新方法与间充质干细胞治疗骨关节炎

文摘

骨关节炎是最常见的慢性健康问题之一世界上导致残疾和慢性疼痛与流动性和是一个逐步减少负重关节退行性疾病如膝盖。病理OA包括损失造成的关节软骨体积和软骨病变导致的炎症关节关节结构;其发病率和发展与各种危险因素有关。大多数当前的治疗关注症状管理如物理和职业疗法,药物干预疼痛管理和手术成功和没有解决有限的干预和阻止疾病的进展。在本文中,我们将描述当前的治疗方案对OA和令人兴奋的新转化医学研究目前正在利用间充质干细胞对OA疗法。

1。骨关节炎

骨关节炎是关节关节最常见的病理与缺陷等软骨骨软骨缺损,是最常见的一种慢性致残疾病影响全世界的人。它可以引起严重的限制的日常活动严重影响生活质量。大约有9.6%的男性和18%的女性60岁以上全球骨关节炎症状(1,2]。肌肉骨骼疾病的特点是退化性关节软骨,导致软骨变薄(图1)导致骨接触,最终导致僵硬的症状,疼痛,限制运动。办公自动化的主要危险因素是年龄、肥胖、先前的损伤,与体育运动有关的伤害,职业过度使用,和遗传背景3,4]。随着老年人口的增加和肥胖在世界各地,办公自动化已成为更广泛的传播造成了实质性的全球卫生和经济负担(5]。据估计,相关营运成本之间有一个社会经济负担1.0和发达国家的国内生产总值(gdp)的2.5% (6]。

OA通常是与滑膜关节(动关节),也被称为自由移动关节(7]。正常滑膜关节(图1)是由两根骨头的两端覆盖着一层薄薄的光滑,关节软骨,滑液囊装满,韧带、肌腱、肌肉、血管和神经8]。这些结构组件组成一个功能部件的机械交互。任何组件的变化导致合成或分解反应在其他组件9]。滑膜关节的异常组织如关节软骨、软骨下骨、韧带、半月板、滑膜、周围神经和肌肉会导致压力的联合,最终导致关节软骨的退化导致OA (7,10]。

关节软骨是一种特殊类型的结缔组织nonneural, nonlymphatic, nonvascular,因此限制在自我修复。关节软骨是一个代谢活跃的组织,它的体系结构和生化成分监管、发展,并由软骨细胞修复。软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞类型9]。营养支持的滑液和软骨下骨扩散通过常规关节运动。滑膜关节的运动力量的滑液和关节软骨的营养和处置废物的软骨(11]。近端软骨下骨提供了营养物质如葡萄糖,氧气,水软骨由软骨下的密集的血管灌注区域(12]。因此,软骨,软骨下骨、滑膜相互影响和OA的发病机制中扮演关键的角色当有异常力学涉及整个关节关节(13,14]。

OA也与软骨细胞的降解和合成的生理失衡导致改变软骨基质的组成(15]。在OA的早期阶段,静止的软骨细胞成为激活改造软骨基质的内容(16],含水量增加,软骨粘多糖的损失导致软骨力学性能的变化在肥厚性合成阶段17,18]。这些早期的补偿的失败尝试后,软骨细胞成为降解并接受衰老和细胞凋亡,最终导致关节软骨的进行性变性19),被认为是一个不可逆的OA (18,20.]。此外,纤维性颤动(微观裂缝)表面的区域形成,以及深裂缝,骨髓病变,和分层的软骨21]。除了进步退化的关节软骨,软骨下骨与软骨通过各种信号和相关机制,通过增加的疼痛和功能障碍(18),由于周边和中枢疼痛敏感(16]。

2。目前的药物治疗骨关节炎和其局限性

正如上面提到的,关节软骨的退化是最重要的结构性变化在OA,导致严重的疼痛和降低流动(16,22]。治疗退化软骨的先天能力是有限的股骨头软骨的本质、构成重大挑战治疗OA。这种脆弱状态目前还没有治愈和大部分的治疗集中在症状管理包括三个主要模式,概述了图2(23]。首先,物理和职业治疗诸如减肥或负重关节的辅助设备;其次,药理干预疼痛管理的非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),阿片类药物,viscosupplements,或皮质类固醇注射;第三,外科手术如关节镜、微裂缝,或全关节置换。

关节炎基金会(www.arthitis.org)建议OA患者进行自我教育管理条件和鼓励对超重和肥胖病人减肥。这需要饮食和锻炼来减少和管理健康的体重;然而,由于疼痛和办公自动化带来的物理限制,运动是难以实现和维持。共同目标物理治疗已经显示出改善疼痛和功能;然而,并没有长期的改善。一个辅助装置设计提供机械支持OA患者关节结构导致不稳定的关节并分发救济的承载疼痛,改善功能,但这些只有有限的成功。

目前,OA药理的主要战略管理主要是缓解疼痛、改善功能,管理办公自动化过程(22,23]。患者药物治疗用于轻度至中度疼痛,和药物如非甾体抗炎药、阿片类药物,皮质类固醇经常用于缓解疼痛;然而,没有长期的救援,这些药物有不必要的副作用24]。

对乙酰氨基酚(扑热息痛)曾经是一线药物治疗轻度至中度OA管理疼痛。然而,它成为了一个不确定的建议由于缺乏令人信服的证据(15]。此外,使用对乙酰氨基酚与风险如胃肠道(GI)不良事件和multiorgan失败17以最小的短期利益[]21]。尽管它比非甾体抗炎药不太有效,因为有些患者与非甾体抗炎药的副作用,它仍然是一些病人使用的但与保守的推荐剂量和治疗持续时间(15]。

非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)是一个大家庭的药物包括口服非甾体抗炎药如布洛芬、阿司匹林、萘普生,cox - 2抑制剂,等局部非甾体抗炎药双氯芬酸形成奶油、补丁、凝胶或解决方案。口服非甾体类抗炎药的问题包括不良胃肠(GI)的影响和需要采取与胃肠道保护剂(25]。此外,他们与潜在毒性尤其是老年患者(22]。口服cox - 2抑制剂能降低胃肠道副作用但会导致其他不良反应如心血管事件的风险。局部非甾体抗炎药的使用消除了口服非甾体类抗炎药的胃肠道副作用,但可以不那么有效26),与皮肤有关的不良事件(27]。

阿片类药物可以用于缓解疼痛当病人不能使用非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚相关的副作用。然而,他们长期疗效有限27]和与不良反应如呼吸道抑郁、阿片样物质使用障碍,过量(28]。荟萃分析的试验中,患者接受阿片类药物治疗四倍退出是由于副作用比接受安慰剂的病人,和他们不推荐长期使用(27]。有一个广泛的药物旨在缓解疼痛和改善OA患者的生活质量。然而,目前没有药物可以预防、阻止或逆转OA的发病。这些研究强调OA患者缺乏有效的药理解决方案。

3所示。外科手术治疗OA

外科干预建议当OA的恶化导致严重损伤关节,疼痛严重,功能恶化,不能与其他管理选项。最初的手术选择恢复结构稳定关节切开术联合清创或关节镜等去除松散的软骨,半月板碎片,剃须的软骨,并除去骨刺显示导致疼痛和功能有限救济(29日]。关节镜检查仍是最发达国家执行手术的整形外科医生帮助的机械运动影响膝关节僵硬。盲对照临床试验的关节镜清创和灌洗与安慰剂显示,没有手术后疼痛缓解实现与安慰剂相比(30.]。

关节置换被认为是最后一个选项提供给OA患者发展到最严重的状况。手术替换的臀部和膝盖是非常痛苦的,需要很长一段时间康复。此外,全膝关节置换显示不良结果如肺栓塞、感染、手术相关死亡在某些情况下(31日]。

4所示。细胞治疗OA和再生医学

在最近的时代,许多有再生的方法如自体软骨细胞移植(ACT)焦损伤软骨,微裂缝,mosaicplasty。法技术在解决在软骨损伤涉及到的软骨细胞移植是从non-weight-bearing软骨从病人32),但并没有解决广义OA。这种方法有一些担忧,因为它导致不仅施主能级发病率还软骨细胞去分化的移植网站导致I型胶原蛋白的表达而不是II型胶原蛋白可能导致纤维软骨,而不是所需的hyaline-like软骨(33]。另一个常见的手术技术是微裂缝,引起骨髓细胞的迁移到关节面通过刺激炎症反应在软骨下钻孔板软骨缺损部位。这项技术的目的是为组织再生提供一个丰富的环境(34]。然而,包含I型胶原的合成再次组织是纤维软骨或混合修复软骨组织,不是正常的透明软骨(II型胶原蛋白)。此外,观察软骨下骨质增生(25% - -49%)可能会限制耐用性和长期结果的微裂缝35]。最后,mosaicplasty过程类似于技术,涉及到使用自体骨软骨移植;然而,结果是令人失望的是最小的,只提供短期收益(19]。

上述表明,当前治疗OA只是专注于管理和这些症状选择地址或停止疾病或提供长远利益的发展。因此,有一个未满足的医疗需求治疗OA就可以阻止疾病的进展和提供长期缓解OA的症状。细胞治疗提供了一个真正的承诺打击这个衰弱退行性条件和可以提供疾病的长期利益。巨大的努力已经在现在的临床前研究和临床试验评估成人干细胞的再生潜力,尤其是间充质干细胞(msc),来修复关节空间的结构破坏、软骨变性和炎症。

5。间充质干细胞治疗OA: OA的新的治疗模式

现代医学正在探索的再生潜能细胞治疗来解决当前各种退行性疾病如OA的未满足的医疗需求。细胞治疗已广泛投资于探索的新范式许多退行性条件包括退行性椎间盘疾病的治疗(DDD)和骨关节炎的关节,在许多其他条件。出于这个原因,本文将侧重于治疗msc治疗OA的属性。潜在的疾病修饰等细胞治疗成人干细胞的使用受损组织再生的被誉为21的一个突破^圣世纪,提供了一个激动人心的慢性退行性疾病的承诺。目前,有500多个临床试验注册ClinicalTrials.gov,探索成人干细胞的安全性和有效性,例如,多能干细胞,脐cord-derived干细胞,胎盘干细胞和间充质干细胞治疗OA。其中,间充质干细胞是一个主要的选择对于许多医学研究人员在世界各地拥有超过352注册临床试验(36]。在临床研究中,msc是孤立的从病人的骨髓或脂肪组织,净化,管理的关节内注射联合超声指导下(图的影响3)。msc描述施加他们的治疗效果,归航受伤的网站当局部注射联合了很短的一段时间,然后消失,而被认为是分泌大量的生长因子和细胞因子的启动修复过程,我们将在下面进行讨论。

1974年,Friedenstein和他的同事们第一次描述了来自骨髓基质前体能够形成plastic-adherent纤维母细胞殖民地在单层培养和分化特点(37]。间充质干细胞已开始使用这个词在1991年首先由卡普兰(38]。msc随处可见整个人体肌肉骨骼系统,分为自我更新,产后,多功能干细胞可以分化成各种组织类型的骨骼系统和结缔组织,如骨骼、脂肪、软骨和肌肉39]。msc产生大量的细胞因子,生长因子,抗炎活性分子(40]。msc是异构的,单独使用,相对容易从不同组织分离,可以培养的在体外由于塑料坚持房地产,在显微镜下呈形态(41]。多功能msc最初来源于胚胎tissue-mesenchyme开发的中胚层,可以从各种来源包括骨髓,分离骨膜、骨小梁,脂肪组织,滑膜,骨骼组织,乳牙39]。在活的有机体内主要角色的msc被认为是自我修复和维持组织内稳态42]。居民msc分布到组织在成熟的不同阶段和参与组织再生43]。

最初,从骨髓msc是孤立的,但最近他们已经成功地从各种其他组织如脂肪组织分离(44),大脑,肌肉组织(45)、皮肤(46),和牙齿47]。此外,msc还可以来自不同的器官和组织包括脾、肝、肾、肺、胸腺,胰腺,血管,可能容易扩散在体外(48]。

自人类msc是异构的,可以从许多来源,获得不同的隔离和扩张的方法,和不同的方法来描述细胞已经在文献中描述,这使得研究结果比较的困难。间充质干细胞委员会国际社会的细胞治疗(ISCT)提供了三个最小的标准来定义msc 2006年实验室调查和临床前研究。首先,msc必须plastic-adherent组织培养瓶。第二,人口超过95%的MSC必须表达CD105, CD73, CD90和缺乏表达(CD45不到2%人口),CD34, CD14或CD11b CD79a或CD19和HLA II级。第三,msc必须能够分化为成骨细胞、脂肪细胞和内层在体外与标准分化条件(49]。

msc的“具备干细胞”是维护的白血病抑制因子(生活),纤维母细胞生长因子(fgf)和哺乳动物的同系物果蝇无翼(实际上wnt)等生长因子和细胞因子(50]。msc在功能上是异构的intrapopulations关于他们multilineage分化潜力。msc tripotent克隆(能够分化成三个细胞类型,例如,成骨细胞,脂肪细胞,和内层)显示最高的扩散率和较低的细胞凋亡率与bipotent(只有两个细胞类型)和单能性的克隆(只有一个细胞类型)(51,52]。msc的增殖能力既受细胞播种密度(53终端分化[]和减少细胞进展54]。MSC的长期扩张可能影响组成、功能,治疗效力的MSC人口(55]。此外,文化条件培养基和氧张力等产生重大影响基因表达和蛋白质组和细胞组织(56,57]。

msc分化过程的严格控制,包括各种转录因子的活动、细胞因子、生长因子、细胞外基质分子(54]。分化效率也与病人的年龄,年轻患者的孤立的细胞显示高分化能力在文化58]。许多生物标志物用于确定对脂肪形成的差异化,chondrogenic和成骨的血统。脂肪形成的分化的生物标志物是脂联素C / EBPα,FABP4,瘦素、过氧物酶体增殖受体(PPARγγ);chondrogenic分化的生物标志物aggrecan胶原蛋白II型和Sox9;骨钙素和碱性磷酸酶、骨涎蛋白,osterix, runx2成骨分化的生物标记(59- - - - - -62年]。

msc在骨和软骨缺陷显示疾病修饰效果,正如前面所讨论的那样。因为msc的多功能特性,他们也产生了巨大的临床兴趣心血管,神经,和骨科治疗的应用。此外,抗炎和antifibrotic msc的性质使其再生医学的理想人选。这些细胞能够抑制激活t细胞的增长和帮助调节生产的调控t细胞(Treg) [36,63年]。调查msc的消炎很先进,有许多的晚期临床试验治疗移植物抗宿主病(GVHD)和克罗恩病(36]。此外,msc的疗效已被广泛的研究集中在免疫调节特性和旁分泌活动通过分泌多种细胞因子和生长因子归因于受损组织的血管生成和再生潜力(36]。最近,研究表明,MSC分泌效应是由分泌细胞外的囊泡,如液(64年,65年]。使用MSC液可能作为另类疗法在MSC移植组织再生(66年]。最近的一项研究报告的有效性MSC液分泌滑液膜和诱导多功能干细胞MSC治疗小鼠骨关节炎,源液证明exosome-attenuated OA (67年]。

MSC-based治疗OA有低风险病人和脂肪组织等各种渠道,骨髓,滑膜[68年]。这些可以从患者自体的细胞从骨髓抽脂或吸气。脂肪msc是首选的患者相比,从骨髓msc吸气,因为相对msc更丰富的脂肪组织比骨髓送气音。然而,骨骨髓来源msc chondrogenic潜在可能高于脂肪msc (69年]。此外,滑膜组织获得subsynovial手术切除的组织,一个noncartilaginous股骨内侧髁领域,也成为一个有吸引力的msc治疗OA的来源9,68年]。

6。当前的临床试验和治疗OA病例系列研究msc

概念验证在韩国进行的临床试验显示有前途的安全性和有效性的结果脂肪msc治疗OA。患者显示可以减轻疼痛,改善关节功能,在高剂量的病人群体,和再生的软骨hyaline-like暗示疾病修饰msc当注入影响关节的影响(70年]。另一个飞行员奥罗斯科等人的研究表明显著改善疼痛和功能改进65%到78%的慢性OA患者在治疗骨骨髓来源msc,相比与传统的治疗方法(71年]。软骨T2 MRI的映射显示良好的软骨品质改善的证据,即。、hyaline-like软骨和软骨质量差显著下降,即。纤维软骨。同一组进行了一项试验的安全性和有效性的临床试验研究MSC的小说治疗椎间盘疾病(72年]。一年随访后,疼痛和功能改善的主要终点是在大约85%的情况下,没有不良事件观察;治疗中的含水量显著改善阀瓣和patient-reported显著改善的生活质量指数(72年]。此外,第一阶段剂量递增试验治疗严重的膝OA利用脂肪msc治疗症状和严重的膝OA患者single-articular注射自体脂肪中提取msc还显示显著改善患者经过六个月的随访(73年]。这些结果表明,治疗是安全的,所有患者耐受良好。

脂肪msc治疗患者治疗退行性关节疾病也作为前体OA。分离性肱骨小头骨软骨炎是一种关节疾病与关节软骨和软骨的缺陷导致关节软骨损伤和潜在的骨头。脂肪msc已报告有疾病修饰作用在最近发表的一系列临床病例74年]。这项研究显示了软骨的再生和显著减少疼痛和改善流动(图4)[74年]。

这些以证据为基础的临床结果加强模型与msc治疗OA(数字4和5)。这些试验的结果提供一个令人兴奋的和有前途的长期救助OA患者和预示着一个新范式为治疗慢性衰弱OA和其他退行性条件。有趣的是,几百名全球临床试验注册在过去的10年里,但只有少数的结果从这些试验中发表。因此,需要更多的临床试验数据发布完成试验的进一步支持和发展这部小说的治疗模式。

7所示。自体和同种异体msc治疗

自体和同种异体MSC治疗之间的选择是另一个方面,需要进一步的支持数据。由于msc的immune-privileged方面63年),同种异体干细胞治疗显示了更多的承诺,很可能会吸引更多的关注作为一个“现成”的产品。然而,长期安全性和有效性数据是必要的。机制参与调节宿主免疫系统被认为是促进骨髓间充质影响免疫细胞的能力的细胞因子分泌。msc影响1型成熟树突状细胞分泌减少的组织坏死因子α(TNF-α)和指导2型成熟树突状细胞增加抗炎细胞因子il - 10。msc可以直接辅助T细胞减少分泌干扰素(IFN -γ2),辅助T细胞增加干扰素- il - 4生产和帮助减少生产γ从自然杀伤(NK)细胞(76年- - - - - -78年]。当cocultured与免疫细胞,msc还增强前列腺素E2 (PGE2)的生产;因此,msc可以调节免疫系统的细胞因子的改变生产主机(76年- - - - - -78年]。比较研究自体和同种异体msc,每个收到msc, 5例,结果显示类似的优惠福利水平生活质量改善缺血性心肌病患者和没有免疫排斥同种异体组织(79年]。在犬的一项研究中,当自体和同种异体MSC移植在脊髓损伤相比,这两种类型的细胞表现出疗效和移植细胞观察受伤组织长达4周和没有免疫反应或不良反应的报道80年]。鉴于同种异体的安全报告参与自体MSC治疗和手术相关的并发症治疗,MSC来源于供体同种异体的治疗提供一个更好、更负担得起的治疗选择。

8。未来的方向

批准Prochymal,成人干细胞疗法治疗移植物抗宿主病(GVHD)的儿童,在加拿大和新西兰,它预示着一个新时代的细胞治疗解决未满足的医疗条件以前无法治疗的疾病。转化医学研究目前正在针对msc OA疗法在临床试验数据库中承诺;然而,他们需要仔细评估结果数据。结果需要主要侧重于安全然后功效。此外,目前注册临床试验的不同阶段需要他们的结果公布的数据为更广泛的科学社区考虑和评估治疗的鲁棒性。大量的msc试验表明这些细胞的承诺;然而,有相当大的不足发表的临床试验数据,因此它是早期设想他们的治疗应用的程度。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

我们要感谢朱利安Freitag副教授的帮助与MRI图像。

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