活力、敏感性和间叶细胞和癌症干细胞表型细胞的后果

文摘

有惊人的相似之处的描述癌症干细胞与间质表型(二者)和癌症细胞。都是高度致瘤的细胞类型,对常见的抗癌治疗耐药,认为引起转移性增长。此外,肿瘤细胞能够在CSC和非表型干细胞之间切换,反之亦然,肿瘤内,以确保必要的平衡。同样,癌细胞可以切换上皮和间质表型之间通过很好的描述过渡(EMT /见过),被认为是肿瘤传播的关键。在这次审查中,我们讨论是否和延长,二者和间质肿瘤细胞重叠现象的机制,为癌症治疗起源和含义。,我们描述两种表型的活力和参与肿瘤的微环境在CSC降级和EMT。

1。的差异和相似之处的间充质干细胞表型的肿瘤细胞

我们对癌症生物学和遗传学的理解改变了可持续过去10年。我们认为肿瘤是一个高度复杂的异型的动态实体的发展,总是试图适应和生存的不利条件。例如,为了生存多模式治疗,包括手术切除、化疗和放疗,肿瘤细胞进行动态克隆进化。因此,肿瘤成为高度异质细胞群的质量发生持续动态的表型变化(1]。此外,体细胞突变和表型变化可能产生癌细胞克隆治疗产生耐药性并保持进步,而目前的治疗只消除敏感的克隆。事实上,多模式治疗后肿瘤最初可能收缩,同时保持耐药克隆将生存下来并最终导致肿瘤再生和复发,往往上升非常激进的肿瘤类型(不幸的是非常有限的治疗方式2,3]。

值得注意的是,从患者肿瘤复发耐药肿瘤显示更高数量的二者与epithelial-mesenchymal过渡(EMT)表型和细胞。的确,贫穷的生存与存在的有关两种细胞类型在不同的临床试验(4]。

二者代表了一小部分未分化癌细胞具有干细胞的特性。他们有能力分化和自我更新。由于表型差异与其他tumoral细胞,二者占治疗抵抗和代表负责肿瘤再生细胞储备和转移性传播(5]。二者ATP-dependent药物转运蛋白过表达喜欢22 (P-gp)耐多药resistance-associated蛋白(MRP)和磷酸腺苷磁带(ABC)转运蛋白在细胞表面,减少细胞内药物积累。此外,解毒酶与醛脱氢酶1 (ALDH1A1)和博来霉素水解酶(BLMH)为二者提供进一步的保护化疗。二者都能够进入一个稳定的静止状态在缺氧条件下,天桥应力条件,增殖后(5]。在过去的年,许多研究小组采用大努力为了确定生物标志物可以具体描述二者的不同的亚种内肿瘤(6]。有趣的是,大部分的识别CSC标记也可以发现在细胞间质表型(CD44⁺/ CD24⁻火花,WNT切口、ABCG mRNA-34a,等等)。此外,癌症细胞的特征,获得间充质EMT特性,二者的描述非常相似(图1)。EMT细胞对于肿瘤恶化至关重要,包括肿瘤转移、治疗抵抗,和疾病复发。大多数(90%)在本质上是上皮肿瘤(癌);因此,EMT的激活程序,最初在器官形成中起着至关重要的作用在胚胎发育、伤口愈合和组织再生,可以将上皮癌细胞转变为一个更积极的间质表型,促进当地的入侵和传播在遥远的器官7]。

EMT期间,上皮细胞失去信息粘附和apical-basal极性,获得的能力单独迁移和入侵基底膜和血管7]。这种转换与上皮标记(减少钙粘蛋白,细胞角蛋白,整合素α6β4、层粘连蛋白、胶原IV型、ZD-1等)和间叶细胞的增加标记(N-cadherin,波形蛋白、纤连蛋白、cadherin-11,整合素α5β1、胶原类型我和三世,等等。)8- - - - - -11]。有趣的是,最近的一些研究指出增加CSC签名EMT过程中在许多癌如胰腺,肝细胞和结直肠以及在人类乳腺上皮细胞(12- - - - - -15)(图2)。

尽管过去二者和EMT独立研究,越来越多的证据表明EMT激活和CSC之间形成强烈的相似之处。EMT的采集和维护相关干细胞的特征,足以赋予分化正常和肿瘤细胞具有干细胞特性。最近,蛋白酶体活化剂亚基3 (PSME3)已被证明诱导乳腺癌细胞epithelial-mesenchymal过渡的感应CSC标记表达式,进一步影响肿瘤免疫微环境(16]。此外,二者常常表现出间充质属性内上皮肿瘤细胞(6,7,15,17- - - - - -20.]。最有可能的是,不同种类的癌症细胞亚群,包括与激活EMT二者和细胞信号、功能互补的方式在集体层面上达到治疗抵抗和确保疾病进展。肿瘤的概念作为一个高度动态的异质细胞质量不稳定和可逆的层次结构,这似乎是受到每个肿瘤的起源和生物环境,获得了认可。根据这种情况下,肿瘤可塑性的一个新概念“EMT得分,”提出了代表EMT-grade每个细胞株和原发肿瘤的特征(14,21]。谭和同事们建立了一个通用和定量EMT得分定义一个EMT光谱在各种癌症(卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、大肠癌、和胃癌症)(14,21]。肿瘤特异性基因表达被用来建立一个EMT计分法和定量估计的程度EMT(−1.0 + 1.0)在一个大的细胞系和肿瘤,反映上皮和间充质状态以及中间状态时产生的过渡。好EMT与贫穷之间的相关性观察无病生存在卵巢和结肠直肠癌,但不是在乳腺癌癌。上皮之间重要的是,一个独特的响应和mesenchymal-like卵巢癌治疗政权管理有或没有紫杉醇在活的有机体内也观察到(14,21]。

值得注意的是,观察到的中间,混合上皮和间质表型(E / M混合表型),被认为代表了理想的窗口具备干细胞回复(18,22,23)(图2)。支持这个理论事实镇压EMT需要有效的肿瘤启动(24- - - - - -27),CSC重组通常包括间质上皮转变(遇到)28,29日]。

此外,coexpression上皮和间充质基因促进mammosphere形成和表达具备干细胞基因(22)和驱动肿瘤的生长在活的有机体内(18,23]。此外,根据数学模型具备干细胞决定电路,有人建议,混合E / M状态更容易获得具备干细胞比完整的EMT (14,30.]。这些观察与实验一致显示,大部分的循环肿瘤细胞(ctc) coexpress上皮和间叶细胞标记一起干细胞标记(31日]。ctc在semimesenchymal表型细胞增殖和侵袭性能力高于完全EMT表型和能够产生远处转移32,33)(图2)。协会的混合E / M表型具备干细胞不是特定肿瘤恶化,但也被报道在生理条件下成人肝干/祖细胞(hsc)和成人肾祖细胞在组织损伤和向调解组织修复和再生34- - - - - -36]。

2。动态癌细胞表型

有越来越多的证据表明,一些细胞种群在受到一个动态在肿瘤表型。虽然肿瘤细胞的分化状态的重要性对其恶性能力报告自80年代以来,研究潜在的机制控制这些细胞状态直到最近一直被忽视的(37]。目前,研究最多的细胞分化现象/去分化过程与影响在癌症的发展过程中经历了由肿瘤细胞从上皮间质表型和柜台通路间充质上皮转变。两种现象在多种癌症类型已报告包括结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、和肺癌等。EMT细胞转化在过去十年中一直得到广泛的研究。在这方面,三个主要的分子途径和调控这一过程已经被提议:(a) SMAD / TGF -β通路,(b) WNT /β连环蛋白信号,(c) ECM信号转导级联。在任何情况下,这些不同的EMT路线呈现upregulation特定的转录因子,包括蜗牛、蛞蝓,塔尔·和转折,这将进一步控制细胞转换过程(20.,38,39]。

二者和非人口干细胞也被证明能够互换彼此取决于外部刺激,即因素来自微环境或对治疗的反应。分化细胞的一些例子进行降级过程成为二者,或细胞处于中间状态显示干细胞特性,已报告对于结直肠癌,乳腺癌和黑色素瘤(17,40- - - - - -42]。有趣的是,两个EMT通路(SMAD / TGF -β和WNT /β连环蛋白)的收购相关干细胞属性(13]。

此外,CSC降级和EMT的另一个重要的共同激活是缺氧(图3)。缺氧诱导的超表达OCT4轮流触发分子级联导致浓缩CSC-like表型的细胞黑色素瘤(43]。缺氧条件也导致低氧诱导因子(hif)的过度表达,可直接诱导EMT在各种癌症模型,主要由HIF-1α因素(图3)[44,45]。重要的是,HIF-1α可以直接增加NOTCH信号,提高具备干细胞(46]。缺氧也促进CSC生存和EMT通过活性氧(ROS)激活压力反应通路,通过ROS-induced TGF -β和肿瘤坏死因子-α信号通路,在乳腺癌(图3)[47]。在神经胶质瘤细胞,激活TGF -β以及由缺氧诱发WNT信号通路具备干细胞通过促进一种未分化的细胞状态(48]。此外,缺氧似乎足以促进CSC表型和入侵和加速肝脏手术后肿瘤细胞转移的结果。此外,转录因子被认为是在胚胎干细胞多能性标记,如NANOG SOX2,原癌基因已报告是调节在CSC概要文件的获取49]。

尽管一些支离破碎的从不同的肿瘤类型取得的证据具备干细胞属性由分化细胞在特定的条件下,一般分化肿瘤细胞经历的过程去分化过程仍然远未被完全阐明。然而,似乎明显的是,二者的活力所描述的是类似于EMT过程的动态观察。尽管信号和随后的途径触发两个过程不一定是共享的,收购CSC表型和EMT部分重叠,这符合部分EMT表型和CSC窗口(图之前理论讨论2)。尽管如此,这一事实的信号级联过程不同增强不同子集的转录因子的表达显著。因此,尽管在某些情况下EMT和非CSC降级产生相似的反应相关干细胞与恶性肿瘤疾病的增加,他们应该考虑不同的流程,高度依赖于癌症类型。

3所示。肿瘤微环境和癌症细胞表型

的另一个重要调制器癌症细胞的表型可塑性可能来自于肿瘤微环境(开心的),也被称为肿瘤的利基(图3)。时间是基质组成的一个复杂的网络,免疫,炎症细胞;溶性因素;信号分子;和细胞外基质(50]。肿瘤的细胞和非细胞的组件细分有助于维护具备干细胞肿瘤细胞和调节EMT /遇见和CSC可塑性45,51,52]。

开心的是成纤维细胞内最丰富的细胞群53]。坚实的证据表明,肿瘤细胞能够产生因素,像TGF -β,一旦分泌到时间可以正常成纤维细胞转变成癌症相关的成纤维细胞(保护)54]。战乱国家有一系列独特的特性与正常成纤维细胞相比,促进癌症进展(55]。它已经表明,TGF -β进行肿瘤基质的癌细胞,增强CAF表型。一旦激活,战乱国家促进肿瘤细胞发展由多个机制,在战乱国家之间的双向相声和肿瘤细胞56]。最重要的一个球员在细胞间通信时间是液57]。液是专门膜纳米囊泡(30 - 150 nm)来自发布的许多细胞的内吞作用的隔间。它们包含复杂的RNA和蛋白质货物从起源的细胞,使细胞间通信(58]。液激活战乱国家发布的相关EMT的推广,具备干细胞和前列腺肿瘤组织的血管生成59- - - - - -61年]。特殊的相关性已被归因于WNT通路,这些过程的关键信号级联。的WNT10b upregulation CAF液诱发EMT的乳腺癌细胞(62年]。细胞与子宫内膜癌的一项研究也表明,upregulation WNT10b在战乱国家结果在增加肿瘤细胞的迁移和侵略性63年]。此外,在肺癌模型,战乱国家获得肺癌组织产生肝细胞生长因子(HGF),从而激活EMT-related c-Met通路(图3)[64年]。

此外,时间还包含间充质干细胞(msc),被认为是tumoral生理学的主要监管机构通过多种机制(65年- - - - - -67年]。这些多功能基质细胞与二者的恢复时间。类似于战乱国家,msc可以促进癌症具备干细胞并通过TGF - EMT表型也β(68年]此外,msc可以刺激肿瘤恶化通过生产小鬼1促进肿瘤细胞的未分化状态[69年]。此外,msc可以为肿瘤细胞提供二者属性通过抑制FOXP2基因表达(70年]。液MSC细胞释放的MSC与时间的沟通很重要,虽然还需要进一步的研究来更好的说明完全的角色(图3)。另一个感兴趣的领域是调制的影响时间tumoral免疫(68年]。积累数据指出tumor-polarized免疫细胞定居的时间加强EMT表型,最终促进二者的迁移和入侵(71年]。

时间的特点是慢性炎症导致的现象被称为免疫抑制肿瘤利基,刺激肿瘤细胞增殖和转移。肿瘤相关巨噬细胞(tam)和myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)免疫抑制细胞类型的一个例子被趋化因子和细胞因子分泌的癌细胞。tam源于极化巨噬细胞,获得protumor表型,提高肿瘤的生长和转移72年]。类似于以前的例子,tumor-derived液已被证明在巨噬细胞极化起到关键作用。在炎症时间,tam和CD4细胞⁺T细胞分泌TNF -α移植NF -κB信号,诱导EMT,增加的相声TGF -β信号通路,刺激具备干细胞(71年]。一致,胃cancer-derived液已被证明诱导NF -κB激活巨噬细胞促进胃癌细胞的增殖。类似的结果表明,乳房cancer-derived液也刺激了NF -κ在巨噬细胞(B通路73年]。另一方面,MDSCs从单核细胞的异构的细胞和粒细胞的起源,也参与了CSC的促进EMT和维护(74年]。事实上,在自发黑色素瘤的小鼠模型,MDSCs诱导EMT通过TGF -β、EGF和HGF信号(75年]。同样,血小板源TGF -β由MDSCs分泌激活TGF -β/ Smad和NF -κB通路在肺癌细胞,导致EMT和增强转移在活的有机体内在肺癌模型(76年,77年]。

4所示。暗示Anti-Tumoral癌细胞表型的治疗策略

了解二者之间的紧张关系,EMT, tumoral微环境开门为开发更有效的抗癌治疗的新策略。

因为许多CSC-related途径涉及EMT,新的治疗方法应该消除二者同时恢复EMT表型,反之亦然。EMT例如,为了目标,不同的策略报告,通常目标(i) adhesion-related蛋白质(如钙),(2)微环境因素(例如,SPARC), (iii)细胞膜分子(如整合蛋白,TGF -β)、(iv)细胞内转录因子(例如,塔尔·蜗牛、蛞蝓扭曲,和E47), (v)小分子核糖核酸(例如,miRNA200 miRNA29),和各种其他的可能性78年]。另一方面,消除二者追求通过不同治疗策略涉及的信号通路与(i) CSC生存和扩散途径(例如,PI3K-AKT, JAK / STAT和NF -κB)和(2)信号有关具备干细胞二者的性质,如自我更新和多潜能(例如,Notch通路,WNT通路和刺猬信号)(5]。然而,分子途径研究作为潜在EMT目标也参与二者具备干细胞,研究的是CSC途径通常EMT的代表。研究描述特定分子的影响球员在CSC恶性肿瘤和EMT的规定发生仍然稀缺。作为一个例子,PI3K-AKT通路调节曲折的表达,最重要的一个转录因子调节EMT;然而,同样的途径也至关重要具备干细胞属性和二者生存(79年]。

提到,二者和EMT EMT的信号通路和细胞部分份额具备干细胞由于二者可以接受EMT,它几乎是不可能的”来形容一个CSC -或EMT-specific治疗目标或方法。此外,许多研究对治疗针对二者不评估疗效EMT反之亦然,制造更多难以理解这两种现象之间的互动效应。

巢蛋白是一个例子,一个类VI中间丝蛋白参与有丝分裂。它最初被描述为一种神经干细胞/祖细胞标记。然而,表达巢蛋白的报道与迁移和转移有关的各种类型的肿瘤和CSC标记(80年- - - - - -83年]。转染肿瘤癌症细胞系PANC-1短发卡RNA(成分)目标巢蛋白导致巢蛋白表达下降,丝状f -肌动蛋白和钙粘蛋白的表达增加,减少细胞迁移和入侵的能力,和更少的转移在体内形成,展示其参与EMT (80年]。此外,巢蛋白和CSC标记ALDH1A1和ABCG2在发现metastasis-derived癌细胞呈现低水平的钙粘蛋白。巢蛋白在胰腺癌沉默导致球体形成减少,肿瘤生长和转移的发展,不仅表明CSC-like表型之间的相关性和EMT还验证巢蛋白作为治疗目标(84年]。

药物的影响EMT过程中二者也依赖于细胞和癌症类型。在三阴乳腺癌(TNBC),描述了盐霉素引起显著抑制细胞迁移和入侵以及抑制mammosphere CD44的形成和有效的减少⁺/ CD24⁻茎状/间叶细胞亚群(85年]。另一方面,头颈部鳞状细胞癌,盐霉素治疗,减少凋亡干细胞特性,尽管EMT通过AKT激活(86年]。这些观察研究和癌症类型之间的差异可以解释为前面提到具备干细胞窗口理论(图2)。

最好的策略,以防止肿瘤缓解应该消除各种激进的肿瘤细胞在一起大部分肿瘤细胞由于这些细胞有二者的互变现象的能力和可能产生新的克隆或间充质细胞通过EMT过程。因此,癌症治疗领域的最终目标是找到方法来达到所有类型的癌细胞。这可以通过治疗方案意味着各种治疗的分子组合,结合基因治疗方法,或者使用目标向量的装饰着最具体的配体发现每种类型的细胞。

如今,人们提出了不同的治疗方法针对二者和/或EMT,持续的不同发展阶段(表1)。因为这个治疗方法仍处于起步阶段,大多数目前在临床前研究阶段,与一小部分招收临床评估。更多的例子对二者治疗在临床试验和/或可以找到EMT在[5]。

5。总结

的具备干细胞二者的、非回归二者干细胞和EMT过程是由类似的信号通路。提供的数据显示,当TGF -β和NF -κβ信号级联激活不同的微环境因素,各种类型癌症的癌症细胞倾向于接受EMT,这是经常伴随着CSC干细胞表型的维护。基于这些知识,策略来防止肿瘤缓解不仅应该仔细考虑消除潜在的攻击性二者和EMT细胞在肿瘤也针对这些信号通路的互变现象能力负责non-CSCs通过EMT激活新的二者和间充质细胞。这可以通过分子的结合,经历了基因疗法的结合方法,或者使用目标向量的装饰着最具体的配体发现每个细胞类型。

缩写

时差:	肿瘤微环境
战乱国家:	癌症相关成纤维细胞
msc:	间充质干细胞
tam:	肿瘤相关巨噬细胞
MDSCs:	Myeloid-derived抑制细胞。

的利益冲突

没有报告的作者潜在的利益冲突。

确认

这项工作部分赠款支持PI14/02079和PI17/02242洋底de Investigaciones疗养地Instituto卡洛斯三世(FIS) (ISCIII)共同投资的欧洲区域发展基金(菲德尔)和格兰特AC15/00092 (Target4Cancer项目)从EuroNanoMed II SS和格兰特337 / C / 2013 (PENTRI项目)从Fundacio Marato TV3 IA(西班牙加泰罗尼亚)。葡萄牙科技基金会(FCT)支持FA与博士后格兰特(SFRH / BD / 76270/2011)。La Asociacion Espanola魂斗罗癌症(AECC)支持JSF el博士后奖学金。计划Estrategico de Investigacion e Innovacion en Salud(珀里斯)支持调频。

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