文摘
基因融合被认为是癌症的标志可以由染色体重组。这些dna水平上融合事件可能导致嵌合rna的表达;然而,嵌合rna也可以由基因间的拼接事件。嵌合成绩单由后者在转录水平调节机制,因此存在额外的行动模式和监管。他们已经证明了在正常细胞生理学,重要性及其失调可以导致肿瘤形成和细胞分化的影响。在本文中,我们概述证明机制通过对此拼接嵌合rna参与致癌作用。我们强调他们的相似性造成规范嵌合rna基因融合以及他们独特的品质。此外,我们回顾已知的嵌合RNA在细胞分化和角色提出通过嵌合RNA可能是宝贵的stage-specific标记或表达分析的目标。
1。介绍
嵌合rna是成绩单由来自不同父母基因的核苷酸序列(1- - - - - -5]。这些记录已知不仅是由基因融合,也可以通过基因间的拼接形成事件。对此拼接嵌合rna已经被证明通过发生独联体拼接相邻基因(独联体sage)以及远程染色体内和染色体间反式剪接事件(3,5,6]。虽然对此拼接嵌合RNA生成的具体机制尚不清楚,一些重复出现的模式已经出现。例如,在独联体圣人嵌合体,大多数成绩单遵循2 - 2的规则,倒数第二的外显子5基因拼接的第二个外显子3基因(7,8),和几个基因间的出现反式剪接发生在相邻基因发现了相反的链(9- - - - - -12]。这两种模式显示潜在的父母嵌合RNA基因附近生产的重要性。尽管他们神秘的起源,对此拼接嵌合rna被发现在正常细胞的组织类型和重要性已经证明州(2,3,5,8),以及展示了角色在肿瘤形成和细胞分化。虽然在概念上类似嵌合成绩单由基因融合,transcription-level处理提供了额外的功能和微妙的监管对此拼接嵌合体所特有的。在本文中,我们介绍几个例子的相似性嵌合RNA以及这些差异的来源。我们还存在的例子嵌合RNA参与肿瘤形成和细胞分化以及进一步可能的嵌合RNA的作用机制在这些事件。最后,我们强调潜在的嵌合RNA作为细胞类型和stage-specific标记表达分析。
2。基因融合和融合记录
在这个手稿,我们参考嵌合基因融合所产生的rna融合转录本。这些记录通常从基因异常转录区域由染色体重排而不是基因间的拼接。基因融合往往特色特定癌症的类型和产生细胞生成的签名不同恶性肿瘤的特征。这些已经成功地用作诊断标记(13,14]以及治疗靶点[15- - - - - -17]。
这也许是最好的例证bcr - abl1融合,编码一种新型酪氨酸激酶在慢性粒细胞性白血病(16]。BCR - ABL1融合蛋白提供了额外的监管绑定域名中包含BCR ABL1酪氨酸激酶,从而增加潜在目标的数量激酶(16]。的bcr - abl1融合已被用来作为生物标志物以及药物伊马替尼治疗目标,结合具体的激酶活性部位。因此,病人在诊断bcr - abl1亚型有良好的预测15,16,18]。
基因融合也能导致肿瘤形成没有生产一种新的蛋白质。结合一个例子5UTR的TMPRSS2的一员美国教育考试服务中心转录因子家族(TMPRSS2-ETS)。TMPRSS2丝氨酸蛋白酶是调节雄激素激活。ETS家族转录因子调节多种细胞过程的关键,和失调可以导致肿瘤形成。ETS是过表达在前列腺癌的50%,其中90%表现出的TMPRSS2-ETS融合。这种融合引入了一个androgen-responsive监管元素ETS,移植ETS表达雄激素激活,导致肿瘤形成(14,19,20.]。
3所示。对此拼接嵌合rna
类似于融合转录本,嵌合rna基因间的拼接能增加所产生的融合蛋白,这反映了其父母的基因的编码序列(图相结合1(a))。这些记录是相同的那些由标志基因融合事件,产生致癌蛋白。事件创建这些DNA水平上基因融合导致本构的过度嵌合RNA,因此小说的超表达融合蛋白。一个著名的例子是JAZF1-JJAZ1基因在子宫内膜间质肉瘤融合普遍。嵌合RNA和蛋白质也存在于正常子宫内膜基质细胞和蛋白质的过度赋予凋亡活动,促进细胞存活(1,21]。
对此拼接嵌合rna也被利用的ETS家族转录因子。几个这样的例子包括出版SLC45A3-ELK4嵌合体。类似于TMPRSS2,SLC45A3(45溶质载体家族,成员3)是一个androgen-responsive在前列腺特异表达基因。里克曼等人加入外显子1的描述一种妄想SLC45A3外显子2的ELK4。值得注意的是,如SLC45A3外显子1不包含一个编码序列,嵌合RNA采用一个androgen-responsive 5翻译区同时为野生型ELK4编码(22]。马赫等人发现一个加入同种型SLC45A3外显子4ELK4外显子2和图还显示与前列腺癌(23]。进一步描述SLC45A3-ELK4嵌合体显示创建记录独联体圣人,而不是反式拼接(24),最明显的是外显子1 /外显子2形式的嵌合体函数作为androgen-responsive嵌合长非编码RNA (25)(图1(a))。
4所示。嵌合RNA作为潜在模板RNA-Guided双边带修复和重新排列
常见的染色体易位位点之间的重叠和父母的基因参与基因间的拼接可能并不是巧合。二元反式拼接需要父母记录出现,很可能这些事件可能会依赖于父母的基因的空间距离。众所周知,基因组区域的三维距离增加了这些地区之间的易位发生可能性通过错误修复(双边带)[后双链断裂26- - - - - -28]。具体的例子包括bcr - abl1和MYC-IGH特征的慢性粒细胞性白血病和伯基特淋巴瘤,分别为(28]。RNA模板或相应的互补脱氧核糖核酸可以调解同源重组和双边带修复在缺乏同源染色体(29日- - - - - -31日]。几个作者建议反式拼接嵌合RNA或reverse-transcribed嵌合cDNA可以作为模板DNA重排(3,9,32,33),这将提供另一种机制诱导dna水平上基因的融合(图1(b))。嵌合成绩单等的发生JAZF1-JJAZ1和PAX3-FOXO1(以下描述),在正常和肿瘤细胞,支持这种可能性。
5。嵌合内生RNA RNA作为潜在的竞争
此外,在父母的基因的序列相似性提出了嵌合RNA作为候选人作为竞争内源性RNA(龙头),或微RNA (microrna)海绵,对父母的基因(图1(c))。最近,竞争转录功能基因组的非编码区域有被描述在某些癌症亚型的影响(34]。特别强调转录伪基因序列同源性,组织表达,和进化保护(尽管他们缺乏编码功能34- - - - - -36]。通常,电抗器,被认为与其他记录竞争相似的序列通过常见的microrna的结合位点。microrna的监管被牵涉进很多癌症,在其他疾病(37,38),和失调等龙头人类负重外骨骼或PTENP1可以导致肿瘤形成35,39]。
6。嵌合和反式拼接rna在干细胞分化
干细胞分化细胞通常被认为是一个连续过程,获得新的特性。这些变化主要发生不改变基因组。相反,迭代表观基因组的变化,主要是由转录因子(TF)的作用,协调细胞命运(40- - - - - -43]。染色质易访问性变化通过细胞分化的过程中,TF引起特定的细胞类型。这些特遣部队已经被用于生成配置文件表明细胞通过分化阶段(40,43]。TF监管可以影响细胞分化[42,44,45),可以产生未分化肉瘤或某些癌症的表型特征(42,45- - - - - -47]。此外,基因组经历重大变化在高阶染色质组织分化阶段(48,49),影响基因之间的互动频率的部件,以及基因在这些隔间。
这些变化有可能破坏或介绍嵌合rna的表达。因此,很多嵌合成绩单显示相当大的组织特异性(5,50),其中一些已被证明是调节在癌症4,22- - - - - -24,51]。这些都是通过细胞分化调控的一个子集,可以包含(TF父母的基因50]。这样的一个例子是一个嵌合PAX3-FOXO1成绩单是通过加入dna结合域的PAX3 transactivation FOXO1域(52]。这种嵌合RNA的形式是一样的PAX3-FOXO1标志基因融合中发现肺泡横纹肌肉瘤(武器),蓝色小圆细胞肿瘤与未分化特征。成绩单是翻译成小说TF调节基因在肌细胞生成,肌原性的信号,中胚层的发展(53),它已被证明会干扰正常PAX3和FOXO1活动(54]。嵌合PAX3-FOXO1监管通过肌细胞生成,其失调将干扰正常的分化(55]。
替代intragenically反式拼接rna (tsRNA)也被证明能够调节胚胎干细胞分化。通过严格的标准应用到预测嵌合产品、吴等人发现了四个noncollinear反式拼接mrna的微分表达式之间的展出反式拼接和野生型亚型分化和未分化的细胞类型。tsRNAs还显示不同组织特异性与野生型相比成绩单和显示的可拆卸的这样一个长非编码tsRNA受损多能性维护与pluripotency-associated通过互动因素NANOG和SUZ12 [56]。
7所示。嵌合RNA表达分析
组织和细胞阶段特异性嵌合体rna和tsRNAs表达式分析提供了一个强有力的依据。事实上,嵌合RNA分析已经成功地用作意味着集群细胞类似的非肿瘤的组织类型(50)(图2)。此外,嵌合rna提供一个独特的机会来识别未知的原产地细胞未分化的肿瘤类型。探索这种可能性在手臂、谢等人进行嵌合转录组分析在肌细胞生成四个时间点,发现大多数的嵌合rna产生瞬变和完全分化。他们能够确定RH30的嵌合RNA概要,军备细胞系,发现一组18嵌合RNA RH30表达的似乎是唯一在一个特定的时间点在肌细胞生成(50]。这些发现也同意是有时限的表情肌原性的表达PAX3-FOXO1在早期研究中(2]。这种方法提供了另一种有价值的角度识别细胞的起源和可以提供洞察其他神秘的肿瘤。
8。结论
这里提供几个典型例嵌合rna所示在至关重要的细胞过程中扮演的角色;这些都不可能孤立的现象。复发嵌合rna已经预测和验证在不同的组织类型,和几个显示功能相关性在细胞增殖或运动性(5,24,51]。嵌合rna的存在在癌症和癌前期病变支持他们的潜在生物标志物和治疗靶点。嵌合成绩单可以提供对肿瘤形成等癌症突变尤其是低负担的急性髓系白血病(57,58]或可能的因素与多个致癌源癌症。进一步,如果拟议的机制为龙头、嵌合RNA-templated染色体易位和活动被发现是真的,控制调节嵌合成绩单可以在预防癌症治疗发挥了重要作用。
组织和细胞阶段特异性提供了额外的工具使用嵌合rna作为诊断指标。准确性增加组织分析研究可以提高治疗的特异性针对特定的细胞类型,和嵌合rna为此提供了另一种途径。嵌合rna这镜子的存在标志癌症融合在癌前期细胞也可能提供神秘的肿瘤的细胞来源的信息。此外,细胞阶段特异性嵌合体RNA表达的可能会给洞察特定癌症恶化的病态。
总之,嵌合RNA创造机制并不完全清楚,继续证明他们的重要性和动态功能。嵌合RNA图书馆提供了一个未开发的生物标志物和监管途径可以改善临床治疗,提供洞察未知致癌病态,并帮助理解或神秘的起源分化状态和组织进行分类。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
我们感谢Drs。谢里面Babiceanu和仲秋节与嵌合RNA分析他们的援助。上半叶目前由美国癌症协会研究学者圣Baldrick基金会学者,国家卫生研究院授予CA190713。