检测、鉴定和间充质干细胞的临床应用牙周韧带组织

文摘

间充质干细胞(msc)是一种成体干细胞,发挥潜在的分化成多种细胞类型,并进行健壮的克隆自我更新;因此,它们被认为是作为一个非常有前途的干细胞群组织工程。msc各成人器官包括牙科组织确定。牙周韧带(PDL)是一个高度专业化的结缔组织围绕牙齿根。PDL还含有MSC人口,许多研究人员已经孤立他们,表现他们的详细的描述。在这里,我们审查的当前理解MSC在PDL的特性和功能组织和讨论他们的PDL再生应用的可能性。

1。介绍

间充质干细胞(msc)已报告从各种孤立的组织如骨髓、脂肪组织、脐带和胎盘1,2]。他们显示lineage-specific人物和具有再生的能力组织包括(图1)。因为他们的可访问性、高速增长能力和multipotency [3),细胞医学利用msc将促进组织再生各种临床应用。最近,MSC-like人口也被确认在牙科组织(4,5]。这些产后祖细胞MSC品质,包括自我更新能力和multilineage分化潜能。因此,他们会引起候选人在再生医学不仅牙齿组织,而且其他体细胞组织。

1981年,建立胚胎干细胞(ES)细胞小鼠囊胚的内细胞团6)和人类胚胎干细胞也来源于人类囊胚(7]。人类胚胎干细胞拥有无限制的增殖能力尽管多能——但伦理问题总是遵循。此外,研究人员还面临激烈的问题immunorejection以防从胚胎干细胞移植的细胞分化。因此,使用人类胚胎干细胞再生医学尚未实现。然而,大量的实验进行了克服这些问题。代的诱导多能干细胞(iPS)慢病毒转染的细胞从成人人类皮肤成纤维细胞四种基因在世界上首次报道(8]。人类“诱导多能性”细胞克服问题,胚胎干细胞可以包含因为从病人自己可以生成“诱导多能性”细胞,这些细胞被吸引的重视在干细胞生物学的科学领域。然而,由于恶性肿瘤的风险和畸胎瘤形成诱导多能干细胞的移植,也很难对“诱导多能性”细胞再生医学的第一选择。因此,临床应用的主要设备近年来细胞移植疗法msc源自体细胞组织。

PDL是一个高度专业化的结缔组织包围着齿根,连接它与牙槽骨,并包括适当的牙体内平衡、修复、营养(9]。PDL组织源自发展中齿牙毛囊周围细菌在牙齿发育的早期阶段。哺乳动物牙齿发展顺序和相互之间的交互口腔上皮和颅神经嵴间质,牙科卵泡是ecto-mesenchymal-derived组成部分牙齿的细菌。有趣的是,PDL细胞表现出密切匹配全球牙科卵泡细胞基因表达谱比牙槽骨成骨细胞和成牙骨质细胞(10]。因此,自由人民党组织主要包括牙科follicle-derived间充质细胞。PDL细胞群被认为包括祖细胞从位置近迁移到血管和骨内膜的空间(11]。之后,搜索引擎优化等人首次报道MSC人口自由人民联盟组织的存在(PDL-MSCs) [5隔离PDL-MSCs],许多研究人员成功的自由人民党的组织。本文的目的是总结PDL-MSCs状态,使用PDL-MSCs治疗的潜在好处PDL受损组织,和未来的prospectives PDL-MSC-based再生牙周治疗。

1.1。Multipotency PDL-MSCs的

PDL-MSCs有能力分化成几个细胞在文化定义的条件下(图2)。先前的研究显示,PDL-MSCs分化成成骨细胞/ cementoblast-like细胞和脂肪细胞(5]。另一份报告显示,PDL-MSCs有能力分化成成骨,脂肪形成的,chondrogenic细胞(12]。最近,据报道,PDL-MSCs有潜在的神经源性和血管生成分化。PDL-derived球体包含MSC-like细胞能够分化成神经和中胚层的后代(13]。此外,通过Erk1/2 PDL-MSCs可以分化成雪旺细胞信号通路(14]。大久保等人报道PDL-MSCs分化成内皮细胞的激活PI3K信号通路(15]。李等人从PDL-MSCs胰岛细胞生成的;内胚层和pancreas-related基因和表达的细胞分泌胰岛素以应对高浓度的葡萄糖(16]。PDL-MSCs也分化成视网膜ganglion-like细胞表达神经元和视网膜标记,形成突触,并回应glutamate-induced钙(17]。此外,短期机械应变能诱导PDL-MSCs变成心脏细胞,表达了心脏细胞标记,sarcomeric肌动蛋白,心肌肌钙蛋白T蛋白(18]。

此外,PDL-MSCs潜在的一些器官的再生。当PDL-MSCs植入手术创造了颅顶的关键尺寸缺陷,厚层由纤维结缔组织和新形成的骨覆盖缺陷(19]。移植后PDL-MSCs进入在活的有机体内肌腱缺损动物模型,表达的细胞可以分化成tenocytes肌腱标记包括Tnmd Eya1, Eya2, SCX和诱导肌腱再生(20.]。PDL-MSCs注入成年小鼠大脑中幸存下来,迁移,导致了成熟的神经细胞(21]。有趣的是,一些移植细胞在干细胞龛,表明PDL-MSCs可以分化为神经干细胞在活的有机体内。

1.2。自我更新能力PDL-MSCs

干细胞是由他们做出新的干细胞的能力(自我更新)22]。这种能力被分为两种类型根据他们如何自我更新。产生的子细胞和干细胞的命运,另一个是产生分化细胞(图3(一个))。因此,干细胞可以维护和再生组织的整个生命周期中每个个体(23]。

PDL-MSCs也表现出自我更新能力。令人惊讶的是,PDL-MSCs报道具有增长潜力高于骨骨髓来源msc (BM-MSCs);BM-MSCs停止扩散大约50人口倍增;然而,[倍增PDL-MSCs保持增殖能力超过100的人口24]。机械应力建议涉及的高增殖潜能PDL-MSCs因为自由人民党组织不断暴露于咀嚼引起的机械应力或闭塞。一个以前的报告显示,机械负荷增强PDL-MSC扩散(25]。我们最近的研究表明在PDL-MSCs机械loading-induced扩散的机制;机械负荷引起的生产和分泌IL-11 PDL PDL细胞和成骨细胞定位的组织,和分泌IL-11增加PDL-MSCs[的自我更新能力26]。此外,一项研究表明,声波刺猬信号作为中介的机械压力和参与PDL-MSC扩散以自分泌的方式(27]。

另一方面,PDL-MSCs的自我更新能力下降而捐赠老化。后14天的文化,PDL-MSCs来自15个捐助者平均年龄为22.3±7.7年达到97.6±2.2%融合;然而,来自13个捐助者的PDL-MSCs 62.6±6.8岁显示只有42.8±12.5%融合(28]。干细胞衰老被认为是受几个因素,如DNA损伤、外在力量,和支持组织的环境变化29日]。此外,一项研究证明了端粒的缩短和p16和p53的激活^INK4a拒绝高msc的增殖和再生功能(30.)(图3 (b))。

1.3。干细胞相关标记PDL-MSCs的表情

搜索引擎优化等人首先发现细胞表面分子表达PDL-MSCs STRO-1和CD146 / MUC18,两个早期MSC-related标记出现在骨髓基质细胞和牙髓干细胞5]。PDL-MSCs也表达CD44, CD90(标记与基质细胞)、CD105, CD166(标记与基质细胞和内皮细胞)(31日]。此外,Trubiani等人表现出的高表达MSC-related标记,如CD10 CD26, CD29, CD73和CD349 / FZD9 PDL-MSCs [32]。有趣的是,他们还表现出强烈的表达NANOG OCT4、两个关键转录因子指导自我更新和胚胎干细胞的多能性,在PDL-MSCs。与这个结果一致,Kawanabe等人发现了ES闲暇的抗原包括SSEA-1 SSEA-3, SSEA-4, TRA-1-60,交易- 1 - 81,高山,SOX2, REX1 PDL-MSCs [33]。相比之下,PDL-MSCs缺乏表达造血的标记,CD34(原始造血的祖标记),CD45 (pan-leucocyte标记),CD14(单核细胞/巨噬细胞标记),CD19 (B细胞标记)34]。此外,他们对CD40不利,CD80和CD86(标记与造血细胞)31日]。没有这些造血标记定义间充质细胞是至关重要的。然而,特定的标记的识别PDL-MSCs尚未发现,缺乏PDL-MSC-specific标记限制了他们准确的隔离和表征。

1.4。PDL-MSC免疫调节的影响

免疫调节功能的msc已报告在许多不同的细胞类型包括牙科组织如PDL、牙髓、根顶端的乳头,和齿龈(35,36]。PDL-MSCs展出没有表达的免疫costimulatory因素如CD40、CD80、CD86和主要组织相容性复合体II级抗原。这些细胞抑制增殖的外周血单核细胞通过细胞周期抑制而不是(PBMNCs)细胞凋亡的31日]。此外,激活人类PBMNCs诱导PDL-MSCs分泌一些可溶性的因素,这些因素在一定程度上抑制PBMNCs扩散31日]。移行细胞(IFN -γ),已知的被激活PBMNCs分泌炎性细胞因子参与Th1细胞介导的免疫反应。PDL-MSCs与干扰素治疗γ展出的upregulation吲哚胺2,3-dioxygenase-1 (IDO-1)表达和抑制PBMNC扩散(图4)[31日]。白介素增加干扰素的表达γ在各种类型的细胞,IL-12-treated PDL-MSCs有显著提高干扰素-γ表达式以及免疫调节因素如IDO-1 HLA-G [37]。这些结果表明,通过干扰素- PDL-MSCs展示它们的免疫调节特性γ端依赖途径。

另一方面,干扰素-γ独立的途径提出PDL-MSCs参与免疫调节功能。TGF -β1和HGF被视为潜在的免疫调节效应在msc(介质38]。和田等人证明了他们在PDL-MSCs upregulation cocultured PBMNCs干扰素-的存在γ中和抗体(31日)(图4)。il - 6、引发和MCP-1 PDL-MSCs参与免疫调节特性以及TLR对手而不是IFN -γ导致PDL-MSCs[他们的生产39]。此外,ERK信号提出PDL-MSCs调节免疫调节活动;有限合伙人增强PDL-MSCs PBMNC迁移的抑制作用和诱导PDL-MSCs COX2和il - 6的表达;然而,ERK抑制剂显著减弱这些影响和表达式(40]。

其他报告讨论PDL-MSCs在同种异体t细胞免疫调节的影响。心等人表示,PDL-MSCs显著降低的水平模主要组织相容性复合体糖蛋白CD1b通过树突状细胞,导致有缺陷的t细胞增殖(41]。MSC-like人口,来自“诱导多能性”细胞从PDL细胞生成,抑制t细胞效应细胞的能力,Th1 / Th2 Th17人口,和水平的提高Treg细胞(42]。在一个在活的有机体内研究中,同种异体PDL-MSC表是用于治疗牙周炎的小型猪牙周炎模型和实现显著的牙周组织再生的同种异体PDL-MSC移植组与自体组织。这个模型展出,PDL-MSCs低免疫原性和标记免疫抑制前列腺素E2-mediated t细胞无力(43]。此外,发炎PDL-MSCs减少它们的免疫调节特性与健康相比PDL-MSCs [44];发炎PDL-MSCs减少抑制t细胞增殖和暗示PBMNCs cocultured CD4的发炎PDL-MSCs显示显著减少感应⁺CD25⁺FOXP3⁺调控t细胞和分泌il - 10。此外,抑制Th17细胞分化和IL-17生产在发炎PDL-MSCs下降。

1.5。使用PDL-MSCs PDL的再生组织

2004年,PDL-MSCs首先移植到动物模型及其潜在的重组水门汀/ PDL-like结构变得明显(5]。这项研究强烈建议的重要角色PDL-MSCs牙周组织的再生。随后,许多研究人员与牙周组织的再生PDL-MSCs、支架和生长因子。Ninomiya等人移植鼠PDL-MSCs播种羟基磷灰石(HA)磁盘上的筋膜下背肌肉的老鼠和展示新形成的骨突周围组织HA磁盘(45]。哈,β磷酸三钙(HA / TCP)在1980年代早期开发成生物陶瓷和是最常见的钙磷酸盐申请医学领域。因此,一些研究混合人类PDL-MSCs HA / TCP并移植到免疫缺陷小鼠。他们的成功形成自由人民党,骨骼,和cementum-like周围组织HA / TCP支架[46,47]。有趣的是,一份报告显示Sharpey联组织的形成PDL与牙骨质在类似的情况下,指示PDL的完整再生组织(48]。金等人播种重组纤溶酶原激活物inhibitor-1-treated人类PDL-MSCs支架采用HA / TCP和人类牙齿牙根矩阵并移植到免疫缺陷小鼠的背侧表面(49]。10周后,cementum-like结构形成表面的牙质矩阵和PDL-like结构生成cementum-like以外的结构。干细胞表蕴含着巨大的希望工程三维生物组织。几项研究试图再生PDL组织使用人类PDL-MSC细胞表与几个支架和生长因子。移植后的HA / TCP支架包装与人类PDL-MSC细胞表到免疫缺陷小鼠的背侧表面,他们形成的骨突结构(50]。马骨材料包装与人类PDL-MSC细胞表成功生成牙骨质,PDL-like结构时移植到免疫缺陷鼠的背侧表面(28]。人类PDL-MSC细胞表与富含血小板纤维蛋白混合,然后夹在HA / TCP和human-treated牙质PDL-like构造矩阵形式。他们成功地形成了PDL、牙骨质和血液vessel-like组织移植到免疫缺陷小鼠后(51]。

调查详细PDL-MSCs和支架的再生潜力,他们已经移植到动物模型与自由人民党的组织缺陷。PDL-MSC细胞被移植到变成过去不少缺陷在下颌牙齿的狗β磷酸三钙/ I型胶原支架。8周后,PDL-MSCs诱发新的牙骨质的形成,胶原纤维和神经纤维在根表面(52]。此外,老鼠PDL-MSCs牙周开窗法移植到人为捏造的缺陷有明胶海绵支架的老鼠。只有3周后,开窗法缺陷满心新形成的骨和牙骨质/ PDL-like结构(53]。这些结果表明PDL-MSCs有可能形成骨,牙骨质和PDL-like背表面的组织不仅在皮下组织而且在牙周膜的缺陷。

此外,已经提出几个因素影响PDL-MSCs的再生潜力。

一项研究证明了诱导msc的功能障碍[炎症54]。符合这个报告,从患者获得PDL-MSCs牙周炎骨形成显示显著低于细胞从患者获得健康的PDL组织移植到时背表面在免疫缺陷小鼠的皮下组织55]。此外,高等人根据年龄划分PDL-MSCs捐助者和比较他们的能力的自由人民党的组织再生使用在活的有机体内移植模型。他们证明PDL-MSCs来自年轻的捐助者显示更大的牙骨质和PDL-like组织形成比年龄捐赠者,这表明衰老造成对PDL-MSCs的再生潜力产生影响在活的有机体内(50]。

1.6。建立人类牙周韧带干细胞/祖细胞线

PDL组织中的干细胞数量是相当罕见的;因此,获取足够数量的干细胞的便利和一致性分析是非常困难的。一些研究试图使用SV40开发无限增殖PDL干细胞系大t抗原,人类端粒酶逆转录酶,人类乳头瘤病毒16个相关的E6E7, Bmi-1, BMP4。因此,永生的PDL细胞系建立了从老鼠、猪和人类细胞(56,57]。之后,Shirai等人报道克隆PDL细胞系的建立表明潜在的矿化结节形成和血管管状结构从猪不灭的PDL细胞系(58]。

以前,我们小组成功建立永生化PDL细胞系使用SV40大t抗原和人类端粒酶逆转录酶(59]。然后,两个克隆人类PDL细胞系multipotency通过限制稀释分离。他们被称为细胞株1 - 11 - 17。两行强烈表达了几个MSC-related细胞表面标记;然而,他们从BM-MSCs特征被认为是不同的;细胞株1 - 11和17 PDL闲暇的阳性标记periostin scleraxis,而骨骨髓来源msc负了他们(60]。有趣的是,细胞株1 - 11和17显示几种不同的属性,即使他们来自同一PDL细胞群。细胞株1 - 11有可能分化成成骨细胞和脂肪细胞61年- 17],细胞系可以分化为成骨细胞,软骨细胞,脂肪细胞,神经细胞(60]。细胞株1强烈表达了ES闲暇的标记OCT4和NANOG信使rna,而细胞株1 - 11弱表达了他们(62年]。细胞株1卷包括神经p75NTR-positive crest-related标记细胞(38.41%)多于细胞株1 - 11(6.26%)(图5(一个))和神经crest-related标记高度表达的基因,p75NTR,渣,SOX10,巢蛋白,CD49D(63年]。微阵列分析表明,许多干细胞相关基因同样表达细胞株1 - 11和17(图5 (b))。另一方面,他们表达多个基因在不同的层次;细胞株1 - 11显示的高表达CXCL12,GJA1,THBS2,工具包和细胞- 17行高度表达RAC2,CDH2,PRG1,CCND1(图5 (c))。

bFGF据报道显示,两相的影响成骨细胞的分化;它在不成熟的成骨细胞抑制钙化沉积形成,但提升形成成熟的。细胞系的文化后1 - 11 - 17和bFGF,钙化沉积生产增强细胞株1 - 11,而在细胞株抑制- 17 (60]。后两行皮下移植到免疫缺陷小鼠的背侧βtcp,细胞株产生骨突组织包括Sharpey联组织[1 - 1161年]。细胞系- 17还透露可能生成骨突组织;然而,Sharpey联组织(图中没有检测到它们5 (d))。注射后两行到人为捏造的牙周缺损、细胞株1 - 11是位于牙根和牙槽骨表面自由人民党的组织;然而,观察细胞系- 17只在PDL组织(62年]。这些结果表明干细胞细胞系的典型特征1 - 11 - 17和成熟度的差异。基本上,细胞株1卷将在一个比细胞系分化的非常早期的阶段,1 - 11的差异多能——ESC -和神经crest-related标记表达式,响应bFGF在成骨细胞的分化,并移植化验的结果(图6)。

1.7。未来的未来

PDL-MSCs承诺细胞;然而,他们的罕见阻止他们的应用程序用于PDL再生的研究。此外,老年人比年轻人需要PDL再生因为牙周病的发病率和严重程度随着年龄增加。然而,PDL-MSCs的多功能和自我更新能力下降而捐赠老化如上所述。因此,很容易从老年人获得大量PDL显著重要实现PDL再生疗法的发展。“诱导多能性”细胞吸引了大量的关注,因为它们从体细胞和高代multidifferentiation和自我更新潜能8]。有趣的是,未分化的“诱导多能性”细胞形成成熟畸胎瘤组织;然而,“诱导多能性”细胞衍生分化细胞施加没有形成畸胎瘤(64年]。基于这些结果,我们试图建立PDL-MSC-like细胞从人类万能。我们最近的研究证明了人类“诱导多能性”细胞衍生的一代PDL-MSCs,表达干细胞和PDL闲暇的标记使用ECM源自PDL细胞(65年]。人类“诱导多能性”细胞衍生PDL-MSCs克服PDL-MSCs的稀有和抑制iPS闲暇的肿瘤发生的风险;因此,这些细胞保持承诺实现自由人民党的组织工程。进一步的工作现在确认他们的安全至关重要,评估其潜在再生自由人民党的组织在活的有机体内。

2。结论

本文回顾,PDL-MSCs显示MSC属性包括多能——自我更新能力,MSC-related标记表达和免疫调节作用。此外,他们执行自由人民党的组织的再生的关键角色。因此,PDL-MSCs将为牙周疾病提供新方法,给一个伟大的新疗法在PDL的有效性,组织承诺。

的利益冲突

所有作者状态,他们没有利益冲突。

确认

这个项目是支持的科研补助金(批准号。JP 17 h04385 JP18K19651, JP17H01598)从日本社会科学,促进日本。

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