Myc / Max / Mxd Flt3突变网络的目标信号在Flt3-ITD-Induced骨髓造血干细胞疾病

文摘

急性髓系白血病(AML)预后不良由于各种突变,如,FLT3基因。因此,重要的是要确定通路由Flt3激活受体的发现新的治疗靶点。Myc的癌基因和肿瘤抑制基因参与机制调节细胞增殖和生存,包括造血系统。在这项研究中,我们评估的表达Myc致癌基因和Mxd拮抗剂在造血干细胞和骨髓祖人口Flt3-ITD-knockin骨髓增生小鼠模型。我们的数据表明,网络Myc基因的表达变化- itd小鼠与野生型相比。Mycn增加在多能祖细胞和pre-GM舱ITD小鼠骨髓祖细胞的多个基因的表达在肿瘤抑制Mxd家庭,包括Mxd1,Mxd2,Mxd4与此同时表达下调,以及Mxd-related基因的表达Mnt和转录激活因子Miz-1。LSKCD150⁺CD48因子⁻造血干细胞是长期下降- itd细胞,多能祖细胞的增加。值得注意的是,PKC412-mediated抑制- itd的差别在对这些信号的结果cMyc和upregulation Myc拮抗剂Mxd1,Mxd2,Mxd4。我们的数据提供了新的机械的见解下游变化异常Flt3信号和理由的酪氨酸激酶抑制剂,Myc拮抗剂联合疗法治疗AML。

1。介绍

急性髓系白血病(AML),尽管积极的治疗方法,预后不良,治愈是很难达到。酪氨酸激酶受体Flt3突变,包括内部串联重复(ITD)和酪氨酸激酶域(跆拳道)突变,突变是最常见的AML的变化,持续激活Flt3受体(1]。Flt3调节骨髓祖细胞的生长和存活;因此,突变FLT3有效地废除生长调节控制(2]。有趣的是,突变FLT3短与无进展生存和总生存期(3,4]。

治疗策略旨在抑制激活受体- itd一直在评估临床试验;然而,作为单药使用- itd抑制剂导致临床疗效不佳,由于出现耐药细胞(5]。这凸显了需要发展组合治疗策略(6]。因此,重要的是要确定通路由Flt3激活受体的发展新的治疗目标。几个途径与下游Flt3突变的受体在白血病,包括Wnt通路和JAK / STAT通路(7,8]。

有趣的是,MYC致癌基因下游- itd已涉及信号(9]。的MYC家族的基因,其中包括MYC,MYCN,MYCL1原癌基因和已知的过表达或突变在大量不同的肿瘤,包括造血系统(10,11]。MYC蛋白质功能的转录因子和绑定到特定的E-box DNA序列,在目标基因的启动子和伴侣二聚化马克斯(12]。然而,Myc也通过Miz-1独立调节基因的DNA结合蛋白(13]。有趣的是,骨marrow-specific过度Mycn结果在急性髓系白血病的快速发展14]。此外,Myc也已被证明能够诱导骨髓骨髓增殖性疾病,即使突变骨髓肿瘤不常见15]。Mxd家族的蛋白质还与马克斯二聚化,结合普通E-box序列,通常在一个敌对的工作方式对Myc [12]。

重要的是,一些报道涉及Myc作为下游目标- itd信号。为此,结果表明:- itd调节cMyc通过Wnt信号(8]。此外,- itd抑制Foxo3a [16),进而抑制了Myc拮抗剂Mxi-1 (Mxd2)增加Myc活动(17]。有趣的是,Myc函数在造血干细胞的研究涉及Myc在推销肝星状细胞的利基和增生性祖状态18]。鉴于Flt3和Myc调节肝星状细胞的自我更新和分化,评估- itd信号和Myc分子之间的相互作用可能代表治疗AML治疗的目标。

在这项研究中,我们调查了Myc基因网络在骨髓不同的亚种,包括骨髓祖细胞和干细胞的数量,在- itd骨髓增生小鼠模型(19]。在这里,我们报告网络Myc基因的表达改变- itd小鼠模型,主要的upregulationMyc基因的差别和伴随的对这些Myc拮抗剂,Mxd基因,在不同的造血干细胞和祖细胞亚种群,Mxd-related的差别以及对这些基因Mnt和转录激活因子Miz-1。此外,PKC412-mediated抑制- itd的差别在对这些信号的结果原癌基因和upregulation Myc拮抗剂Mxd1,Mxd2 / Mxi1,Mxd4。

2。材料和方法

2.1。细胞培养和PKC412抑制剂

MV4-11在IMDM培养基培养细胞(Sigma-Aldrich)补充20% FCS,青霉素和链霉素谷酰胺1%,1%。细胞被不断地维持在37°C公司5%₂。添加- itd磷酸激酶抑制剂是为了MV4-11细胞2不同浓度的细胞培养细胞收获前15分钟的信使rna提取(0.1毫米和1毫米)(LC实验室、沃本,妈,美国)。

2.2。老鼠

Flt3-ITD-knockin在C57BL / 6小鼠背景以前描述(19]。WT (Flt3^{+ / +})C57BL / 6小鼠同窝出生仔畜被用作WT控制。所有的实验都是隆德大学伦理委员会批准。

2.3。荧光抗体和Immunomagnetic珠子用于流式细胞仪分析和排序

抗体用于细胞表面染色如下:CD11b / Mac1 (M1/70), CD4 (H129.19) CD8a (53 - 6.7), B220 / CD45 (RA3-6B2), CD5 (Ly1) Ter119 (ter - 1119), Gr1一起/ Ly6G和Ly6C (RB6-8C5), CD19 (ID3) CD41 / Itga2b (MWReg30)和CD135 / Flt3 (A2F10.1) (104) (BD生物科学Pharmingen)和NK1.1 (PK136) Sca1 (D7), CD117 / c - kit (2 b8), CD16/32(93),和CD105 / Eng (MJ7/18) (eBioscience)。生物素化的抗体与streptavidin-QD655可视化(英杰公司)或streptavidin-tricolor(表达载体),和纯化血统与多克隆抗体是可视化山羊anti-rat三色旗(英杰公司)或多克隆山羊anti-rat-QD605(表达载体)。mac列c - kit的浓缩⁺细胞是通过使用anti-CD117 immunomagnetic珠子(Miltenyi研究)如前所述[20.]。

2.4。流仪结果

分析了造血干细胞和祖细胞(如前所述)。(21- - - - - -23]。短暂,骨髓(BM)细胞被染色的鸡尾酒纯化鼠抗体谱系标记B220 CD4、CD8 CD5α、CD11b Gr1一起,Ter119。血统⁺细胞被显示为一个山羊anti-rat-QD605染色,紧随其后的是c - kit浓缩进行排序分析。此后,造血干/祖细胞被定义为林⁻Sca1⁺c - kit⁺(LSK)细胞,pre-granulocyte-monocyte祖细胞(pre-GMPs:林⁻c⁻工具包⁺Sca1⁻[LSK⁻]CD41⁻CD16/32^低/−CD150⁻CD105^低/−),granulocyte-monocyte祖细胞(gmp:路⁻CD16/32^嗨CD150⁻),多能祖细胞(mmp:林⁻Sca1⁺c - kit⁺CD150⁻CD105^低/−)。Propidium碘(英杰公司)是用来排除死细胞。细胞的采集和分析进行4-laser LSRII (BD生物科学)使用FlowJo 8.8版软件(TreeStar)。细胞分选是FACSAria (BD生物科学)。

2.5。定量实时聚合酶链反应

分析基因表达在骨髓祖细胞(pre-GM gmp)以及造血干细胞、多能祖细胞(mmp),直接从这些人群FACSAria-sorted细胞到75年μl(缓冲RLT和冻结在−80°C。总RNA提取和DNase治疗进行RNeasy微工具包(加州试剂盒Inc .)根据制造商的说明样本包含≤10⁵细胞。筛选了RNA样本reverse-transcribed使用上标二世逆转录酶工具包包括随机五个一(英杰公司)根据协议提供的制造商。LT-HSCs以及基因表达的mmp使用大满贯标记染色法(包括CD150和CD48因子)的CelluLyser™协议(TaTaa,哥德堡,瑞典)是根据制造商的协议。不久,FACSAria-sorted进细胞 裂解缓冲,RNA是直接使用Transcriptor reverse-transcribed合成第一链cDNA工具包(罗氏)。Q-PCR反应与稀释cDNA样本分析TaqMan基因表达分析(美国ABI)根据制造商的协议。TaqMan Assays-on-Demand探针使用描述的补充实验过程。所有的实验进行了一式三份和至少两个不同和差异cDNA输入被正常化与补偿β肌动蛋白或产生HPRT表达水平。折叠Pfaffl感应比率计算的方程:

统计分析与双尾未配对的学生的表现以及在log-converted值( , )。

3所示。结果

3.1。骨髓祖细胞和造血干细胞人口变化- itd老鼠

评估的基因表达MYC网络基因骨髓- itd小鼠与野生型小鼠(WT)相比,造血干细胞和骨髓祖(MPP)亚种群被确定为表面标记染色,分析fluorescence-activated细胞排序(流式细胞仪),然后排序。最初,骨髓祖细胞包括pre-GM骨髓祖细胞和粒细胞(gmp),以及林⁻本来就⁺工具包⁺(LSK)细胞,造血干细胞的存在,被排序使用染色过程包括endoglin大满贯受体CD150,像前面描述的那样23]。

- itd鼠标人口扩大骨髓的骨髓增殖性疾病(19]。一直,我们观察到髓系祖细胞(MPs /路;林⁻本来就⁻工具包⁺- itd老鼠的细胞)增加到69.5%相比,54.9%的议员WT老鼠(图1(a))。此外,我们发现议员内亚种群间的相对分布也改变了。重要的是,祖细胞粒细胞和单核细胞的途径(pre-GM和gmp)增加- ITD老鼠WT老鼠相比,当我们观察到pre-GMs在WT从39%上升到65% - ITD老鼠和gmp在WT从41%上升到86%(图ITD老鼠1(a))。符合我们之前的数据24),巨核细胞的祖细胞的和红色的途径是减少(图1(a))。Flt3的表达改变或减少由于ITD突变;因此,染色确定HSC亚种群利用Flt3受体的表达是不可取的。在这里,我们确定长期(LT) CD150肝星状细胞⁺CD105⁺利用CD150和endoglin (CD105),而mmp被确定为CD150⁻/ CD105⁺。有趣的是,我们观察到LT-HSCs赞成减少mmp在ITD老鼠(图1(b))。总的来说,上述数据表明ITD突变Flt3导致pre-GM的扩张,GMP和MPP隔间。

3.2。骨髓和多能祖细胞改变Myc基因网络- itd老鼠

接下来,我们评估的表达Myc网络的基因包括cMyc和Mycn,以及Mxd家庭Myc拮抗剂(Mxd1,Mxd2 / Mxi1,Mxd3,Mxd4),在老鼠的干细胞和祖细胞亚- itd突变和同窝出生仔畜WT控制定量实时PCR (Q-RT-PCR)(图2)。信使核糖核酸的cMyc- itd mmp基因增加感应(1.9倍),以及- itd gmp感应(2.83倍)。值得注意的是,这Mycn表达增加的人口调查- itd老鼠,除了gmp的表达Mycn处于关机状态。Mycn在mpp和pre-GM最显著调节细胞(分别为4.04和10.96倍感应)。此外,Myc拮抗剂的表达式的分析疯了家族基因的差别显示对这些Mxd1在LSK细胞减少(0.62倍),边际产量减少(0.69倍),和国会议员(减少0.52倍)。Mxd2 / Mxi1在LSK表达下调(减少0.77倍)和国会议员(减少0.41倍)细胞和Mxd4在国会议员(减少0.68倍)。此外,Mxd2/Mxi1和Mxd3在mpp调节。的MNT基因,MXD论基因,coexpressed Myc在增殖细胞和功能Myc目标基因的抑制因子(25)是表达下调(减少0.36倍)- itd小鼠骨髓祖细胞(MPs)。类似地,MIZ-1基因的转录激活因子参与移植growth-repressing p21基因,例如,在LSK细胞表达下调(减少0.58倍)和国会议员(减少0.51倍)。马克斯,Myc和Mxd-interacting伙伴,在mpp显著增加(1.75倍感应)和显著减少议员(减少0.48倍)(数据没有显示)。总的来说,这些数据表明,ITD突变Flt3 Myc基因网络改造的结果。

3.3。造血干细胞- itd老鼠改变Myc网络表达

接下来,我们细分造血干细胞间长期肝星状细胞(LT-HSCs)和差,利用大满贯受体染色和CD150 CD48因子(22),而细胞按流式细胞术进行后续的基因表达分析。值得注意的是,LT-HSCs (LSKCD150⁺CD48因子⁻)在- itd细胞减少,如前面描述的(26),和边际产量增加。有趣的是,mmp CD48因子的表达水平较高(图3)。

的表达Myc网络基因在LSK评估,LT-HSC (CD150⁺CD48因子⁻),MPP (CD150⁻CD48因子⁺),议员细胞。有趣的是,的表达cMyc基因并没有改变LSK LT-HSC, MPP,议员细胞识别的大满贯receptor-based染色与染色包括endoglin标记(数字4和1)。相反,Mycn信使rna在MPP增加细胞(感应)2.98倍(图4),比较与分析的结果在endoglin / CD150染色协议(图2)。然而,这个染色的结果并没有达到显著的价值变化。重要的是,Mxd1LT-HSCs言论明显下降(减少0.63倍),以及在mpp(减少0.62倍)和LSK舱(减少0.64倍),但未达到显著水平(图4)。值得注意的是,Mxd2 / Mxi1和Mxd4降低LSK舱;然而,他们LT-HSCs表情没有变化,mmp和国会议员。相反,Mxd3没有显著变化的亚种群(图4)。

3.4。小分子抑制剂,PKC412,调节的表达Myc网络在人类MV4-11细胞基因

PKC412 FLT3抑制剂的自身磷酸化,从而抑制下游信号(27]。它表明抑制增长的主要爆炸- itd突变(28]。调查是否- itd抑制施加antileukemic活动通过调制Myc的网络,我们对待人类- itd突变白血病细胞系,MV4-11, PKC412在两个不同的浓度(0.1毫米和1毫米)和分析网络Myc基因的表达。值得注意的是,PKC412减少cMyc表达相同的程度上在浓度。相反,Myc拮抗剂的表达Mxd1和Mxd2MV4-11细胞增加剂量依赖性的方式对待PKC412(图5),以及的表达Mxd4,但程度不一样。有趣的是,MV4-11细胞不表达Mycn(图5)。

4所示。讨论

目前,快速发展对专门过表达或突变的分子靶向治疗AML正在进行。临床试验对突变分子AML中发现,例如,IDH1和IDH2最近发起的(29日]。考虑与当前治疗复发的风险,重要的是要确定通路由Flt3激活受体的鉴定新的治疗目标。Myc的癌基因和肿瘤抑制网络通常是改变大量的肿瘤。过度的MYC和MYCN致癌基因主要不是因为实际的突变基因,但他们表达管制是由于上游激活通路和分子(30.]。但是,也有例外,如MYCN在神经母细胞瘤(放大31日]。Myc和Mycn超表达可以启动骨髓和淋巴肿瘤,可能因此可能抑制白血病细胞增殖和生存能力的目标。肿瘤抑制的Mxd网络已被证明是表达下调或删除在不同肿瘤类型包括前列腺腺癌(32]。在这项研究中,我们分析了可能的角色Myc网络Flt3-ITD-induced骨髓增殖性疾病。在AML - itd是最常见的一种突变,与不良预后相关。抑制应对策略- itd酪氨酸激酶或通路的下游受体也感兴趣的,因此在治疗AML患者这种突变。目前正在努力治疗AML - itd抑制剂。然而,结果表明,- itd抑制剂应与其他治疗方法结合使用,以避免抗药性的发展。

在此,我们报告,髓系祖细胞(MPs)增加成人Flt-3ITD老鼠,这是与其他报告一致。有趣的是,胎儿- itd老鼠有一个正常的议员舱和保护从白血病转化33]。同样,LT-HSCs (LSKCD150⁺48⁻)据报道出现在正常的数字- itd胎儿肝脏在骨髓增殖性疾病的发病。然而,我们这里显示LT-HSCs有利于降低mmp - itd小鼠中开发了骨髓增殖性疾病,也被证明在其他报告([34,35,26])。证据表明,效果- itd LT-HSC内稳态是细胞自动26]。表达的变化Myc网络基因下游- itd可能因此负责白血病多能祖细胞的扩张。值得注意的是,STAT3在- itd调节mmp [34]。此外,在成年祖细胞- itd诱发STAT5-dependent地自我更新(36]。有趣的是,lineage-specific STAT5激活造血祖细胞FLT3预测⁺介导白血病小鼠的表型(37],STAT信号通路报道增加Myc活动。这些数据突出STAT信号的参与与Myc网络连接异常- itd造血干细胞和祖细胞的数量,因此也是一个潜在的治疗目标在- itd白血病。

我们发现癌基因和肿瘤抑制的Myc网络是改变- itd骨髓增生小鼠与野生型小鼠相比。一般来说,Myc基因表达增加,Myc拮抗剂的表达,主要Mxd1,Mxd2 / Mxi1,Mxd4,Mnt,Miz-1,是降低了。Myc已被证明是参与造血干细胞取代静从他们的利基更增生性祖细胞(38]。这可以与我们的研究结果显示造血干细胞和祖细胞亚群分布的变化,在长期造血干细胞- itd老鼠和多功能的祖细胞的增加而减少。我们的数据表明,cMyc是增加- itd多能祖细胞(mmp)是什么Mycn在MPP LSK,和pre-GM细胞。重要的是,原癌基因诱导表达的报道deubiquitinase USP22,进而减少泛素化和增强SIRT1在CD34的稳定性⁺- itd细胞。值得注意的是,SIRT1表达式或活动减少了增长的抑制- itd AML [39]。此外,通过调节转录激活原癌基因生成修复错误和表达的替代nonhomologous end-joining途径导致异常的DNA修复- itd白血病(40]。此外,N-Myc过度机械化导致髓细胞的增生,减少转化生长因子β信号和增加c-Jun-NH2-kinase信号导致AML [14]。总的来说,这些数据强调的重要性Myc的抑制分子治疗AML - itd突变。此外,我们观察到的差别,对这些基因Mxd家族的基因,也就是说,Mxd1,Mxd2 / Mxi1,Mxd4。有趣的是,Kruppel-like因子4 (KLF4)已被确定为一个上游的转录监管机构Mxd1和Myc在骨髓性白血病41]。有趣的是,尽管SIRT1显示调节原癌基因在白血病- itd突变39),它已被证实能调节Mxd1在恶性黑色素瘤42]。同样,我们发现Mnt和Miz-1在- itd议员也被下调。值得注意的是,Miz-1作为一个平台来抑制细胞周期调控的表达([43,44])。- itd突变Cdc25白血病细胞增强了活动,覆盖复制主要检查站逮捕在S期(45]。这些发现可能的可能性,减少水平Miz-1 Cdc25从而导致增强活动的管制- itd白血病的细胞周期。鉴于受损DNA损伤反应并削弱了细胞周期检查点促进AML的进展,我们的数据点的潜在作用Myc和Miz-1在调节这些途径- itd白血病。

FLT3的磷酸化状态与功能活动(46),FLT3磷酸化的抑制作用将影响FLT3-dependent RAS / MAPK等途径,JAK / STAT和Wnt通路(9]。鉴于Myc致癌基因下游效应器这些途径,基于我们的结果Myc对ITD突变致癌基因被改变FLT3,我们假设调制FLT3磷酸化将导致转录Myc网络的重组。我们的数据表明,PKC412-mediated抑制FLT3信号增加Mxd1和Mxd2表达式,以及的表达Mxd4和Mnt在较小程度上,虽然减少了cMyc表达- itd AML细胞。这个手稿的制备过程中,张等人报道,导致减少差别PKC412-induced Myc对这些端粒酶逆转录酶(hTERT)活动47]。此外,抑制cMyc有几个在实体肿瘤和血液恶性肿瘤治疗的影响。据报道,cMyc抑制克服了广播,在儿科化疗抵抗成神经管细胞瘤(48]。同样,cMyc抑制已被证明对淋巴瘤增长产生负面影响(49AML)和克服耐药(33]。此外,cMyc起始在小鼠和损害预防白血病抑制复发的生长和诱导失败小儿t细胞(50]。我们的数据表明,选择性抑制- itd下游信号诱导原癌基因抑制,这是符合最近的一份报告(47]。此外,我们的数据也表明,Mnt和Miz-1的Mxd家庭目标- itd信号指向Myc网络作为一个整体被激活- itd的目标。此外,我们的数据显示nMyc表达式是增加LSK MPP, pre-GM细胞- itd老鼠。报告支持的重要作用抑制肿瘤抑制的Mxd家庭包括研究表明Mxd1促进细胞周期阻滞和分化30.];此外,一些研究显示删除的10 q24-q25染色体,其中MXD2基因位于实体肿瘤(51]。此外,MXD2突变在血液恶性肿瘤(52),以及在实体肿瘤。有趣的是,再引入Mxd2的胶质母细胞瘤细胞缺乏Mxd2导致减少胶质母细胞瘤细胞生长和clonogenicity [53]。我们的研究指出,这一事实改变- itd的Myc网络信号参与骨髓白血病生成,PKC412-mediated - itd抑制部分施加其影响Myc antileukemic活动/ Max / Mxd网络。

数据可用性

Q-RT-PCR数据和流式细胞仪数据用于支持本研究的结果中包括这篇文章。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

f . b和a . h .构思项目,设计了实验,分析数据,并写了手稿。f . B。,M. A., and A. H. performed the experiments. All authors read and approved the manuscript.

确认

支持a . h .瑞典癌症协会儿科癌症协会,瑞典社会的医生。狮子基金会支持的工作也是史、瑞典;Georg Danielsson基金的血液疾病;隆德的医生的社会;Olof Eliasson的基础;Crafoord基金会;克努特和爱丽丝瓦伦堡家族基金会;皇家地形学的社会;Lundberg研究基金会。我们感谢斯坦“雅各布森实验室的成员对他们有用的讨论。 We thank Lilian Wittman, Zhi Ma, and Anna Fossum for their excellent technical support.

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