μ米厚的部分和每个幻灯片准备两个部分。被染色的部分使用hematoxylin-eosin染色(σ)。

2.3。细胞培养和提取准备

Thp1细胞培养在37°C和5%的二氧化碳HyClone RPMI 1640中修改(热费希尔科学Inc .), 10%胎牛血清(的边后卫)(Gibco,生命技术公司),和100毫克/毫升链霉素(HyClone)。TCP是消毒和放入24-well板块(100毫克/)使用一个小铲子,然后与500年文化μ信用证的Thp1培养基。孵化24 h后,培养基收集TCP提取。

Thp1最初是由文化与诱导巨噬细胞100 ng / mL的十四烷酸佛波醇酯(PMA)(σ)1×10的密度⁶细胞/毫升48 h。然后调整培养基培养基包含TCP提取、500 ng / mL脂多糖(LPS) (PeproTech),和人类interleukin-4 20 ng / mL (il - 4) (PeproTech)。孵化1 h后,上层的Thp1细胞培养与TCP提取收集。

人类骨髓干细胞(HBMSCs)获得患者接受髂骨移植物明智的书面同意。伦理委员会批准的过程是在武汉大学,中国。HBMSCs在a-MEM培养介质(热费希尔科学Inc .)在37°C和5%的二氧化碳。

2.4。基因沉默和成骨的归纳

基因沉默Thp1 Lipofectamine 3000试剂执行协议(热费希尔科学)。核的目标序列是5-CCAAAGUGGUCAUGGUGAATT-3 。

Osteogenic-inducing媒体组成的a-MEM 10%的边后卫,100 U /毫升青霉素,链霉素100毫克/毫升、10 nM地塞米松,10毫米beta-glycerophosphate, 50μg / mL L-ascorbic酸,和TCP提取、Thp1上层清液。

2.5。茜素红染色法和碱性磷酸酶染色

HBMSCs首次用PBS三次然后在4%甲醛固定15分钟后诱导成骨分化媒体为14天。然后用0.1%样本染色茜素红溶液在室温下(pH值4.2)1 h。碱性磷酸酶(ALP)染色进行根据制造商的协议(高山;Beyotime) HBMSCs后培养7天。量化茜素红染色和高山地区的染色测定ImageJ软件(22]。彩色地区规范指定的阈值,然后分析染色区域的大小。

2.6。蛋白质提取和免疫印迹

EZH1沉默和正常的Thp1细胞处理TCP提取1 h。然后用•瑞帕,收集细胞混合加载缓冲区,然后加热10分钟95°C为西方墨点法总蛋白质变性。EZH1抗体(ABclonal A5818) P65(博士德BA0610-2)和P-P65(细胞信号技术Inc .)从指定的公司购买。

2.7。逆转录和定量PCR

Thp1细胞治疗PMA 48 h,然后取代培养基与含有TCP提取物的培养基,有限合伙人和il - 4。孵化后1 h, Thp1上层清液的收集。然后HBMSC细胞培养基处理包括从Thp1上层清液,有限合伙人,il - 4, TCP提取含有成骨分化培养基为14天。Thp1细胞培养基处理,有限合伙人,il - 4, TCP提取2 h为巨噬细胞极化评估基因表达。总RNA提取试剂盒试剂(试剂TriPure隔离,罗氏应用科学,德国)后,制造商的协议。约1μg中使用的总RNA逆转录PrimeScript rt - pcr设备(豆类、日本)根据制造商的协议。Q-PCR中使用的引物序列如表所示1。

2.8。统计分析

所有数据分析使用GraphPad棱镜软件(CA)圣地亚哥。是意义 。数据计算的意思是,和不同群体之间的差异的统计学意义被单向方差分析和检查t以及。GAPDH是用作看家基因。 , , , 。

3所示。结果

3.1。TCP支架促进骨再生和BMSC成骨分化

确认的能力TCP在骨再生支架,探讨潜在bone-promoting机制,TCP支架被植入大鼠的股骨和牺牲后1天,8周。8周后,新骨形成TCP支架是由圆)染色可见(数字1 (c)和1 (d))。更多的光与早期的事件发生在TCP /生物材料,发现体内后1天,巨噬细胞聚集在TCP颗粒骨再生(数据之前1(一),1 (b),1(e)1(f))。

从我们的体外实验数据进一步证明了TCP刺激BMSC成骨分化。首先,由于TCP是矿化,可以沾茜素红(ARS),我们利用TCP提取所有的体外实验。如图1 (b)- - - - - -1 (d)TCP支架的提取显著调节成骨分化标记相比,对照组(数字1 (b)- - - - - -1 (d))。此外,炎症明显可见的影响通过抗炎中介il - 4的积极作用,而负面的作用在促炎介质包括有限合伙人在成骨细胞分化。与对照组相比,刺激的Thp1 TCP的上层清液中提取显著诱导成骨分化(图更好1)。因此,我们开始关注巨噬细胞的作用诱导BMSC成骨分化期间通过TCP调查这一行动的潜在机制。

3.2。TCP支架促进M2巨噬细胞极化

先前的研究已经报道,TCP支架可以修改免疫微环境对一个支持骨通过切换M2巨噬细胞表型的极化(23]。因此,我们决定评估的抗炎能力通过M1 - (TNF - TCPα干扰素-γ)和M2 - (CD206 __arg1)标记和细胞因子有关。刺激与TCP的Thp1细胞提取导致转向M2表型表达较高的M2 M1-associated细胞因子(图的标记和低表达2(一个))。PCR结果(图2 (b))表明,炎症基因表达的最重要的变化发生在2 h, 4 h, 24小时,因此确认变化迅速与TCP当巨噬细胞在接触。

3.3。造成的抑制EZH1 TCP促进M2巨噬细胞极化

有大量的已发表的研究描述在巨噬细胞极化(甲基化酶活性的作用15- - - - - -17]。EZH1,经典之中PRC2复杂的一部分,特别是催化H3K27防止脱抑制PRC2目标基因。进一步研究表明,刺激与TCP提取显著抑制基因表达和蛋白质的生产EZH1相比对照组(数字3(一个)和3 (b))。

为了证实EZH1在巨噬细胞极化的作用,我们沉默EZH1 Thp1细胞和核(数字3 (c)和3 (d))。通过分析巨噬细胞分化的基因表达标记,发现siEZH1显著抑制M2巨噬细胞极化(图3 (e))。

3.4。EZH1表达的抑制作用与抑制NF -相关联κB通路

数据从几个研究也发现了一个角色的NF -κ在巨噬细胞极化(B通路1]。M1极化过程中,NF -κB通路被激活,激活的转录M1-associated因素如TNF -α和干扰素-γ。因为TCP的刺激影响巨噬细胞在不到1 h,显著抑制p-p65 (NF的标记之一κB途径激活)被发现(图4(一))。然而,EZH1沉默后,没有明显区别siEZH1组和对照组(图4 (b))。因此,我们推测,NF -κB通路可能是负责EZH1的抑制。

为了确定NF -的作用κB在EZH1抑制通路,抑制NF -人κB通路(bms - 345541)是利用。它被发现显著影响效能与IKK-1 IKK-2随后抑制p65的磷酸化。bms - 345541处理时,EZH1的表达显著下调(图4 (c)),自NF -κB通路抑制,M2巨噬细胞极化是调节(图4 (d))。

4所示。讨论

生物材料的功能是与他们的机械和物理化学性质24];然而,他们的成骨效应主要是依赖于他们的组织相容性一旦植入宿主组织。植入生物材料时,人体的免疫系统反应迅速,导致一个简短的,急性炎症反应导致适应性免疫(25]。传统观点认为人体的免疫反应被认为是负面的角色监管组织修复功能的生物材料(26]。然而,最近研究发现其他的免疫调节组织修复。

巨噬细胞是一群知名的抗原递呈细胞”。在组织修复,他们参与生物材料植入后几乎所有的生物过程包括最初的免疫过程中,血管生成,间充质干细胞招聘,和分化27- - - - - -29日]。许多体内研究已经表明M1早期巨噬细胞主导组织修复的过程,而M2表型产生后过程中。巨噬细胞能够然而专门在各种刺激下极化M1(促炎)或M2(消炎)表型[29日]。

生物材料为TCP时,细胞来源于单核/巨噬细胞系是众所周知的是第一个细胞与生物材料植入(3]。如图1 (b),在这里,他们可以专门在各种刺激下极化M1和M2的表型或分化为破骨细胞或mutinucleated破骨细胞在TCP在TCP吸收(30.]。过去,已经有各种论文的特点这些破骨细胞作为异物巨细胞与生物材料相关的拒绝。因此,最近,这些破骨细胞的表型与组织再生和伤口愈合的研究证明即使mutinucleated破骨细胞可以作为组织修复表型特征通过展示M2-related释放细胞因子和生长因子(31日]。

在目前的研究中,巨噬细胞在调节骨修复的积极作用是观察针对TCP在活的有机体内和在体外。我们的研究结果表明,巨噬细胞聚集在TCP粒子在骨修复早期。一旦坚持,他们表达许多表面分子和细胞因子,影响周围的微环境。为了更好地理解TCP在巨噬细胞极化的影响,我们从TCP Thp1刺激细胞提取物在体外。结果证明M1标记基因的表达(IFN -下降γ肿瘤坏死因子-α),而M2标记的表达增加(及VEGF)被观察到。

组蛋白甲基化起着至关重要的作用在巨噬细胞极化32),但过程中的表观遗传机制由TCP仍不清楚。以前,我们的研究小组发现EZH1可以调节NF -κB通过模复杂目标基因与SUZ12和属下。据透露,巨噬细胞的极化过程主要是由相应的激活转录因子NF -κB和JAK-STAT通路(1]。激活后,许多转录因子结合M1标记基因的启动子区域,并开始他们的转录33]。在我们的研究中,我们还注意到,NF -κB是压抑与TCP刺激后提取。

经典的NF -κB由P50和RelA (P65);RelA 5的结合位点-AGAAATTCC-3被发现EZH1基因启动子区域的序列,但迄今为止,没有证据的监管NF -κB EZH1 [34]。因此,我们阻止了NF -κ与bms - 345541 B, NF -的抑制剂κB途径,发现EZH1的表达显著降低有/没有TCP刺激。EZH1属于polycomb家族可以补偿功能的EZH1 PRC2复杂催化H3K27me3通过设置域,导致基因转录抑制。调查期间EZH1巨噬细胞极化的作用,我们用siRNA沉默EZH1。包括TNF - M1标记物的表达α和干扰素-γ既大大减少了有或没有TCP刺激,这对EZH1隐含了积极作用过程中巨噬细胞极化M1表型。我们假设有两个潜在的机制有关的功能EZH1如下:(1)根据我们先前的研究中,EZH1可能与NF -κ的启动子区域B NF -κB目标基因,与M1巨噬细胞极化和(2)作为标记基因抑制EZH1可能目标近端网站Tollip启动子区域,一个转录因子,抑制NF -κB通路(35),导致的一个改进NF -κB通路。

5。结论

在目前的研究中,人们发现TCP抑制nf -κB通路的激活和导致减少EZH1表达式。减少EZH1 M1的差别影响了对这些标记基因,导致较低的M1细胞因子的表达。这些低促炎因子促进局部微环境更有利于骨再生。EZH1似乎在巨噬细胞极化的过程中起着重要的作用,因此可能成为未来的理想目标基因疗法旨在修改与宿主组织生物材料植入后巨噬细胞极化。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

信息披露

作者特此确认,目前的工作,题为“EZH1与TCP-Induced骨再生通过巨噬细胞极化”已提交完全干细胞国际杂志》上,同时不考虑在另一个杂志出版。他们参与了工作导致论文的出版和以前看报纸投稿。使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。这种原始研究是免费的利益冲突。

作者的贡献

研究设计是由玉。学习行为是由消食贾庆林和Hudi徐。数据收集是由消食贾、澄阴,理查德•j•米隆。数据分析是由消食贾、Hudi徐,理查德•j•米隆。资料解释是由消食贾、Hudi Xu Xiaoxin张宇,和理查德•j•米隆。起草这份手稿是由消食贾、Hudi徐,理查德•j•米隆。修订手稿的内容是由所有作者。批准的最终版本的手稿是由所有作者。消食贾庆林和Hudi徐对数据分析的完整性负责。

确认

这项工作是由中国国家自然科学基金会的基金(81771050,81771050,81600906),湖北省的技术创新(2017 cfa025和2017 ahb046),中央大学和基础研究基金(2042017 kf0207)。

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