效应的结合强的松或霉酚酸酯、间充质干细胞在推广红斑狼疮的症状。Fas^lpr老鼠

文摘

免疫抑制剂和间充质干细胞(msc)是一种有前途的治疗系统性红斑狼疮的策略,因为这种方法可以减少剂量的免疫抑制药物,同时保持相同的治疗结果。然而,这是不可避免的对msc暴露于免疫抑制剂。在这里,我们审查的组合效应强的松(PD)或霉酚酸酯(MMF)和msc。我们表明,PD或MMF结合msc显示疗效优于单一疗法lupus-prone推广。Fas^lpr老鼠,评估通过使用以下读数:延长生存,anti-dsDNA和总血清中免疫球蛋白水平下降,脾细胞中细胞因子基因表达减少,减少炎症细胞浸润到肾脏。在体外、免疫抑制剂和msc抑制T细胞增殖以协同的方式。然而,免疫抑制剂并不影响MSC可行性和TGF -等功能β1和铂族元素₂生产、移植和免疫抑制能力。总之,我们的研究表明,免疫抑制剂和msc是一个很好的策略来减少PD的副作用和MMF治疗结果的损失。

1。介绍

系统性红斑狼疮(SLE)是一种multiorgan疾病特点是异常的T细胞和B细胞和自身抗体的生产1]。肾炎发生在40 - 75%的患者,与发病率和死亡率的增加有关。系统性红斑狼疮是传统上使用免疫抑制剂治疗,如环磷酰胺、强的松(PD),霉酚酸酯(MMF) [1]。PD,代谢强的松在活的有机体内,通过基因组和nongenomic通路。在基因通路,PD结合胞质受体形成监管复杂,把原子核,与DNA结合,压制许多炎症介质的转录(2]。PD也激活与骨质疏松相关的基因的表达,白内障,高血糖,冠心病、和认知障碍,这被认为是负责PD(最严重的不良反应3]。nongenomic通路,PD与不同的蛋白质在细胞溶质和膜(4]。帕金森病是一种强大的抗炎剂,抑制增殖和炎症介质生产的免疫细胞(2]。MMF是霉酚酸(MPA)的前体药物,抑制剂的肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH),即病原鸟苷核苷酸从头合成的酶(5]。MMF是一种有效的抑制细胞生长的代理和强烈抑制T细胞和B细胞的增殖5]。

间充质干细胞(msc)单独或结合当前使用免疫抑制治疗研究了作为一个有前途的治疗策略系统性红斑狼疮(6]。msc可与各种组织包括骨骼肌、脐带血液、脂肪组织,和骨髓(BM);他们self-renewable并能分化为骨细胞,细胞,脂肪细胞和其他细胞类型7,8]。他们坚持在正常培养条件和表达CD73, CD90、和CD105,但不是CD34、CD45 [9]。有趣的是,msc可以通过调节免疫反应的介质,和联系人:他们抑制T细胞增殖和细胞因子的生产,减少B细胞增殖和分泌抗体,抑制树突状细胞的成熟和功能,减少NK细胞的增殖和功能但提高Treg细胞的活动(8]。

msc和免疫抑制剂显著改善症状在系统性红斑狼疮患者10]。然而,一个重要的问题是:在联合治疗免疫抑制剂干扰MSC功能吗?MSC函数可能被免疫抑制剂抑制,因为他们表达免疫抑制剂的分子靶点。为了解决这个问题,我们检查了lupus-prone推广immunosuppressant-MSC组合的影响。Fas^lpr老鼠和PD和MMF生存的影响,调查生产可溶性中介,移民,和免疫抑制能力的人类BM-derived msc。

2。材料和方法

2.1。间充质干细胞和免疫抑制剂

人类BM-derived msc获得Corestem Inc .(首尔,韩国)。总之,BM是吸气后髂嵴的健康的捐赠者和单核细胞是由密度梯度离心法纯化(11]。这些细胞被培养在CSMB-A06介质(Corestem Inc .)含10%胎牛血清(BD生物科学,富兰克林湖,新泽西,美国),2.5毫米l谷氨酰胺,青霉素和链霉素(WelGene、京畿道、韩国)5%的股份有限公司₂为3 - 5个段落孵化器在37°C。洗不依从细胞后,贴壁细胞保留规范化msc (CD29表型⁺CD44⁺CD73⁺CD105⁺CD90⁺CD34⁻CD45⁻HLA-DR⁻),用于实验。所有人类MSC实验汉阳大学医院的机构审查委员会批准,并按照他们的批准进行指导;所有参与者提供书面知情同意。PD、强的松(PDL)和MPA买来Sigma-Aldrich(圣路易斯,密苏里州,美国)。MMF购买Kyongbo制药有限公司(峨山、韩国)。

2.2。推广。Fas^lpr小鼠模型

推广。Fas^lpr老鼠从杰克逊实验室购买(美国我巴尔港)。老鼠被安置在特定的无菌条件21°C和40% - -60%相对湿度下12 h光/暗周期。在每个实验中,雌性老鼠被分成四组每组小鼠(6):控制(车辆),PD(0.5毫克/公斤)或MMF(50毫克/公斤),MSC (4×10⁴细胞/注射),结合PD或MMF和msc。msc在12周时静脉注射一次。PD的腹腔内注射一次从10到16周的年龄。MMF是口服药物每周两次从10到19周的年龄。存活率和每周测量体重。anti-dsDNA的血清免疫球蛋白g和免疫球蛋白总量来衡量使用anti-dsDNA免疫球蛋白酶联免疫试剂盒(α诊断国际,圣安东尼奥,德克萨斯州,美国),总免疫球蛋白酶联免疫试剂盒(美国eBioscience,圣地亚哥,CA) (11]。动物实验都是来自韩国忠北国立大学动物实验伦理委员会批准,并按照他们的批准进行的指导方针。

2.3。流式细胞术

脾脏分离得到推广。Fas^lpr老鼠在25周的年纪,流式细胞术和免疫细胞成分进行了分析。脾细胞染色用以下单克隆抗体在4°C 0.5% BSA / PBS 15分钟:FITC-labeled anti-B220, APC-labeled anti-CD3, PE-labeled anti-CD4, FITC-labeled anti-CD8, FITC-labeled anti-CD11c, PE-labeled anti-CD11b, APC-labeled anti-CD138, FITC-labeled anti-IgG1 (BD生物科学,圣何塞、钙、美国),FITC-labeled anti-CD4,和PE-labeled anti-Foxp3 (eBioscience)。数据是使用FACSCalibur收集和分析与CellQuest Pro软件(BD生物科学)。

2.4。rt - pcr

总RNA分离脾细胞的推广。Fas^lpr老鼠使用试剂盒试剂(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)。RNA是量化使用分光光度计和储存在−80°C的浓度为1毫克/毫升(12]。逆转录聚合酶链反应(rt - pcr)进行确定il - 1 mrna的相对数量β肿瘤坏死因子-α干扰素-γ,il - 12和看家基因β肌动蛋白。3的互补脱氧核糖核酸合成μg总RNA使用RT工具包(Bioneer、大田、韩国)。所有的pcr进行GenePro热循环(骏、杭州、中国)通过使用最后一卷50μl包含反应缓冲区(1毫米Tris-HCl、5毫米氯化钾和0.1% Triton x - 100), 2毫米MgCl₂,200年μ0.2 M deoxynucleoside三磷酸腺苷,μ米每个引物1.25 UTaq耐热性的聚合酶(Promega),模板的互补。在95°C初始孵化后2分钟,温度循环开始了。20秒的周期由变性在94°C, 30秒56的引物退火°C,和30秒72°C的引物延伸30周期。所有PCR产品被在1%琼脂糖凝胶电泳分析,可视化与溴化乙锭染色法染色(0.5μg / ml)。引物序列如下:il - 1β感觉5甘氨胆酸ATG ATG TTC CTG AAC柠檬酸法3 ,反义,5cag广汽gg答AGA TTC TTT有条件现金援助TT-3 ;干扰素-γ感觉5agc GGC TGA CTG AAC柠檬酸手枪TGT AG-3 ,反义,5gtc ACA GTT TTC AGC TGT ATA GGG-3 ;肿瘤坏死因子-α感觉5gg TTC TGT CCC TTT CAC柠檬酸CTG-3 ,反义,5aga棉酚有条件现金援助GGG AGT CAA GGT a - 3 ;白介素,意义上,5aga GGT GGA CTG广汽苑CGA-3 ,反义,5ttt GGT GCT柠檬酸CAC TTC AG-3 ;和β肌动蛋白,意义上,5甘氨胆酸-TGG AAT有条件现金援助GTG苑ATG AAA颈- 3 ,反义5甘氨胆酸taa AAC GCT CAG TAACAG苑三大 。

2.5。免疫组织化学

肾脏也与推广。Fas^lpr老鼠在25周的年龄,与4%福尔马林固定,沉浸在PBS。与乙醇和二甲苯,脱水后的组织是嵌入在石蜡,切成4μ米的部分。deparaffinization和脱水后,部分在微波炉加热(650 W, 20分钟)抗原检索后内源性过氧化物酶活性被3%过氧化氢(13]。此后,部分主要抗体孵育:山羊抗体鼠标CD19(稀释1:100;美国圣地亚哥Biolegend CA), CD3(稀释1:100年,圣克鲁斯生物技术、达拉斯、TX,美国),F4/80(稀释1:100年,圣克鲁斯生物技术),CD209b(稀释1:100年,圣克鲁斯生物技术),和Foxp3(稀释1:50岁,Abcam,英国剑桥大学)在一夜之间在4°C。部分被孵化与二级抗体,抗体免疫球蛋白结合与辣根过氧化物酶(美国向量实验室,伯林盖姆,CA),在室温下1 h。信号是用双组分高灵敏度diaminobenzidine显色底物(向量实验室)10分钟和计数器与苏木精染色。

2.6。生存能力测试

免疫抑制剂对MSC生存能力的影响与XTT试验确定。msc被播种在96孔板1×10⁴细胞与免疫抑制剂/好,孵化24 h。XTT试剂(50μl;罗氏,曼海姆,德国)当时说,细胞培养一个额外的6 h,吸光度是读450海里使用SpectraMax 190标(分子器件、桑尼维尔,美国)。TGF -的水平β和铂族元素₂在培养基由ELISA试剂盒(研发系统,明尼阿波利斯,美国)。

2.7。迁移分析

免疫抑制剂对MSC移植的影响在transwell检查板8μ米孔隙过滤器(美国康宁公司、剑桥、马)14]。上井预镀有0.1%明胶(Sigma-Aldrich) 2 h在37°C。上井被装满2×10⁴msc在200年μl与500年中等和较低的井μl含10%胎牛血清的培养基和100 ng / ml CXCL10(研发系统)。24小时后,nonmigrated细胞上的过滤器被移除和膜固定在10%福尔马林。msc,迁移到较低的一侧的过滤器沾0.5%结晶紫为10分钟和倒置的光学显微镜下计数。

2.8。T细胞功能测定

msc是使用免疫抑制剂24 h,收获,与介质洗了三次,播种在1×10⁴在96孔板细胞/好。T细胞从脾细胞纯化的推广.Fas^lpr老鼠的负损耗方法使用生物素化的抗体特定B220 GR-1, CD11c (BD生物科学)和Dynabeads m - 280链霉亲和素(热费希尔科学)11]。纯度一般> 90%。脾T细胞被添加在1×10⁵细胞/好,伴刀豆球蛋白(ConA;1μg / ml)被添加到激活的细胞。52 h孵化后,T细胞与1脉冲μCi³H-thymidine / 113 (Ci / nmol;美国欧宁,波士顿,MA)和18 h后收获。结合放射性测量使用Microbeta闪烁计数器(Wallac,图尔库,芬兰)15]。在一些实验中,培养基收集72 h后孵化和干扰素-水平γ量化了ELISA试剂盒(研发系统)。我们还研究了msc和免疫抑制剂的组合的影响T细胞增殖。msc和/或免疫抑制剂添加了脾细胞和ConA (1μg / ml)添加诱导T细胞增殖。52 h孵化后,细胞脉冲与1μCi³H-thymidine / 18 h后收获。结合放射性测量使用Microbeta闪烁计数器。

2.9。统计分析

数据均值±SEM至少三个独立实验的每个执行一式三份(在体外)或6小鼠(在活的有机体内);值计算在GraphPad棱镜使用单向方差分析软件(GraphPad、圣地亚哥、钙、美国)。

3所示。结果

3.1。的PD和msc Lupus-Prone推广。Fas^lpr老鼠

在我们的初步研究中,我们观察到,只有10%的未经处理的小鼠一直延续到24周的年龄,但> 80%的小鼠治疗PD(1毫克/公斤),> 70%的老鼠接受msc (4×10⁵细胞/注射)活到这个年龄。因此,我们注射低剂量的PD(0.5毫克/公斤)和msc (4×10⁴细胞/注射)来确定组合的效果。PD和msc显著延长生存相比,每个单独疗法:90%的老鼠接受PD和msc存活25周的年龄,而只有10%的控制和MSC-treated老鼠和50%的PD-treated老鼠(图中幸存下来1(一))。所有的治疗影响体重(图1 (b)),并没有注意到意料之外的效果。的血清水平anti-dsDNA免疫球蛋白(图1 (c)(图)和总免疫球蛋白抗体1 (d))减少小鼠接受PD-MSC组合相比,每个单独治疗。

我们分离脾细胞生存25-week-old老鼠。测试的所有炎性细胞因子(il - 1的表达β肿瘤坏死因子-α干扰素-γ和il - 12)减少小鼠的脾脏PD-MSC组合相比,每个治疗单独处理(图1 (e)),而CD4的频率⁺Foxp3⁺和CD138 Treg细胞增加⁺免疫球蛋白⁺浆细胞减少(图1 (f))。没有B细胞的渗透,T细胞,巨噬细胞、树突细胞,或发现Treg细胞进入肾脏疾病发病前5周的年龄;数据未显示);渗透强烈增加与疾病进展(25周的年龄)和减少小鼠治疗PD和msc(图的组合2)。Treg细胞减少的渗透与疾病进展的控制老鼠,和这一趋势被逆转的结合PD和msc(图2)。单一疗法并不影响免疫细胞渗透到肾脏由于PD的理想剂量或msc。这些数据表明,治疗PD和msc强烈改善红斑狼疮症状的发展推广.Fas^lpr老鼠相比,单一的治疗方法。

3.2。MMF和msc的推广组合的影响。Fas^lpr老鼠

接下来,我们检查的治疗活动MMF和msc。自100年90%的老鼠接受MMF毫克/公斤存活24周的年龄,我们注射低剂量MMF(50毫克/公斤)。MMF和msc显著延长生存(90%)在25周的年龄,这是高于单一的MMF治疗或msc(图3(一个))。所有的治疗影响体重(图3 (b))。的血清水平anti-dsDNA(图3 (c)(图)和总免疫球蛋白抗体3 (d))减少了每个单独治疗相比,联合治疗。在25周的年龄,我们孤立的从几个幸存的小鼠脾细胞。联合治疗减少炎性细胞因子检测(il - 1的表达β肿瘤坏死因子-α干扰素-γ和il - 12)与每个单独治疗(图相比3 (e))。CD4的频率⁺Foxp3⁺和CD138 Treg细胞增加⁺免疫球蛋白⁺浆细胞在脾脏联合治疗后低于每次治疗后(图3 (f))。Immunohistological数据显示,B细胞的渗透,T细胞,巨噬细胞、树突细胞和Treg细胞进入肾脏是减少了联合治疗相比,每个单独治疗(图4)。Treg细胞减少的渗透与疾病进展的控制老鼠,和这一趋势逆转的联合治疗(图4)。这些数据表明,治疗的联合MMF msc强烈,改善了红斑狼疮症状的发展推广.Fas^lpr老鼠相比,单一的治疗方法。

3.3。免疫抑制剂和msc在体外的组合的效果

接下来,我们检查的影响免疫抑制剂的组合和msc对T细胞增殖在体外。PD单独抑制ConA-induced T细胞增殖和一个集成电路₅₀37.5 nM和msc 6819个细胞/注射;他们的组合协同抑制T细胞增殖(图5(一个))。PDL PD的代谢物,抑制T细胞增殖IC₅₀8.2纳米,其结合msc协同抑制T细胞增殖(图5 (b))。MMF单独抑制T细胞增殖和一个集成电路₅₀0.4纳米(图5 (c));MPA, MMF的代谢物,有一个集成电路₅₀149.6纳米(图5 (d))。MMF或MPA结合msc协同抑制T细胞增殖(数字5 (c)和5 (d))。这些数据证实了免疫抑制剂结合msc协同抑制T细胞增殖(16]。

3.4。直接免疫抑制剂对MSC的影响函数

我们认为,免疫抑制剂可能会影响MSC功能并分析了这种可能性。在我们的初步实验,没有免疫抑制剂(PDL PD, MMF, MPA)影响MSC功能浓度低于1μ(3 - 100 m在更高的浓度μ米),免疫抑制剂抑制和干扰素-扩散γ生产ConA-activated T细胞(数据未显示),但不影响MSC可行性(图6(一)),TGF -β1生产(图6(b)),或铂族元素₂生产(图6(c))。这些数据表明,免疫抑制剂多达100μ米不影响可溶性因子生产由msc。接下来,我们检查是否immunosuppressant-treated msc正常功能。msc治疗100μM免疫抑制剂24 h显示相同的迁移对CXCL10力量控制msc(图7(一))。Immunosuppressant-treated msc同样抑制(图的扩散7 (b))和干扰素-γ生产(图7 (c))ConA-activated T细胞。总的来说,这些数据表明,免疫抑制剂干扰MSC的功能。

4所示。讨论

免疫抑制药物被广泛用于治疗系统性红斑狼疮,但其临床应用往往受到有害的副作用。联合应用免疫抑制剂和msc提供了一个有前途的替代方法,这将减少免疫抑制剂的剂量和维持治疗的结果。在这里,我们表明,低剂量的PD的组合或在推广MMF msc,改善了红斑狼疮的症状。Fas^lpr小鼠在相同的程度上作为高剂量的PD或MMF,这组合还能抑制T细胞增殖以协同的方式。可能的关键缺点这种联合治疗PD的可能副作用或MMF msc。的组合方法,msc暴露于不同的免疫抑制剂。尽管这些药物的分子靶点表达在淋巴细胞和MSC、他们不同的反应:PD或MMF强烈抑制淋巴细胞的功能,但不是MSC生存能力和功能,如TGF -β1和铂族元素₂生产、移植和免疫抑制能力。这些数据表明,msc和低剂量的联合治疗PD或减弱系统性红斑狼疮发展MMF是一个不错的战略。

我们的数据扩展先前的研究在研究了msc和钙调磷酸酶抑制剂的组合的影响环孢霉素A, FK506-binding蛋白质抑制剂他克莫司,mTOR抑制剂雷帕霉素,IMPDH抑制剂MMF [17- - - - - -19]。大多数研究表明,这些化合物并不影响msc的可行性和免疫抑制能力17,18]。然而,一些研究显示不一致的结果:他克莫司MSC抑制能力的提高(17),环孢霉素淋巴细胞增殖的抑制作用增加了msc (17)和增强的MSC可行性(20.],MMF促进了msc的抑制活性,而环孢霉素A,他克莫司,雷帕霉素引起了(21]。糖皮质激素如地塞米松和PD,广泛用于系统性红斑狼疮患者由于其强大的抗炎作用,尽管他们有严重的副作用18]。由msc(地塞米松促进人类生长因子的生产18]。PD增加吲哚胺2、3-dioxygenase生产通过msc在不影响其他免疫抑制能力(18]。一些研究也显示免疫抑制剂的组合和msc的功效19,22,23]。Cotreatment的免疫抑制剂和msc强烈抑制Th1和Th17细胞功能(增生、炎症细胞因子的生产和分化)但促进Th2和Treg细胞功能(19]。MMF和msc延长同种异体移植物存活率(22,23]。在目前的研究中,我们观察到,PD或MMF结合MSC协同抑制T细胞功能不影响MSC功能。数据之间的一些差异和几个以前的研究可能是由于MSC来源的多样性,人类捐赠条件、文化条件、或实验条件,需要进一步的研究。

一个关键的问题是为什么PD或MMF并不影响MSC功能。因为通过抑制IMPDH MMF抑制淋巴细胞增殖,也表达了在msc。MMF可能会影响MSC函数(2,5]。没有MMF MSC可行性或功能的影响可能是由于MSC的增殖缓慢:骨骨髓来源的报道意味着倍增时间MSC - h和脂肪tissue-derived MSC 24-45 h (24]。的意思是倍增时间BM-derived MSC是50 h(数据未显示),表明与MMF治疗24 - 48 h不足以影响MSC增殖能力。糖皮质激素包括PD在诱导MSC分化为脂肪细胞发挥重要作用[25]。PD在胞液糖皮质激素受体结合,形成监管复杂响应元素在目标基因编码肌肉生长抑制素(26]。肌肉生长抑制素是足以引起脂肪细胞的命运决定(27]。然而,没有了解糖皮质激素的影响包括PD MSC功能。我们的数据表明,PD并不影响MSC可行性或函数,当细胞治疗24 - 48 h。在未来,我们将深入研究长期反复接触免疫抑制剂是否会影响MSC功能,因为系统性红斑狼疮患者需要长期和反复用免疫抑制剂治疗19]。

进一步的研究将需要检查肾脏炎性细胞因子的表达水平的老鼠接受msc及免疫抑制剂的结合。免疫复合物的沉积在肾脏系膜激活内皮细胞,产生各种类型的细胞因子,如il - 1、il - 6、il - 12,干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α(28]。单细胞分析系膜细胞、内皮细胞和足细胞将有价值的信息来理解msc对狼疮肾炎的治疗机制。它也将是有趣的在肾脏的肾检查趋化因子表达水平。趋化因子CCL2, CCL3 CCL5、CXCL10 CXCL12, CXCL13, CX3CL1表示lupus-prone老鼠和系统性红斑狼疮患者的肾脏的肾和增加了肾脏的炎症细胞浸润29日]。进一步的临床研究也将需要地址是否PD MMF患者影响MSC功能。在目前的研究中,我们人类移植msc和注射免疫抑制剂来推广。Fas^lpr老鼠,缺乏Fas和自发发展lupus-like疾病(11]。尽管这些老鼠已经广泛用于疗效评价人msc在临床前研究中,异种的人类msc诱导排斥和不利的炎症,从而影响狼疮msc的进展和治疗活动。虽然人类异种的msc可以逃避免疫识别和清除小鼠由于低表达mhc i和没有表达mhc ii,小鼠模型不准确地反映人类状况(11]。

目前免疫抑制方案系统性红斑狼疮是基于管理的几种免疫抑制剂,每一个都有不同的机制。当结合免疫抑制剂和msc,两个点需要考虑。首先,它是可取的减少类固醇和免疫抑制剂的剂量,因为他们有严重的副作用。第二,维持细胞数量和免疫抑制能力的msc应该考虑,因为足够的msc应该用于实现高的治疗效果。我们的数据表明,PD的剂量或MMF可以降低结合它与MSC治疗系统性红斑狼疮和PD MMF并不影响MSC功能,提供了重要的洞察力结合治疗系统性红斑狼疮患者中的应用。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

没有披露潜在的利益冲突。

作者的贡献

香港Kyung李和Ki匈奴人金正日的贡献同样这项工作。

确认

这项研究是由韩国政府赠款支持(HI15C0778 nrf - 2017 - r1a5a2015541和联盟- 2017 m3a9b4050336)。

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