脱细胞半月板损伤的修复和再生策略通过内源性干细胞/祖细胞的招募

文摘

半月板的起着至关重要的作用在保护膝关节的关节软骨。内三分之二的半月板无血管的,这个地区常常无法治愈受伤没有干预。组织工程和再生医学技术的使用可能会提供小说和修复半月板损伤的有效方法。半月板组织工程和再生医学通常使用两种技术,细胞或细胞游离。虽然许多细胞策略应用于半月板修复和再生的缺陷,这些技术具有一定的局限性包括细胞污染和增加疾病传播的风险。通过策略试图修复和再生组织通过招募内源性干细胞/祖细胞受伤。策略避免一些游离的细胞技术的缺点,因此,可能有一个更广泛的临床应用。本文首先比较了基于单元的脱细胞技术。接下来,它总结了内源性干细胞/祖细胞的潜在来源。最后,本文讨论了半月板修复和再生的重要招聘的因素。 In conclusion, cell-free techniques, which focus on the recruitment of endogenous stem and progenitor cells, are growing in efficacy and may play a critical role in the future of meniscal repair and regeneration.

1。介绍

半月板纤维软骨的结构是建立在关节空间股骨髁与胫骨平台软骨(1),确保正常膝关节功能(2]。半月板是容易损伤,这些损伤的发病率一直在增加(3]。这些类型的伤害是具有挑战性的治疗,如内部区域的半月板无血管的(4,5]。如果不及时治疗,受伤不会愈合,无血管的地区的发展将不可避免地导致骨关节炎(OA) [6- - - - - -8]。组织工程和再生医学技术的发展提供了新的希望治疗半月板的缺陷(9]。

半月板组织工程和再生医学通常使用两种技术,细胞或细胞游离。在基于单元的策略,使用细胞支架修复完成,种子细胞,或生化和生物力学刺激的应用10]。基于单元的策略往往依赖于种子细胞体外的扩张,植入前cell-scaffold复合。这一步是缓慢的和容易的并发症包括细胞污染,细胞去分化和疾病的传播(11,12]。策略不使用游离细胞培养、减少成本和时间治疗(12]。因此,脱细胞技术可能比细胞技术更广泛的临床应用。

脱细胞技术招募内源性干细胞/祖细胞参与修复过程(13,14]。许多组织和器官保护内源性干细胞/祖细胞在他们的寿命15]。在受伤后,当地的内源性干细胞/祖细胞可以刺激和招募受伤的网站,在那里他们逐渐恢复组织结构和器官功能(16]。因此,成功的脱细胞半月板修复和再生策略需要应用程序的适当的刺激和招聘的因素(17,18]。

知识刺激这些内源性细胞的细胞机制具有十分重要的组织修复和再生19]。首先,当地的内源性干细胞/祖细胞必须刺激的方式类似于在组织损伤。这些细胞必须迁移到受伤的网站,增殖,分化。最后,他们必须成熟,恢复组织功能。通过策略的关键问题如下:(1)这些内源性细胞位于哪里,(2)招募他们最好的机制是什么?许多研究已经进行了关注这两个问题。几个已经表明,生长因子,趋化因子,人类血清(HS)和富含血小板血浆(PRP)可能都有一个积极的对细胞迁移的影响。其他人发现,特定的细胞标记蛋白聚糖等4 (PRG4)或生长/分化因子5 (GDF-5)发挥重要作用在软骨修复和再生后膝关节损伤。

本文将总结现有的脱细胞半月板修复和再生技术,特别是那些招募内源性干细胞/祖细胞。我们首先提出一个系统的细胞和脱细胞技术的分析和比较。接下来,我们总结了内源性干细胞和祖细胞的潜在来源。最后,我们讨论半月板修复和再生的重要招聘的因素。

2。基于单元的半月板修复和再生的策略

细胞策略包括使用种子细胞,细胞支架和生物力学或生化刺激。这些策略创造了大量经典的半月板组织工程技术。无数的种子细胞和支架组合使用。在本机半月板,细胞类型和ECM组件是异构和不同的地区20.- - - - - -22]。内部区域显示位于细胞形态和四周都是60%的II型胶原蛋白和40%的I型胶原蛋白。细胞外区域呈,嵌入在一个细胞外基质(ECM)组成的I型胶原蛋白的90%。表面的梭状细胞分泌lubricin半月板。Lubricin chondroprotective,可以防止wear-induced软骨退化(23]。

细胞取自半月板本身可能是最好的种子细胞促进再生和修复。Martinek等。用自体fibrochondrocytes种子胶原半月板移植(CMI)。然后播种CMI是植入绵羊模型关节损伤(24]。结果显示更大的宏观和组织学改善播种CMI组相比nonseeded CMI组。埃斯波西托等。播种异种fibrochondrocytes PLDLA / PCL-T(保利(L-co-D L-lactic acid) /聚(caprolactone-triol))支架修复半月板关节受伤的兔子模型[缺陷25]。他们表明,这些生物合成的聚合物支架修复生物力学功能,可以促进纤维软骨的组织形成,可能阻止关节软骨退化。他们还指出,这个过程是缓慢的,半月板再生和关节软骨保护可能只发生在很长的时间。最后,贝克等。表明人类半月板细胞播种到支架排列的纳米纤维可以改善体外组织工程移植物的生物化学和机械性能(26]。

软骨细胞也可能是一个可行的细胞类型用于半月板组织工程。多项研究表明,软骨细胞具有一个优秀的再生能力和高cartilage-specific ECM表达式。软骨细胞,可能是关节软骨的收获,而不是从半月板本身,减少创伤已经在这些类型的患者受损半月板损伤(27]。今敏等。完全取代了本土半月板自体软骨细胞组成的组织工程构建种子变成透明质酸/聚已酸内酯支架。他们表明,播种与自体软骨细胞支架半月板再生能力增强,导致改善体内纤维软骨的组织形成(28]。Peretti等。使用自体软骨细胞播种到衰亡外源的再生纵向撕裂的半月板片无血管的部分猪膝盖半月板的损伤模型。组织学和histomorphometric分析显示,标本来自多个领域的治疗实验组(29日]。Julke等人表明,扩大自体软骨细胞与猪胶原膜相结合提高了愈合无血管的区域的眼泪相比传统缝合修复山羊膝伤模型(30.]。使用chondrocyte-fibrin Scotti等人表明水凝胶生物胶可以促进愈合两猪半月板片在膝伤的裸鼠模型31日]。最后,Forriol等人表明,采用自体软骨细胞与传统环钻术和缝合技术提高了愈合无血管的带泪的绵羊的膝伤模型(32]。

使用干细胞的细胞半月板再生策略也被进行了广泛的研究。值得注意的是,间充质干细胞(msc)以来,已深入调查他们的最初的发现33- - - - - -35]。msc可以源自许多组织包括骨髓、脂肪、滑膜。一旦分离,msc的独特能力,分化成成熟,许多终末分化细胞类型包括成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和其他类型的结缔组织(36]。msc在组织再生和修复的具体作用仍存在争议(37- - - - - -40]。一些研究表明,msc分泌各种营养因素,增强细胞活力和细胞增殖,减少细胞凋亡。甚至有可能是这些因素在一定程度上调节免疫反应(41]。多项研究表明,msc来源于各种结缔组织展示了非凡的功效在促进半月板再生和修复(表1)。

几个额外的细胞策略包括细胞coculture带状重演,或scaffold-free组织工程方法也进行了广泛的探索(53,54]。然而,许多这些研究进行了体外(55]。进一步的体内研究需要探讨的潜在临床应用这些技术来半月板再生和修复。

3所示。脱细胞半月板修复和再生的策略

脱细胞半月板修复和再生的策略可能会避免许多细胞策略的局限性和缺陷。因此,通过策略可能有一个更广泛的临床应用。目前有两种脱细胞半月板支架在临床使用方法:(1)胶原半月板移植(CMI);艾薇运动医学,Montvale NJ)和(2)Actifit脚手架(Orteq、伦敦、英格兰)[56]。都已证明,它能减少疼痛和改善膝关节功能当用于治疗部分半月板的缺陷。CMI生产用纯化I型胶原蛋白是从牛跟腱,这是混合着透明质酸和硫酸软骨素57]。在临床试验中,CMI支架是可以减少膝盖疼痛,提高膝关节功能评分在适当地选择病人在24个月的随访期间(58]。Actifit脚手架是由聚-ε己内酯酸和聚氨酯和显示良好的生物力学能力,由于其缓慢吸收,高度相互关联,多孔结构(59]。这些特征被发现一起促进细胞迁移从剩下的半月板边缘,导致neomenisci的形成。两年,前瞻性病例分析研究证明Actifit促进半月板再生,再生膝盖半月板预防OA进展(60]。

我们组和其他人已经表明,生物衍生支架能促进游离半月板再生。在我们的实验室进行的一项研究中,我们结合非细胞半月板细胞外基质(AMECM)和软化松质骨(DCB)制作一个三维多孔AMECM / DCB复合支架(61年]。这个AMECM / DCB复合支架显示优秀的生物力学和生物相容性的特点。AMECM / DCB支架被植入内侧半月板膝盖受伤的兔子模型中存在的缺陷。结果比较总半月板切除术组。六个月后植入,AMECM / DCB支架组显示半月板再生,预防关节软骨退化。同样,梅里厄姆等人的生物力学功能支架模仿本机半月板的微观结构62年]。这些支架是由I型胶原蛋白和透明质酸与tyrosine-derived海绵和加固,可生物降解的聚合物。先前的研究表明,这些支架可以转换的一部分产生的轴向压缩载荷在膝盖体重到周向拉伸加载的方式类似于本机半月板。植入到膝盖受伤的绵羊的模型表明,这些新型纤维增强半月板支架可以作为功能性半月板替换和保护关节软骨总半月板切除术后进一步退化。最近,52周的研究加强了这样的结论:这些半月板支架可以成功再生的半月板和保护关节软骨损伤(63年]。

多种生长因子和小蛋白也可能导致半月板再生。李等人。使用空间释放人类生长因子装上表面的三维(3 d)印刷PCL半月板支架再生功能,异构半月板在绵羊模型(64年]。人结缔组织生长因子(CTGF)和转化生长因子-β3 (TGFβ3)不同涂布到内部和外部区域的PCL脚手架。支架的植入后,产生的再生半月板zone-specific ECM显示属性,与新成立的I型胶原蛋白外区和新成立的II型胶原蛋白的区域。这个分布是类似于本机半月板。作者推测半月板再生可能是由剩下的原生半月板,以及滑膜干细胞/祖细胞。锅等。证明条件删除的表皮生长因子受体基因在小鼠模型部分meniscectomy-induced ECM分泌增加。这相当于增加,当使用表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼(65年]。他们结合关节内的交付吉非替尼的植入胶原支架修复半月板缺陷在兔半月板切除术模型。他们的研究结果显示,这促进了半月板再生和预防OA的发展。

富含血小板纤维蛋白(脉冲)也被用于临床实践(66年- - - - - -68年]。黄等。表明,脉冲重复频率增强细胞迁移和促进meniscocyte扩散和meniscocyte ECM体外分泌(69年]。脉冲重复频率也被证明能促进半月板修复兔半月板缺损模型。这些研究表明,脱细胞技术使用脉冲代表半月板再生和修复的新方法。

4所示。内源性干细胞/祖细胞参与半月板修复和再生

使用内源性干细胞/祖细胞半月板再生和修复仍存在争议。不过,最近的一些研究表明,内源性干细胞/祖细胞来自外部的半月板或滑膜可能负责损伤后愈合。

半月板撕裂血管地区通常愈合更好比无血管的地区(70年]。大泽生等。试图探索这个治疗的潜在机制。他们推测,血管区域可能拥有更丰富的供应vascular-derived干细胞。他们的工作表明,成年人和人类的胎儿,无血管的区域有更少的细胞表达CD34和CD146比外血管区域(71年]。半月板细胞CD34阳性和CD146 multilineage分化的潜力,显示比细胞更健壮的孤立于无血管的区域。最后,胎儿CD34 +和CD146 +细胞,当注入无胸腺的老鼠的膝关节半月板撕裂模式,动员到损伤部位,促进半月板修复。因此,血管周的干细胞来自外围半月板可能发挥作用的内生再生及半月板损伤后修复过程。

Seol等。表明内生半月板祖细胞(mpc)可能是半月板内缺陷和发现这些细胞拥有progenitor-like特征(72年]。mpc表现出低表达的软骨ECM组件(乍得、COL2A1、COL10A1和COMP)和高表达的祖细胞标记(CD44和Notch1)。总的来说,基因表达的mpc都表达了类似chondrogenic祖细胞(年度"特别关注国")。值得注意的是,货币政策委员会表示略更高水平的促炎IL和CXCL基因和较高的蛋白酶基因MMP的表达,然后年度"特别关注国"。这些结果表明,货币政策委员会可以促进炎症和免疫细胞迁移的影响。此外,CXCL还和MMP基因促进内皮细胞和造血细胞迁移。CXCL12的表达,基因编码基质细胞衍生因子1 (SDF-1),也是调节半月板切除术后证明是参与细胞归巢内注入后人类mpc。半月板损伤可能不可能治愈自发在正常情况下,但治疗可能通过诱导趋化因子和生长因子的应用调节MPC迁移和分化。

间充质干细胞/祖细胞(msc)滑膜和滑液有可能分化成软骨;然而,这些细胞是否有助于软骨和半月板再生体内仍然是一个有争议的问题。Kurth等。使用iododeoxyuridine (IdU)和chlorodeoxyuridine (CIdU)双模拟核苷分子标记细胞计划,确定内生的角色synovium-derived干细胞在体内修复关节软骨的损伤(73年]。他们的研究结果表明,msc居民在膝关节滑膜增殖并接受chondrogenic分化后软骨损伤。在另一项研究中,德克等。发现膝关节祖细胞可以产生nonmigratory后代并形成独特的当地组织在前和产后期间,在小说GDF5CreERT2 (GDF5-CE) PRG4-CE, Dkk3-CE小鼠模型(74年]。祖细胞在青少年阶段跟踪显示,关节软骨损伤可以引起大规模和快速增加PRG4 +和CD44 + /我滑膜内+细胞,这些细胞将稍后填补受伤的网站。这些结果提供的证据表明,滑膜PRG4 +祖细胞可能是精美对软骨损伤的急性期,可能会在联合组织再生和修复的前沿。

在胚胎发育期间,联合地区间的间质组织形式(JI)。这个组织最终导致软骨的形成模板,引导肢体发展(75年,76年]。这间充质组织的特点是许多基因的表达,包括生长分化因子5 (GDF5)。鲁洛夫•等。探索GDF5的角色在联合开发和软骨损伤修复(77年]。使用血统追踪GDF5-Cre小鼠模型,他们表明GDF5-expressing地带间的细胞参与滑膜增生,能够迁移到血管周的地区Nestin-GFP的高表达,并导致软骨修复。此外,他们代数余子式Yap作为一个关键的转录因子和特征表明,它是高度软骨损伤后表达。狂吠的条件沉默GDF5-lineage细胞抑制滑膜增生和减少的总体贡献GDF5-lineage细胞软骨再生。在一起,这些结果表明,GDF5-expressing细胞可能启动和加强内生软骨再生和修复。

Mak等。表明,本来+ GFP +滑膜细胞的内注入到一个C57BL6小鼠模型软骨损伤导致软骨修复后4周(78年]。然而,GFP表达只是在受伤部位观察到两周后最初的侮辱,在4周完全缺席。这项研究表明,内源性干细胞/祖细胞来源于滑膜,不管压力背景下,是有利于软骨再生和修复。

5。招聘因素内源性细胞归巢半月板修复和再生

很多招聘的因素是重要的内源性细胞归巢半月板再生和修复,包括生长因子、趋化因子、PRP和ECM。各种各样的增长因素策略应用于半月板再生,利用这个性质。由李等工作。表明,CTGF和TGF -β3、空间释放3 d打印的脚手架,可以招募内源性干细胞/祖细胞,促进半月板再生在膝伤的绵羊模型(64年]。PDGF-AB也被证明有一个健壮的对细胞迁移的影响。曲等。显示顺序释放活性胶原酶紧随其后PDGF-AB可以吸引当地半月板细胞,促进损伤修复(79年]。与胶原酶预处理的效果表明,ECM孔隙度在细胞迁移中起着重要作用,特别是通过结缔组织。Bhargava等人表明,PDGF和HGF对半月板细胞体外趋化现象的影响,结合PDGF-HGF可能会进一步促进半月板损伤的修复(80年]。同样,endothelin-1 (ET-1)和基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1)也被证明能够刺激细胞迁移和增强半月板再生和修复(81年,82年]。

纤维母细胞生长因子2 (FGF-2)稳定纳入明胶水凝胶(gh)显示的能力提高兔半月板撕裂的治疗模式83年]。这些生物降解明胶水凝胶结合FGF-2,一方面,可以招募内源性干细胞半月板撕裂;另一方面,gh合并FGF-2可以强烈增强扩散和抑制半月板的死亡细胞。大关等人表明,移植的跟腱治疗BMP-7显示半月板再生和关节软骨保护作用比那些仅在肌腱移植组大鼠模型(84年]。BMP-7的加入能提高肌腱的纤维软骨分化细胞和生物合成meniscus-specific矩阵。他们相信再生半月板是来自捐赠者和宿主细胞利用LacZ-transgenic rat-tracing方法。毫无疑问,内源性细胞参与了半月板再生过程。此外,Forriol等人曾试图使用BMP-7混合纤维素腻子载体(OP-1腻子®)修复半月板无血管的地区绵羊模型中的缺陷。结果已经证明一些迁移细胞内部存在的缺陷和不对照组12周后(85年]。一年后,他们的组织也表明BMP-7环钻术和缝合的方法可以提高纵向撕裂的治疗过程中无血管的半月板羊模型(32]。要注意,张等人已经显示,当地政府的辛伐他汀能激活再生无血管的半月板的兔子模型(86年]。他们只是推测,辛伐他汀可能直接招募内源性干细胞或由upregulation半月板缺损的最佳管理再生。

相比之下,一些炎症因素可能抑制细胞归巢。麦克纳尔蒂等人表明,il - 1、TNF的病理生理的浓度α显著降低细胞迁移和组织形成的半月板接口(87年]。添加IL-1Ra或TNF马伯外植体有可能阻止il - 1、TNF的不利影响α分别,可能构成未来战略促进半月板损伤后修复。

自体血液产品是一种很有前途的来源生化刺激可以促进细胞招聘、增殖和分化。一些血液产品包括人类血清(HS)和各种血小板集中都已经被广泛地研究过了在体外和体内,以确定其对半月板再生的影响。Freymann了等。商品显示解决方案的10%,5%的等离子体(ACP), 5% PRP强劲吸引人类半月板细胞(88年]。PRP由采集血小板悬浮液从血浆和血小板浓度高于血(89年]。alpha-granules从激活血小板的释放可能在组织再生过程中发挥作用90年]。机场核心计划的目的是为在诊所和直接应用的特点是高血小板和白细胞低浓度与PRP相比。在一项研究中,作者探讨了HS和PRP在人类半月板细胞隔离患者早期或高级软骨退化。他们显示的应用2.5% PRP -30%或10%商品导致半月板细胞招聘两组(91年]。同样,黄等。表明,富含血小板纤维蛋白(脉冲)可以促进细胞迁移,提高扩散和ECM的合成meniscocytes [69年]。脉冲重复频率是一个自fibrin-based生物材料。它避免了PRP的主要缺点,即PRP通常注射,甚至植入支架可能会导致意想不到的风险或缺乏整合。

物理刺激也可能扮演一个角色在内源性细胞的招募和促进半月板再生和修复。众所周知,应用电刺激能促进关节软骨修复(92年- - - - - -94年]。同样,人民币等。直接表明电刺激可以引起半月板结缔组织细胞迁移和增加强度(95年]。

最后,生物支架由ECM广泛用于半月板再生和修复。再保险等人表明,ECM支架的降解产物可能是招聘和增殖的细胞类型的调节器参与改造的过程(96年]。

6。未来的前景半月板再生和修复

已经有相当大的颗粒技术的创新对促进半月板损伤后修复和再生。越来越多,这些技术包括脱细胞支架。然而,重要的是要探讨动员内源性干细胞/祖细胞的生长因子,促进修复。多种生长因子的空间释放支架脚手架设计代表前途光明大道。

最近的研究主要集中在如何招募内源性细胞。不过,当内源性干细胞/祖细胞的损伤,需要额外的因素来诱导细胞增殖,分化和成熟,最终导致功能组织的再生。潜在的再生机制可能如图所示1基于先前的研究。因此有必要充分揭示特定的内源性干细胞/祖细胞最能促进半月板修复和再生。使用转基因或基因敲除动物模型可以帮助研究内源性细胞的来源和特定的细胞标记,促进损伤修复。这些细胞的识别和标记将允许更精确的脱细胞支架设计。最后,3 d打印技术的出现可能允许建设适当异构和患者特定的半月板支架。

7所示。结论

半月板损伤的无血管的地区带来了显著的临床的挑战。然而,招聘策略游离内源性干细胞/祖细胞,促进半月板修复是一种很有前景的治疗方式这些类型的损伤。修复的机制被更好的理解,更有效的脱细胞支架生产,最终目标是实现一个完整的半月板的功能再生。

的利益冲突

所有参与本文作者声明没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

所有作者都参与这项研究和批准它的最终版本。音译)郭和文静徐了同样的工作。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(81472092,81472092),中国高技术研究发展计划(2012 aa020502 2015 aa020303),中国国家重点研发项目(2017 yfc1104102 2017 yfc1103404),北京科技发展基金会(Z161100005016059)和北京自然科学基金(7172203)。

引用

1. a . Frizziero r·法拉利大肠Giannotti, c . Ferroni p波里和s . Masiero“半月板撕裂:先进的康复协议与手术有关,”肌肉,韧带和肌腱杂志,2卷,第301 - 295页,2012年。视图:谷歌学术搜索
2. e·a·Makris p Hadidi, k . a . Athanasiou“膝盖半月板:结构、病理生理学、当前修复技术,前景和再生,”生物材料,32卷,不。30日,第7431 - 7411页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. g·d·艾布拉姆斯r·m·弗兰克·a·k·古普塔j·d·哈里斯,f·m·麦考密克和b·j·科尔,”趋势半月板修复和半月板切除术在美国,2005 - 2011,”美国运动医学杂志》上第41卷。。10日,2333 - 2339年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. d·e·库珀、s p . Arnoczky和r·f·沃伦“半月板修复。”诊所在运动医学,10卷,不。3、529 - 548年,1991页。视图:谷歌学术搜索
5. 美国g . Longo Campi s、g .罗密欧,f . Spiezia n .马夫里诉保时捷跑车,“生物策略来提高治疗半月板的无血管的区域,“干细胞国际ID 528359条,卷。2012年,7页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. b . s . Lee, s . i . Bin和j·m·金”小计/总外侧半月板切除术后关节软骨退化但半月板移植后减少射线关节恶化,”美国运动医学杂志》上,44卷,不。1,第165 - 159页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. m·英格伦·t·Paradowski和l . s . Lohmander”协会的射线与射线膝骨关节炎骨关节炎半月板切除术后,“关节炎和风湿病,50卷,不。2、469 - 475年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m·英格伦a . Guermazi f·w·罗默et al .,“在膝盖半月板撕裂手术和骨关节炎影像学的发展在中年和老年人:骨关节炎多中心研究中,“关节炎和风湿病,60卷,不。3、831 - 839年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. 对赫斯曼,公司c . Scotti m . t . p . Antinolfi马丁,和通用Peretti“半月板修复和再生:回顾当前的方法和研究的潜力,”欧洲细胞和材料26卷,第170 - 150页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. b•哈达德b•哈达德甲南,A . Adesida和w·s .汗”系统回顾组织工程半月板和替换策略:临床前模型,”目前干细胞研究和治疗,8卷,不。3、232 - 242年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. G.-K。褐色,d . l . m .吃晚饭,l·n·巴特勒和j·j . Cooper-White“半月板细胞之间的相互作用和自组装仿生表面组成的透明质酸,壳聚糖和半月板细胞外基质分子,”生物材料没有,卷。31日。23日,第6118 - 6104页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. b . Demirbag p y来源于丰沛,g . t .高丝a . Buyuksungur诉Hasirci,“没有支架,先进细胞疗法”生物技术杂志》第六卷,没有。12日,第1453 - 1437页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. i . k . Ko, s·j·李,a .阿塔拉,j。j柳。”原位通过主机干细胞招聘组织再生,”实验与分子医学,45卷,不。11篇文章e57 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. m·f·m·陈洛杉矶Wu, r·张,h . h .太阳。”的内源性干细胞/祖细胞归巢原位组织再生:承诺、策略、和转化的角度。”生物材料,32卷,不。12日,第3209 - 3189页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. a . Klimczak和美国Kozlowska”间充质基质细胞和组织祖细胞:他们的角色在组织内稳态,”干细胞国际卷,2016篇文章ID 4285215, 11页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. c .杨j .江x, h . Wang和j·杜,“干细胞/祖细胞内源性修复反应:新的工具箱对急性肺损伤的治疗,”转化医学杂志》,14卷,不。1,p。2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. i . k . Ko y . m . Ju t . Chen a .安东尼j . j . Yoo和s·j·李”,结合全身和局部的干细胞诱导/招聘因素原位组织再生。”美国实验生物学学会联合会杂志,26卷,不。1,第168 - 158页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. y . m . Ju a .安东尼j . j . Yoo和s·j·李,“通过宿主细胞原位再生的骨骼肌组织招聘、”Acta Biomaterialia,10卷,不。10日,4332 - 4339年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. r·c·雷纳尔特·m·索金r·k·加戈,和g·c . Gurtner“干细胞损伤后招聘:为再生医学课程,“再生医学,7卷,不。6,833 - 850年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 答:西威尔,m . Nelea m . b . Hurtig c, d . Hoemann和m . d . Buschmann“半月板结构在人类,羊,兔半月板修复动物模型,”骨科研究期刊》的研究,27卷,不。9日,第1203 - 1197页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. k .醒来时,k . Shino m .岩漠et al .,“人类半月板细胞:表征的主要文化和用于组织工程,“临床骨科和相关研究卷。391年,S208-S218, 2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. k . a . Athanasiou d . j . Responte w·e·布朗和j·c·胡“利用生物力学发展软骨再生策略,”生物力学工程杂志,卷137,不。2、第020901条,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. g . Musumeci住c·洛雷托,m . l . Carnazza诉Cardile和r . Leonardi“急性膝关节半月板损伤影响lubricin表达:一种免疫组织化学研究中,“年报的解剖学——Anatomischer Anzeiger,卷195,不。2、151 - 158年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 诉Martinek, p . Ueblacker k·布劳恩et al .,“第二代半月板移植:体内研究与组织工程半月板替代,”档案矫形和创伤手术,卷126,不。4、228 - 234年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. a·r·埃斯波西托m . Moda s·m·m·Cattani et al .,“PLDLA / PCL-T半月板组织工程支架,”生物学研究开放获取,卷2,不。2、138 - 147年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. b·m·贝克,a s内森·g·r·霍夫曼和r·l·莫克”与半月板组织工程细胞来源于外科碎片,“骨关节炎和软骨,17卷,不。3、336 - 345年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. a . Marsano s . j . Millward-Sadler d·m·索尔特et al .,“微分由人类滑膜软骨组织的形成,脂肪垫,半月板和关节软骨细胞,细胞”骨关节炎和软骨,15卷,不。1,48-58,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. e .今敏g .变动m . Tschon et al .,“组织工程半月板总替换:动物研究绵羊模型结果在12个月里,“组织工程部分,18卷,不。15 - 16岁,1573 - 1582年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 通用Peretti, t·j·吉尔,j·w·徐m·a·伦道夫·k·r·莫尔斯和d . j . Zaleske“细胞治疗半月板修复:大型动物的一项研究中,“美国运动医学杂志》上,32卷,不。1,第158 - 146页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. h . Julke p . Mainil-Varlet r·p·雅各布·w·Brehm b·谢弗和d . Nesic“半月板引导组织再生细胞的角色:一个概念验证研究在山羊模型中,“软骨》第六卷,没有。1页,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. c . Scotti a .波齐l . Mangiavini et al .,“半月板组织的愈合细胞纤维蛋白胶:一个体内研究,“膝盖手术,运动创伤学,关节镜检查,17卷,不。6,645 - 651年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. f . Forriol, g . Longo j . Duart et al .,“BMP-7 VEGF,基底膜基质™,透明质酸,体外培养软骨细胞和环钻术治疗半月板的无血管的部分。羊的实验研究”,目前干细胞研究和治疗,10卷,不。1,第76 - 69页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. a . j . Friedenstein a . a . Ivanov-Smolenski r·k·Chajlakjan et al .,“起源radiochimeras和异位移植骨髓基质成纤维细胞,”实验血液学》第六卷,没有。5,440 - 444年,1978页。视图:谷歌学术搜索
34. a . j . Friedenstein“成纤维细胞的前体细胞,”细胞学的国际评论47卷,第359 - 327页,1976年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. a . j . Friedenstein i . i Piatetzky-Shapiro, k . v . Petrakova“骨移植的骨髓细胞,”胚胎学和实验形态学》杂志上,16卷,不。3、381 - 390年,1966页。视图:谷歌学术搜索
36. ai Caplan,“成人间充质干细胞在组织工程和再生医学,”细胞生理学杂志,卷213,不。2、341 - 347年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. 即Linero o .查,“间充质干细胞旁分泌效应来源于人类脂肪组织在骨再生,”《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。9篇文章e107001 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. h·赛义德·m·Ahsan z Saleem et al .,“间充质干细胞(msc)骨骼疗法——一个更新,“生物医学科学杂志,23卷,不。1,p。41岁,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. j . v . Korpershoek t . s . de Windt m . h . Hagmeijer l . a . Vonk和d·b·f·莎丽”边缘的细胞半月板修复和再生:临床翻译?系统回顾临床前研究”,骨科运动医学杂志》上,5卷,不。2,232596711769013条,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. w . x, y Wang郭台铭,问:陆,j .彭和美国,“间充质干细胞在骨再生和骨折修复:复习一下,”国际整形外科,37卷,不。12日,第2498 - 2491页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. j·l·spe r·h·李和c·a·格雷戈里,“间充质干细胞/基质细胞功能的机制”,干细胞研究与治疗,7卷,不。1,p。125年,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. x, y, a Villasante et al .,“干细胞在组织交付水凝胶使半月板修复原位大鼠模型,”生物材料卷,132年,页59 - 71,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. z z, s . j . Wang j.y. Zhang et al .,“3 d打印的聚ε己内酯)脚手架扩增间充质干细胞对总半月板替换:12 - 24周动物研究在一只兔子模型中,“美国运动医学杂志》上,45卷,不。7,1497 - 1511年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. y气,陈g, g .冯“骨关节炎的预防和半月板再生诱导间充质干细胞的移植片在老鼠半月板缺损模型中,“实验和医学治疗,12卷,不。1,第100 - 95页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. l . Moradi m . Vasei m . m . Dehghan m·马吉德s法扎德Mohajeri和s . Bonakdar“半月板组织的再生利用脂肪间充质干细胞cells-chondrocytes培养混合支架:在体内研究中,“生物材料卷。126年,18 - 30,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. t . Toratani j . Nakase h . Numata et al .,“Scaffold-free组织工程外源的脂肪中提取干细胞促进半月板愈合,”关节镜检查,33卷,不。2、346 - 354年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. y、z杨问:叮,t·赵黄z和g .冯”定向移植铁oxide-labeled,脂肪间充质干细胞在促进半月板再生后兔半月板缺损,”实验和医学治疗,11卷,不。2、458 - 466年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. d . Hatsushika t . Muneta中村t . et al .,“重复注射同种异体intraarticular滑膜间充质干细胞促进半月板再生的猪大规模半月板缺损模型,”骨关节炎和软骨,22卷,不。7,941 - 950年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. y中川,t . Muneta s近藤et al .,“滑膜间充质干细胞促进愈合在microminipigs半月板修复后,“骨关节炎和软骨,23卷,不。6,1007 - 1017年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. n .大关t . Muneta s Matsuta et al .,“滑膜间充质干细胞促进半月板再生增强的自体跟腱移植大鼠部分半月板缺损模型,”干细胞,33卷,不。6,1927 - 1938年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. 美国官方发展援助,美国大黑川纪章y, y Hoshiyama, m .及其和m . Neo“半月板修复的新方法使用I型胶原蛋白支架和infrapatellar脂肪垫,”《生物材料应用卷,29号10日,1439 - 1448年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. r·h·Koh y, b . j .康和n . s .黄”Chondrogenically影射tonsil-derived间充质干细胞封装在riboflavin-induced photocrosslinking collagen-hyaluronic酸水凝胶为半月板组织维修,”Acta Biomaterialia53卷,第328 - 318页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. j . c . m . m . Higashioka j . a . Chen,和k . a . Athanasiou“构建一个各向异性半月板地带性差异,”组织工程部分,20卷,不。1 - 2、294 - 302年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. m . c . McCorry j·l·Puetzer和l . j . Bonassar”特征的间充质干细胞和fibrochondrocytes三维培养:细胞形状的分析,矩阵生产、和机械性能,”干细胞研究与治疗,7卷,不。1,39页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. w .妞妞,w .郭,汉族,y朱、刘,和郭问:“基于单元的半月板组织工程策略,”干细胞国际卷,2016篇文章ID 4717184, 10页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. e . Bulgheroni a·格拉希m . Campagnolo p . Bulgheroni a . Mudhigere a尤文球迷,”比较研究胶原蛋白与synthetic-based半月板支架在治疗半月板缺乏年轻活跃的人口,”软骨,7卷,不。1,第29,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. k·r·斯通,w . g . Rodkey r·韦伯l·麦金尼,j . r . Steadman。”与共聚半月板再生胶原蛋白支架。在体外和体内研究评估临床,组织学检查和生化反应。”美国运动医学杂志》上,20卷,不。2、104 - 111年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. s . Zaffagnini a·格拉希通用Marcheggiani Muccioli et al .,“两年横向胶原半月板移植的临床效果:一项多中心研究中,“关节镜检查没有,卷。31日。7,1269 - 1278年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. 副检察官a·勒罗伊·Beaufils b, c . Steltzlen p . Boisrenoult和n . Pujol”Actifit®聚氨酯半月板支架:核磁共振成像和功能结果最低5年的随访后,“骨科及创伤学、外科手术及研究,卷103,不。4、609 - 614年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. c . Baynat c .穿心莲内酯,j·p·文森特et al .,“Actifit合成半月板的替代品:经验与18例在布雷斯特,法国,”骨科及创伤学、外科手术及研究,卷100,不。8日,S385-S389, 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. z元,刘,c·郝et al .,“AMECM / DCB脚手架提示成功总在兔半月板重建总半月板切除术模型,”生物材料卷。111年,13 26,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. a·r·梅里厄姆,j·m·帕特尔b . m .选c . j .关贸总协定Jr .)和m·g·邓恩”成功总半月板重建使用一种新型纤维增强支架:16 - 32周在绵羊的模型研究,“美国运动医学杂志》上,43卷,不。10日,2528 - 2537年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. j·m·帕特尔a·r·梅里厄姆,b . m .选c . j .关贸总协定Jr .)和m·g·邓恩,“一年总半月板重建的结果使用一种新型的纤维增强支架在绵羊的模式,”美国运动医学杂志》上,44卷,不。4、898 - 907年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. c·h·李,s . a .竞技洛杉矶福捷,c, c . Erisken毛和j . j .,“Protein-releasing聚合物支架的内源性细胞分化诱导fibrochondrocytic膝盖半月板再生在绵羊,”科学转化医学》第六卷,没有。266年,第266条ra171, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. x z, y . Wu Zhang et al .,“交付通过一个定制的表皮生长因子受体抑制剂胶原蛋白支架促进半月板缺损再生在一只兔子模型中,“Acta Biomaterialia卷,62年,第221 - 210页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. f . Inchingolo m . Tatullo m .马瑞利et al .,“审判与富含血小板纤维蛋白和Bio-Oss作为移植材料严重maxillar骨萎缩的治疗:临床和放射学评估,”欧洲医学和药理科学审查,14卷,不。12日,第1084 - 1075页,2010年。视图:谷歌学术搜索
67. j . Choukroun a·迪斯a Simonpieri et al .,“富含血小板纤维蛋白(脉冲):第二代血小板聚集。第四部分:对组织愈合的临床影响,”口腔外科,口腔医学、口腔病理学、放射学口语,牙髓学,卷101,不。3,pp. e56-e60, 2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. d . m .陪埃伦,Andia, m . a . Zumstein c .问:张n·r·平托和t . Bielecki”分类血小板浓缩液(富含血小板plasma-PRP,富含血小板fibrin-PRF)局部和渗透性的用于骨科运动医学:当前的共识,临床意义和观点,“肌肉,韧带和肌腱杂志4卷,3 - 9,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. t·f·c . c . Wong郭,t·l·杨et al .,“富含血小板纤维蛋白促进兔半月板修复通过促进meniscocytes增殖,迁移,细胞外基质合成,“国际分子科学杂志》上,18卷,不。8,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. s . c .末底改n . Al-Hadithy h。e .器皿和c m .圣人”治疗半月板的眼泪:基于证据的方法,”世界整形外科杂志,5卷,不。3、233 - 241年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. 大泽生,a . c, d .要控制b Gharaibeh et al .,“使用血液干细胞vessel-derived半月板再生和修复,”医学和科学在运动和锻炼,45卷,不。5,813 - 823年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. d . Seol c .周m . j . Brouillette et al .,“半月板祖细胞迁移的特点从半月板受伤,”骨科研究期刊》的研究,35卷,不。9日,第1972 - 1966页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. 耷拉下来,库尔思t·b·f·戴尔'accio,诉克劳奇,a . Augello p·t·夏普和c·德·巴里”功能间充质干细胞利基市场在成年小鼠膝关节滑膜体内,”关节炎和风湿病,卷63,不。5,1289 - 1300年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. r·s·德克尔h . b .嗯,n . a . Dyment et al .,“细胞来源、数量和安排司机的关节软骨形成、形态发生和响应鼠标四肢受伤,”发育生物学,卷426,不。1,56 - 68,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. m .保护好,j·科伯恩,Centola m . et al .,”策略来研究软骨组织工程的发展,变性和再生,”先进的药物输送的评论卷,84年,第122 - 107页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. p . Occhetta c . Studle a巴贝罗,马丁,”学习,简化和实现:发展再造策略软骨修复,”瑞士医学周刊上w14346条,卷。146年,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. a·h·k·a·j·鲁洛夫•j•朱潘Riemen et al .,“成年哺乳动物的滑膜关节形态形成细胞。”自然通讯第15040条,卷。8日,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. j . Mak c·l·雅布伦斯基c·a·伦纳德et al .,“滑膜关节内注射间充质干细胞改善软骨修复鼠标损伤模型中,“科学报告》第六卷,没有。1,第23076条,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. 曲,j·l·霍洛韦j·l·Esterhai j . a . Burdick和r·l·莫克”编程生物分子交付启用和直接为结缔组织修复细胞迁移,”自然通讯,8卷,不。1,p。1780年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. m . m . Bhargava c . Hidaka j . a . Hannafin s Doty和r·f·沃伦”的影响肝细胞生长因子和血小板源生长因子修复半月板缺陷体外,”体外细胞与发育生物学,动物第41卷。。8,305 - 310年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. t·w·沈,陈、朱et al .,“人类半月板关节内注射干细胞/祖细胞促进半月板再生和改善骨关节炎通过基质细胞衍生因子- 1 / CXCR4-mediated归航,”干细胞转化医学,3卷,不。3、387 - 394年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. x元,通用Eng d e . Arkonac p h . g .曹国伟和g . Vunjak-Novakovic”内皮细胞提高牛半月板移植细胞,”关节炎与风湿病学,卷67,不。1,第192 - 182页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. 答:成田机场,m .中田英寿,d .佐藤et al .,“可降解明胶水凝胶结合纤维母细胞生长因子2促进兔半月板愈合水平的眼泪,“关节镜检查,28卷,不。2、255 - 263年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. n .大关t . Muneta h .甲贺et al .,“跟腱移植治疗骨形态形成蛋白7促进半月板再生在老鼠模型的大规模半月板缺陷,”关节炎和风湿病,卷65,不。11日,第2886 - 2876页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. f . Forriol p . Ripalda j . Duart r .指控和a . r . Gortazar“使用骨形成protein-7半月板修复的可能性,”受伤,45卷,补充4,S15-S21, 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. 张,t .松下,r .黑田et al .,“地方政府无血管的半月板的辛伐他汀刺激治疗兔半月板缺陷模型,”美国运动医学杂志》上,44卷,不。7,1735 - 1743年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. a·l·麦克纳尔蒂·t·Moutos j·b·温伯格和f . Guilak”,增强综合维修的猪半月板体外抑制interleukin-1或肿瘤坏死因子α”,关节炎与风湿病卷,56号9日,第3043 - 3033页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. Freymann了,s . Metzlaff j·p·克鲁格et al .,“人类血清和两种不同类型的血小板的影响集中在人类半月板细胞迁移,增殖,和矩阵的形成,“关节镜检查,32卷,不。6,1106 - 1116年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. r . Dhurat和m . Sukesh”富含血小板血浆的制备原理和方法:审查和作者的角度来看,“杂志的皮肤和审美手术,7卷,不。4、189 - 197年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. d . j . Sanchez-Gonzalez大肠Mendez-Bolaina, n . i Trejo-Bahena”富含血小板血浆肽:再生的关键,”国际期刊的肽文章ID 532519卷,2012年,10页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. 美国Freymann了l . Degrassi j·p·克鲁格,s . Metzlaff m . Endres和w·彼得森,“早期血清和富含血小板血浆对人类的影响或高级半月板退行性细胞,”结缔组织的研究,卷。58岁的没有。6,509 - 519年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. k·r·罗宾逊和m . a . Messerli“左/右,向上/向下:内源性电场的作用作为发展方向信号,修复和入侵,”BioEssays,25卷,不。8,759 - 766年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. b·贝克,r·o·贝克尔和j·斯巴达罗认为,“电化学增强关节软骨修复的研究,“临床骨科和相关研究卷,102年,第267 - 251页,1974年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. 斯巴达罗贝克,j ., a·马里诺和r·o·贝克“电刺激关节软骨再生。”纽约科学院上卷,238年,第499 - 491页,1974年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. x元,d . e . Arkonac p h .曹国伟和g . Vunjak-Novakovic“电刺激增强细胞迁移和综合修复半月板,”科学报告,4卷,不。1,p。3674年,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. j . j . e .再保险l . Zhang Myers-Irvin et al .,“细胞外基质的降解产物影响细胞迁移和增殖,”组织工程部分,15卷,不。3、605 - 614年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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