细胞移植对脊髓损伤:致瘤性的诱导多功能干细胞神经干细胞/祖细胞

文摘

脊髓损伤(SCI)是一个棘手的和有限的全球挑战困难的医疗治疗。神经干细胞/祖细胞(NS / PC)移植来自胎儿组织或胚胎干细胞(ESCs)已经证明治疗效果通过替换丢失的神经元,轴突和创造宽松的微环境,促进修复脊髓和轴突再生,但导致种族的关切和免疫排斥。因此,诱导多能干细胞的实现(万能),它可以生成从成年体细胞和分化成NS /电脑,提供了一个有效的交替SCI的治疗。然而,随着研究的进一步深化,有越来越多的证据表明,使用iPSC-derived NS / pc显示越来越多的安全问题,尤其是致瘤性。本文论述了iPSC-derived NS / pc的致瘤性关注两种不同路线的致瘤性(畸胎瘤和真正的肿瘤)和背后潜在的机制,以及可能的解决方案来规避它们。

1。背景

脊髓损伤是一种毁灭性的神经疾病,导致大脑和身体之间的干扰信号产生严重的身体、心理和社会功能障碍(1,2]。不仅遭受了SCI病人日常生活越来越依赖别人,但更容易过早死亡和被社会排斥的风险1,2]。更糟糕的是,由于复杂的病理生理过程,显著治疗科学进展缓慢。

最初,糖皮质激素药物如甲基强的松龙被认为是经典的治疗治疗SCI (3),因为他们发现了稳定受损细胞的质膜通过抑制脂质过氧化反应和水解3]。然而,他们的应用程序逐渐成为有争议的,因为他们有严重的副作用,如安装漏洞急性皮质类固醇肌病或严重感染(4,5]。其他临床科学方法包括早期外科干预措施(6)和替代药物治疗(例如,GM-1 [7)和thyrotropin-releasing激素(8])。然而,这些方法有自己的副作用或证明了弱治疗效果。

最近的进展,细胞移植开辟了新的机遇理解和对待科学。几种类型的候选人之间的细胞,NS / PC SCI拥有伟大的治疗潜力,因为它可以代替丢失的神经元和神经胶质以及创造一个刺激的环境9]。然而,收购NS / pc可以是一项艰巨的任务,因为他们通常坐落在大脑深处所以他们隔离是一个高度侵袭性手术。绕过这个问题,人们也习惯的ESCs的可以产生足够的NS /电脑。事实上,ESC-derived NS / pc最初报道SCI(乐观的影响10,11]。ESC-based策略的应用,不幸的是,伴随着免疫排斥和伦理问题12),是不太可能被转化为临床实践。随后,万能的出现似乎信号干细胞治疗SCI的未来。然而,万能的治疗效果在SCI已被许多研究,讨论副作用很少提到,专门讨论过,尤其是万能的致瘤性。在本文中,我们简要总结了万能的应用,阐明细节的致瘤性,并描述了可能的策略来解决这个问题。

2。万能干细胞在脊髓损伤中的应用:概述

2006年,高桥和山中表明成纤维细胞从老鼠体细胞可以恢复后多能性表达四个转录因子(13),因此开发万能。顺理成章地,则可能再生医学最大的潜力,因为他们有能力无限自我更新和分化成大多数(如果不是所有细胞类型(13,14]。ESCs相比,自体万能也规避与胚胎组织收集相关的伦理问题和自由免疫抑制的病人,这是至关重要的,因为SCI患者高危感染(15]。

近来,越来越多的研究小组使用万能干细胞科学,取得了有趣的结果(表1)。2010年,教授等人设法从鼠标和显示,移植的细胞则产生neurospheres这些细胞提升功能改善小鼠SCI (16]。原理的证明,他们也用人类万能(hiPSCs)和演示了显著疗效更好的运动功能恢复,移植和主机之间的突触的形成,和增强的轴突再生(17]。小林等人移植hiPSC-derived NS / pc到非人类灵长类动物后颈SCI和披露行为改进符合啮齿动物的研究(18]。陆等人报道,万能的衍生品不仅可以延长轴突在几乎整个长度的大鼠中枢神经系统(19),但也可以形成大量的突触连接的主机。最近,几项研究已经阐明潜在机制行为改善SCI后移植iPSC衍生品(20.,21]。他们推测iPSC衍生品施加影响SCI替换丢失的神经细胞,促进轴突remyelination、再生以及组织保留通过营养支持。

也有一些负面报道在iPSC的科学方法。两份报告显示,尽管能够分化成神经细胞(19,22],iPSC-derived NS /电脑没有显示任何实质性改善的功能。除此之外,需要很长时间来生成和评估万能(23),这使得个性化iPSC-based不切实际的疗法,因为干细胞移植的最佳时间是亚急性阶段(24]。结果,要么必须来自捐赠者的细胞则组织,错过的主要因素,使他们有吸引力的首先,或移植慢性阶段的损伤(25移植后],它显示一个贫穷的结果到慢性SCI模型中。像ESCs,更重要的是,有广泛的发现对安全问题的万能,尤其是可能的致瘤性(16,21,26]。

3所示。的特点和潜在机制iPSC在致瘤性

致瘤性的干细胞移植临床应用,仍是一大问题,迫切需要解决之前iPSC技术转化为科学治疗。从一些报告26,27),致瘤性细胞则可以分为两个不同的类型:畸胎瘤和真正的肿瘤由于其不同的特点和发展过程,我们将讨论进一步低于(图1)。

3.1。畸胎瘤的形成

畸胎瘤是一种相对常见的潜在风险在移植的细胞则尤其当个人iPSC克隆preevaluated为不安全16,17,28]。机制不完全清楚,大多数报告分享想法,未分化的细胞则导致畸胎瘤的形成(26,29日]。畸胎瘤的形成需要能够逃避或沉默的免疫反应在宿主体内生存的目的。肿瘤细胞可以采取有效措施,避免免疫反应变化的mhc i, Fas突变或者小道等等(30.]。这些特征都与未分化的细胞则共享。除此之外,如肿瘤细胞,细胞则拥有几乎无限增殖潜能,他们很容易形成一个细胞团。因此,我们合理地假定residual-undifferentiated细胞为畸胎瘤的形成贡献极大。此外,三浦等人发现,原癌基因的存在与否和药物的细胞则选择NANOG或Fbxo15表达式(28,31日),所有这些都被认为是与肿瘤发生密切相关,与畸胎瘤形成无相关性。即畸胎瘤形成的基本机制是不同的肿瘤,因为他们并没有与这些肿瘤的制造商。

目前还不清楚为什么未分化细胞保留在iPSC移植。然而,iPSC衍生品不同的起源做演示不同teratoma-forming倾向(16,28]。例如,来自tail-tip成纤维细胞的细胞则显示最高的畸胎瘤的形成倾向而万能胚胎成纤维细胞和胃上皮细胞显示最低的。因为万能不同起源表现出独特的特性,有可能是表观遗传记忆,剩余体细胞组织的特点,在畸胎瘤的形成过程中发挥作用。由于表观遗传记忆,万能特定细胞系可能可能redifferentiate回到他们最初的细胞类型(32,33]。因此,我们不妨认为,如果我们创建了一个特定类型的微环境支持某些万能干细胞分化成NS / pc,那些来自其他细胞系除了神经的人可能无法区分,这不利的条件下保持未分化状态。此外,净化被污染的未分化细胞的低效的方法也加剧的情况。

3.2。巨大的肿瘤发生

几项研究已经发现,即使所有未分化细胞清除(26,34],iPSC衍生品仍然是肿瘤发生的,实质性肿瘤存在相反的畸胎瘤。这种情况下可以更糟,因为他们通常是恶性,能够进步,侵袭和转移。因此,了解肿瘤发生背后的机制是必要的。

确切的机制iPSC肿瘤发生是仍然不明确,但有几个因素被认为为它作出贡献。总的来说,基因组和外遗传性不稳定相关主要万能的致瘤性(35,36]。许多因素可以占基因组不稳定性。例如,几个致癌基因(如原癌基因和KLF4)或有时与肿瘤发生相关的基因(如SOX2和Oct-4)用于重组过程。此外,逆转录病毒或慢病毒基因运载系统在重组过程中,可以使用集成到genome-disrupting肿瘤抑制基因和通路。例如,转基因Oct-4的激活和KLF4诱发肿瘤的形成通过Wnt / NS /电脑β连环蛋白信号通路(34]。这条通路被发现能够提高端粒稳定,肿瘤发生的一个签名,通过增加叔的表情。此外,成熟的细胞收获iPSC感应自己已经经历了多次分裂和可能拥有自己的基因不稳定之前感应(37]。同时,低效重组过程和不完全抑制转基因因素导致一些部分重组细胞,参与肿瘤的形成。

另一方面,外遗传性稳定,特别是DNA甲基化,形成真正的肿瘤中也扮演了重要的角色(26]。发现了DNA甲基化与肿瘤发生有强大的协会癌症组织(38]。例如,如果致癌基因拥有hypomethylation细胞样本,这些细胞可能形成肿瘤可能性更大,反之亦然。符合这个想法,253 g1-hipscs以及253 g1-ipsc-ns /电脑,而DNA hypomethylation主要在癌基因和肿瘤抑制基因甲基化,与207年相比更可能罹患肿瘤b1-hipscs和NS /电脑,没有。此外,致瘤性可以增强诱导细胞通道因为万能的通道和iPSC-derived NS / pc进一步通过DNA甲基化改变了表观遗传资料。

4所示。可能的解决方案iPSC肿瘤发生

4.1。策略,以防止畸胎瘤的形成

如上所述,畸胎瘤的形成很大程度上归因于未分化的细胞。在此基础上,一些报告提出各种方法来解决这个问题包括以下几点:(1)数量的增加段落削弱表观遗传记忆。几项研究发现表观遗传与通道数增加内存的损失(33,39]。则在段末的ESCs变得无法区分,获得相似的分化能力。因此,未分化的细胞时,相应的减少则分化成其他细胞的足够能力。底层机制并不是很清楚,两个可能的方面也许可以解释这一现象:(i)的大部分细胞则会逐渐消除体细胞标记的细胞通道和/或(ii)少见,完全重新编程细胞变得优秀然后一步一步捡起(39]。(2)利用表观遗传记忆特点和使用它来重新编程细胞则远离teratoma-inducing血统。万能干细胞分化的偏见的倾向他们的起始细胞谱系可以被利用来产生特定的细胞类型。例如,要获取更多的NS / pc从万能,我们可能理想情况下想到利用神经细胞。一些先前的报道40,41)也证实,相比与其他细胞谱系的起源,从神经组织的细胞则更有可能和高效分化成NS /电脑。越有可能分化成其他细胞,形成畸胎瘤的可能性越小。(3)提高净化能力iPSC-NS /电脑。必须更好的获得善意iPSC-NS / pc,与未分化的细胞则提出了一个潜在的污染大的机会形成畸胎瘤。因此,科学家们尝试了许多方法来实现共同的目标包括找到更多特定的细胞表面制造商和减少残余的未分化细胞抑制DNA拓扑异构酶II或stearoyl-coA desaturase [21,42]。因此,它确实有所帮助,但它仍然迫切需要锅所需的独特的制造商或适当的消耗未分化细胞的方法。(4)更成熟的细胞移植,而不是天真的。已经发现畸胎瘤形成于iPSC-derived NS /电脑比直接从细胞则小得多,这表明predifferentiation则可以减少致瘤性的某些方面的43]。因此,移植细胞则不推荐直接在SCI的治疗。

综上所述,这些方法解决未分化细胞污染iPSC-derived NS / PC移植,至少在某种程度上,目前有效,但这些方法的一些似乎不可能被翻译成临床应用由于侵入性操作或时间消耗文化削弱表观遗传记忆。我们最好移植相对成熟iPSC-derived NS / pc代替iPSC本身。

4.2。策略来阻止真正的肿瘤

至于实质性肿瘤,我们也有一些有效的措施,减少风险包括以下:(1)改变重编程方法为integration-free方法。病毒诱导转录因子与基因的细胞则集成的容易引起插入突变,导致持续的表达则残留因素(44]。因此,使用综合向量像逆转录病毒和慢病毒,而是我们需要追求integration-free方法,不扰乱基因组。游离矢量和发送者病毒曾经被认为是理想的nonintegrating方法,因为前者是在细胞核染色体外的DNA而后者是transgene-free归纳的方法。但随着潜在的自发集成游离向量和参与病毒粒子,都局限于临床应用。随后,Woltjen等人发现,piggyBac转座子可以整合到宿主的基因组的重组因子他们能够表达持续和稳定45]。此外,piggyBac转座子可以剪出的基因组完全45]。已经没有dna出现之后,细胞和viral-free方法像重组蛋白,信使RNA,而成熟的微RNA则不断迈向临床使用尽管技术挑战性或效率低下。值得注意的是,万能的nonintegrative生成的第一个临床试验的方法重组与重组蛋白(46]。(2)避免使用转基因肿瘤形成的因素。Yamanaka因素有足够的诱导肿瘤发生中扮演重要角色的开发和维护癌症。似乎十分必要减少重组因子以减小肿瘤形成和加速临床应用的可能性。中川等人发起了一系列的实验来测试是否足够诱导干细胞的因素就更少。发现外生原癌基因并不一定需要生成万能(31日]。然后他们发现外生Oct-4连同KLF4或SOX2可以生产万能出谋划策。此外,他们发现转录因子Oct-4单独能充分获取万能(41]。尽管他们的low-reprogramming效率限制了他们的应用程序,他们为我们提供了新的想法。(3)减少不良的DNA甲基化。减少DNA甲基化的肿瘤抑制基因和致癌基因的增加可以减少由万能干细胞形成肿瘤。推倒维护甲基转移酶的应用DNMT1或脱甲基代理5-AZA可以减少残留导致的甲基化细胞,将它们转换为真正的多能细胞(33]。此外,米凯尔森等人发现,脱甲基出现通道依赖(47]。一些报道表明,DNA甲基化可以逐渐消除细胞通道(33,39]。Iida et al。26),然而,发现DNA甲基化模式与细胞通过变得更不稳定。也许,这可以占到细胞克隆这一事实,他们使用不同的显示的能力使逐渐减少甲基化不能适用于所有克隆。(4)建立可靠的方法来区分安全和不安全的细胞克隆。由于iPSC的teratoma-forming活动移植后衍生品(28),我们能够区分安全iPSC克隆培养细胞克隆。Preevaluated安全克隆可以显示显著的治疗效果没有肿瘤形成(16- - - - - -18),而preevaluated不安全的克隆展示高水平的肿瘤形成。Iida发现猫PSMD5基因的甲基化状态可以应用于区分安全与不安全hiPSC-NS / pc [26]。

总之,在整个过程中iPSC生成和NS / PC分化,有可以采取措施减少nonteratoma肿瘤形成。上面提到的这些策略只是提供一些可能的方式来规避致瘤性,但我担心从临床应用还有很长一段路。

5。结论

尽管许多治疗在实验室发现,据我们所知,忠实地有效治疗脊髓损伤仍然是不可用。iPSC SCI的移植是目前一个不切实际的策略,但我们已经认识到科学万能的巨大潜力,因为他们的自我更新能力和分化成各种类型的神经细胞。此外,万能也避免与一些移植相关的伦理问题来源和重要的是可以以一种自体的方式执行删除免疫抑制的必要性。

然而,尽管高桥集团声称他们保证重启万能干细胞临床试验,安全问题,特别是致瘤性,仍然严重限制临床应用的注意事项,至少在SCI (48]。他们曾经执行的第一个临床应用则在2014年,但被要求停止对一些原因。在本文中,我们集中在两个不同路线的致瘤性和潜在机制。肿瘤发生我们也提出一些可能的解决方案。但在当前状态,没有足够的理解是肿瘤生成的根本原因iPSC衍生品完全阐明这个问题。需要做更多的探索和尝试。

缩写

ESCs:	胚胎干细胞
hiPSCs:	人类万能
则:	诱导多能干细胞
NS / PC:	神经干细胞或祖细胞
科学:	脊髓损伤。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Junhao邓小平最初手稿写道。夷陵张、谢勇和利晟张参与起草手稿。Peifu唐修订后的手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

作者感谢吴谢及其实验室成员的专门工作。他们支持的国际合作与交流项目中国国家自然科学基金(81520108017)。

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