间充质干细胞免疫调节:属性和临床应用

文摘

间充质干细胞(msc)多功能干细胞具有自我更新,生产克隆细胞的数量,和multilineage分化。它们存在于几乎所有组织和发挥重要作用在组织修复和再生。此外,msc具有广泛的免疫调节特性通过与免疫细胞互动先天和适应性免疫系统,导致免疫抑制各种效应的功能。许多生物活性分子由msc分泌,尤其是细胞因子,生长因子,趋化因子,起到自分泌/旁分泌作用调节msc的生理过程。这些宝贵的msc的优点提供新的见解潜在的组织损伤和炎症的治疗方法。特别是,他们广泛的免疫抑制有前途的治疗应用属性进行免疫紊乱。最近,MSC-mediated疗法临床试验报告后迅速发达的几种疾病的临床前研究宣称他们的治疗的安全性和有效性。虽然免疫疗法的msc仍存在争议,但这些临床试验为他们铺平道路普遍治疗免疫疾病的应用。在本文中,我们将总结和更新的最新研究成果和临床试验MSC-based免疫调节。

1。背景

间充质干细胞(msc) nonhematopoietic与多功能属性和干细胞自我更新能力。除了骨髓msc还可以来自各种组织,包括脂肪、肌肉、脐带血,外围血液、肝脏、胎盘、皮肤、羊水,母乳,滑膜,齿根[1,2]。

msc可以作用于免疫和炎症反应后骨骨髓来源MSC-induced t细胞抑制(3]。此外,msc刺激新陈代谢,不仅通过分泌大量的趋化因子、生长因子和细胞因子,但也通过许多secretomes和蛋白质组的生产。这些因素在免疫调节活动中发挥重要作用,介导造血干细胞(HSC)移植MSC分化,以及调节血管生成和细胞凋亡。(4]

因为他们的非凡的属性multipotential分化和免疫的中介,有可能使用msc作为一种新的治疗许多疾病(5]。此外,MSC-based临床试验在多发性硬化症,心肌梗塞,1型糖尿病已报告(6]。它也表明,使用可溶性因子来自msc改善治疗自身免疫性疾病的疗效,已获得关注(7]。新见解msc的免疫调节能力都集中在炎症状态(8]。msc和炎症之间的交互领域提供巨大潜力使用msc治疗各种疾病,特别是免疫系统的疾病(9]。

在本文中,我们将总结MSC-modulated免疫控制通过的本构描述功能,分泌因素,基本功能在调节免疫反应,对免疫调节治疗方法和临床价值。

2。对msc

间充质干细胞中胚层的谱系分化潜力和潜在的监管组织再生(10]。msc的主要特征包括multilineage分化潜力的优势,可以生成脂肪细胞,软骨细胞,骨细胞由于几个多能性基因的表达11- - - - - -13),因此调解组织和器官修复、替换受损细胞(14]。

目前,msc被视为一个潜在的各种人类疾病的新疗法。最近,研究集中在监管的MSC的命运对他们多能性和分化促进再生治疗发展15,16]。越来越多的临床试验报告的成功MSC-based基于测量可溶性免疫调节与免疫细胞(分泌腺及其交互17]。用MSC移植治疗基于MSC移植研究引起了人们广泛的关注在过去的几年里。更重要的是,越来越多的研究试图应用msc治疗一些自身免疫性疾病,如多发性硬化、克罗恩病、移植物抗宿主病(GVHD)和系统性红斑狼疮(SLE) [18]。

3所示。msc和免疫调节

在2002年,它首次表明,msc有能力调节免疫抑制巴塞洛缪和他的同事们,谁证明体外混合淋巴细胞反应的抑制和预防排斥的狒狒体内皮肤移植模型(19]。自免疫反应的性质msc是首次报道,后续研究表明,msc调解免疫抑制动物模型和人类。

考虑到前景的初步临床结果,MSC与免疫反应的交互机制我们目前了解价值概述。msc有能力与多种免疫细胞相互作用,包括B细胞、T细胞,树突状细胞(dc),自然杀伤(NK)细胞,中性粒细胞,巨噬细胞(20.]。互动机制被证明依靠信息联系与分泌的可溶性免疫合作因素诱导MSC-regulated免疫抑制(21]。这些特定的调节器,包括众多的免疫调节因子,细胞因子,生长因子,调节炎症反应和免疫平衡配置文件(22]。即可溶性免疫secretomes,如前列腺素E2 (PGE-2),吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)、一氧化氮(NO)对免疫细胞激活免疫msc (23]。

粘附分子、细胞内secretomes和主要组织相容性复合体(MHC)抗原都需要诱导免疫抑制。尤其是T细胞,以及Fas配体/ Fas受体交互(FasL / FasR),扮演着至关重要的角色在T细胞反应函数24]。msc加速代M2巨噬细胞产生的细胞外囊泡和调节性T细胞,同时抑制成熟单核细胞和T细胞和B细胞的增殖17,25]。

msc还能够调节炎症进展和修复受损细胞和组织通过坚持炎症网站(26]。MSC与炎症的集成操作可以增强和抑制免疫反应的功能依赖于免疫抑制剂,各种炎症secretomes,免疫系统的一般情况(27]。有趣的是,msc只调节免疫抑制是由炎症细胞因子刺激时,如肿瘤坏死因子(TNF)和白介素- 1 (IL) (28]。msc不仅对炎性细胞因子产生免疫调节分泌腺,调节炎症的过程。例如,大量的吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)在人类中,一氧化氮(NO)在小鼠,趋化因子由msc在MSC-mediated发挥关键部分免疫调节(29日]。此外,MSC secretomes,包括生长因子肝细胞生长因子(HGF)或肿瘤特异性糖蛋白(TSG6),已经被有效地用于治疗免疫疾病(30.]。msc本身也被成功地用于治疗严重的免疫紊乱,包括克罗恩氏病和系统性红斑狼疮(31日]。

3.1。免疫细胞在免疫调节与msc

体内和体外研究表明,msc出示multipotency作为调停者的免疫调节。msc施加重大影响不免疫细胞免疫抑制的先天和适应性免疫系统(表1)。

3.1.1。先天免疫

先天免疫系统起着关键作用不仅在适应性免疫反应中,而且在消除病原体的一种自适应免疫反应的目标(32]。DCs、NK细胞和巨噬细胞构成了先天免疫系统,与msc和他们互动促进再生过程和抑制炎症反应(33]。

(1)骨髓树突状细胞(dc)。髓系树突状细胞(DC)维护和调节免疫反应的抗原t细胞通过加速过程,以及激活的细胞在DC成熟后的先天免疫反应(34,35]。最近的研究表明,msc具有免疫抑制功能的形式在DCs控制直流从单核细胞分化,减少细胞表面表达CD1 -αCD40、CD80 CD83、CD86和MHCII [36]。与msc孵化后,DCs将失去他们的能力激发淋巴细胞表达下调干扰素-γ(IFN -γ)和肿瘤坏死因子-α以及加速释放il - 10表达(37]。MSC-DC交互由Notch通路介导依赖干扰素-γ分泌酶(38]。msc的分子机制抑制DC成熟似乎受PGE-2 [39]。此外,msc有能力伤害DCs通过抑制分子的迁移与DCs和呈递抗原激活T细胞(40,41]。msc还可以抑制DCs的促炎的能力通过抑制肿瘤坏死因子的形成(4]。重要的是,msc的抑制效应发挥重要作用在缓解一些免疫疾病,如同种异体移植物排斥反应(38)、1型糖尿病、急性移植物抗宿主病(42- - - - - -44]。

(2)自然杀伤(NK)细胞。自然杀伤(NK)细胞产生促炎细胞因子和细胞溶解的活动45]。

msc与免疫抑制分泌腺抑制NK细胞的影响,如PGE2、TGF -βsHLA-G,导致细胞毒性效应对病毒感染细胞的诱导和减少干扰素-γ分泌(46]。这种抑制作用是通过抑制完成激活nk细胞受体表达,这是由我和PGE-247]。除了这些发现,直接接触和信息也在抑制NK细胞扮演着不同的角色,这是有关toll样受体的表达在msc - (TLR) 4 (48]。msc促进细胞毒性运动通过抑制NKp30和NKG2D的分泌,这是有关自然杀手细胞表面受体激活(49]。然而,msc的强有力的抑制行为只有在高MSC-to-NK比率明显(46]。此外,它已经表明,激活NK细胞能够溶解msc当有足够的激活NK细胞受体(50]。在一起,这些发现表明,msc和NK细胞之间的交互依赖于细胞的比率,以及他们的微环境3]。

(3)巨噬细胞。众所周知,巨噬细胞是重要的细胞的先天免疫系统与显著的可塑性51]。基于msc的特定微环境,巨噬细胞可以被极化到经典激活巨噬细胞M1或者激活M2巨噬细胞(52]。一般来说,M1巨噬细胞具有显著的抗菌性通过释放多种趋化因子和炎性细胞因子,而M2巨噬细胞能够减轻炎症和加快组织修复通过分泌il - 10和营养因素(53]。此外,与msc诱导巨噬细胞生产的coculture M2巨噬细胞,移植的吞噬活性和分泌il - 10,并会使炎性细胞因子的水平,如干扰素γ肿瘤坏死因子-α,il - 1β和il - 1254,55]。最近的研究报道,msc促进单核细胞趋化蛋白1 (MCP1)分泌对TLR4结扎,然后诱导单核细胞移民(56]。在人类msc zymosan-induced腹膜炎模型损伤,激活腹膜巨噬细胞通过分泌TNF-stimulated基因6 (TSG6),负责监管TLR2核因子-κB (NF -κB)信号(57]。此外,msc可以改善免疫紊乱和促进组织再生,增加巨噬细胞的浓度在受伤的位置58,59]。

3.1.2。适应性免疫

自适应免疫系统有其独特的属性,特别是抗原的免疫反应和免疫记忆。该系统由CD4细胞⁺辅助T和CD8⁺传播一个合适的细胞毒性T淋巴细胞抗原免疫反应的抗原递呈细胞(apc)后进行抗原处理和表示(32]。

(1)T细胞。T细胞广泛分布于动物和人体组织,一旦激活,可以分化成T辅助(Th) 1,调节性T细胞(Treg)族群,Th2, Th9,或Th17细胞因子刺激的强度和微环境(60,61年]。它已经证明了msc紧密互动与T细胞(62年]。更重要的是,作为一个关键调解人适应性免疫系统的T细胞调节各种自身免疫性疾病和保护生物体免受感染和恶性肿瘤(63年]。

另一方面,msc分泌大量免疫抑制因子,趋化因子和粘附分子,负责有效抑制t细胞,参与t细胞增殖和凋亡、分化(26,64年]。例如,msc可以抑制t细胞增殖的细胞或非特异性促有丝分裂的刺激65年)和促进细胞凋亡的激活T细胞通过Fas / Fas配体途径[66年]。msc分泌coinhibitory分子B7-H4起来从而HLA-G,这提供了一个在T细胞的免疫抑制作用和影响他们的扩散以及T细胞介导细胞毒性(67年]。然而,msc的免疫抑制能力不是激活,依赖于炎症刺激的强度和类型(68年]。msc不再抑制T细胞增殖在其分子的存在,通常如TLR3和TLR4损害Notch信号,从而恢复有效的T细胞应对病原体(69年]。此外,调节性T细胞,T细胞的特殊子集,抑制免疫系统的影响,从而缓解自己的抗原和维持体内平衡(70年]。

(2)B细胞。B细胞是第二个主要细胞类型与适应性免疫反应有关。这些细胞抵抗和追捕外部病原体通过特定抗体的生产71年,72年]。小鼠和人类的msc可以抑制b细胞体外增殖和激活(73年]。此外,msc还抑制B细胞的分化,以及由于信息接触和趋化因子受体的表达分泌可溶性分子(74年]。Metalloproteinase-processed CC-chemokine配体2 (CCL2)发布的msc抑制信号传感器和转录激活3 (STAT3)活动,导致表达下调配对盒5 (PAX5),从而抑制免疫球蛋白合成(75年]。其他几个信号通路,如p38激酶1/2,细胞外反应B lymphocyte-induced成熟蛋白1 (Blimp1),和一种蛋白激酶信号调节B细胞活化(76年]。然而,从系统性红斑狼疮患者炎症signal-activated msc不足可能支持antibody-releasing B细胞的增殖和分化77年]。综上所述,msc抑制由B细胞产生抗体,这效果取决于炎症刺激的强度,以及骨髓间充质B细胞的比率(78年,79年]。

3.2。通过msc分泌的可溶性因子在免疫调节

msc可以与先天和适应性免疫系统的免疫细胞通过分泌多种可溶性免疫因素诱发MSC-regulated免疫抑制(80年]。在免疫应答过程中,大量的可溶性msc公布的因素,如细胞因子、生长因子、激素、趋化因子,作用于免疫细胞和发挥他们的功能,修复受损的细胞或抑制免疫活动(81年,82年)(表2)。炎症反应是关键的msc对免疫调节施加影响,由于炎症通过msc cytokine-licensing过程。因此,msc的免疫调节活动需要炎性细胞因子分泌的抗原递呈细胞和T细胞,其中包括干扰素(干扰素),γ,il - 1α,il - 1β和肿瘤坏死因子-α(83年]。这些骨髓间充质分泌炎性细胞因子可以激活免疫抑制因素组成的被罩,TSG6,不,il - 10, CCL2, galectins, PGE2, TGF -β然后调节组织内稳态(13,25]。

3.2.1之上。吲哚胺2,3-Dioxygenase (IDO)

最近,据报道,吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)介导免疫调节通过抑制多种免疫细胞,包括T细胞和NK细胞(78年,84年]。我可以抑制免疫细胞的增殖和效果将色氨酸转化为其代谢物犬尿氨酸(85年]。此外,伊多由msc分泌有能力抑制同种异体t细胞活性,促进肾移植耐受(86年]。另外,我提出了免疫抑制分子的代表人类msc (78年,87年]。

3.2.2。TNF-Stimulated基因6 (TSG6)

TNF-stimulated基因6 (TSG6)是一种多功能蛋白与抗炎作用[88年]。促炎介质,如TNF-a和il - 1,可能刺激分泌TSG6 [89年]。据报道,microembolization诱发TSG6与受损的肺在小鼠心肌梗死模型。因此,TSG6发挥了重要作用,减少炎症和梗塞大小,以及增强心脏功能(7]。

3.2.3。没有

的促炎细胞因子,msc促进高表达的诱导没有合酶(间接宾语),不刺激的分泌,抑制t细胞增殖的90年]。体内和体外研究表明,小鼠msc缺乏伊诺表现出抑制能力下降(26]。有趣的是,高浓度的抑制免疫调制和可能导致免疫细胞通过抑制细胞凋亡的信号传感器和转录激活5 (STAT5)磷酸化和信号转换器在T细胞(90年,91年]。但是,没有是一个极其不稳定的氧化分子,粘附分子和趋化因子可以帮助发挥免疫抑制作用(77年,92年]。

3.2.4。il - 10

据报道,il - 10中起到至关重要的作用在MSC-regulated免疫抑制4]。抗原递呈细胞,包括单核细胞和树突细胞,与msc诱导分泌il - 10的93年]。此外,巨噬细胞可以提供大量的il - 10 E的刺激前列腺素类受体,从而保护组织对中性粒细胞迁移(94年]。

3.2.5。CC-Chemokine配体2 (CCL2)

CC-chemokine配体2 (CCL2) metalloproteinase-processed趋化因子,对抗CC-chemokine受体2 (CCR2)的功能的同源受体CCL2 [95年]。绑定的CCL2 CCR2已被证明调解免疫抑制的msc通过抑制活化和迁移对实验性自身免疫性脑脊髓炎TH17细胞的影响(运算单元)96年]。此外,CCL2由鼠标MSC分泌加速从骨髓进入血液单核细胞迁移、验证认为MSC与先天免疫反应影响免疫系统(96年]。

3.2.6。前列腺素E2 (PGE2)

前列腺素E2 (PGE2)是另一种免疫抑制因子分泌炎性stimulus-induced msc。PGE2的msc调节免疫抑制T细胞,DCs, NK细胞和巨噬细胞83年,84年]。体外,PGE2由鼠标msc抑制几个细胞功能,如肿瘤坏死因子生成和迁移(97年]。此外,在脓毒症的实验小鼠模型,IL-10-dependent PGE2被描述发挥重要作用在治疗有效的小鼠与msc (83年]。更重要的是,PGE2与我合作产生免疫抑制的行为在人类msc、抑制t细胞增殖等,以及NK细胞杀伤活性(84年]。

似乎所有这些分子发挥他们的功能依赖于炎性微环境。因此,未来的研究应该关注中介机制,调节msc的免疫抑制特性,以及当地的微环境,从而为治疗提供一个广阔的视角的应用msc (13]。

4所示。MSC在免疫介导性疾病临床应用

来自骨髓msc以来首次提出用于再生医学由于干细胞的品质,主要有许多研究应用msc在促进移植造血干细胞移植的multipotential能力和促进损伤组织修复98年]。msc的免疫抑制能力为免疫介导性疾病的治疗提供了新的见解。除了抑制免疫活性的细胞通过抑制他们对抗原的反应和维持他们处于沉默状态,msc还促进外围公差(3]。此外,msc可以诱导T细胞耐受和损害致病性T - b细胞反应。

msc带来新的活力,各种免疫disorder-related疾病和组织再生的研究通过免疫调节特性。一些研究已经证实,msc诱导组织再生肝脏中(99年)、肾(One hundred.),和心脏101年]。这些受损组织可以直接取代了msc与多功能分化能力。此外,msc可以发挥免疫调节功能来治疗免疫失调通过减少炎症和促进组织修复。例如,msc的抑制功能有助于缓解一些免疫疾病,包括腹膜炎、内毒素、1型糖尿病、2型糖尿病、急性移植物抗宿主病,缺血再灌注损伤,急性肝损伤、关节炎、同种异体移植物排斥反应,和动脉粥样硬化(102年]。

事实上,各种免疫紊乱疾病,包括多发性硬化症、克罗恩病、移植物抗宿主病,SLEs, 1型糖尿病,已进入临床试验治疗与msc (80年]。此外,prochymal基于msc的免疫调节功能和cupistem产品已广泛应用于疾病治疗的疾病(103年]。

更重要的是,最近的临床前和人类研究支持的假设msc来源于同种异体捐赠者可以用于临床治疗104年]。此外,在许多亚急性条件,在自身免疫性疾病中,有足够的时间来获得和文化自体msc在体外,而同种异体msc为主要急性病(也许是唯一的选择105年]。

已经有超过700 MSC-based临床试验注册在美国国立卫生研究院(NIH)临床试验数据库(https://clinicaltrials.gov/世界各地)截至2017年10月底。令人惊讶的是,尽管msc的免疫调节能力只有最近证实,MSC-based疗法迅速上升在突出免疫学疾病治疗在过去的几年里。有105个临床试验相关的免疫调节效应MSC和44个临床试验与贪污增强,利用MSC(表的免疫抑制功能3)。

迄今为止,大部分的MSC-based免疫调节相关的临床试验已经在中国和欧洲的管理,以及美国(图1)。临床试验数据库内的主要临床适应症包括多发性硬化或动脉粥样硬化( ),1型糖尿病( )、克罗恩病( )、系统性红斑狼疮( )和移植物抗宿主病( )(表1)。

4.1。移植物抗宿主病(GVHD)

第一个成功的MSC治疗情况下由注入骨髓MSC为急性GVHD-grade患者留置针环孢霉素抗类固醇特性(反应,106年]。HSC仍然是最成功的治疗方法在所有干细胞疗法(102年]。然而,尽管同种异体造血干细胞移植的免疫抑制作用,免疫排斥反应仍然导致移植物抗宿主病发病率和死亡率30 - 40%的治疗应用程序(107年]。移植物抗宿主病发病机制包括一个alloresponse供体淋巴细胞,导致多个器官的损害,尤其是肝脏、皮肤、胃肠道(108年]。重要的是,使用msc治疗移植物抗宿主病快速发展比其他免疫疾病(106年]。发表的报告完成临床试验包括结论msc治疗移植物抗宿主病2年死亡率下降(109年]。这些充满希望的结果为大规模的临床试验提供有价值的资源。最近,中胚层受到快速指定steroid-refractory MSC - 100静脉治疗的急性移植物抗宿主病的孩子,到目前为止同种异体间充质干细胞(MSC)产品登记和背线的结果预计将于2018年完成。msc在移植物抗宿主病的治疗有自己的优势;然而,严格的标准MSC处理和精确裁剪对病人是必要达到一致的和可重复的结果。

4.2。克罗恩氏病

在1990年代早期,节段性回肠炎患者据报道经验减轻炎症性肠病后注入肝星状细胞(110年]。随后,造血干细胞移植的发展已被广泛应用于治疗克罗恩病(111年]。然而,造血干细胞移植治疗也伴随着严重的不利影响。更重要的是,MSC发挥免疫介导的特权行为没有要求host-recipient匹配,归因于低表达HLA类我抗原和HLA二类MSC表面抗原(57,112年]。早期研究表明,同种异体msc施加影响腔的疾病,而同种异体或自体msc展览功效瘘病(113年]。第三阶段的研究现在评估外源的脂肪的功效MSC在212名患者治疗难治性、肛周的fistulizing克罗恩氏病。主要终点显示相当多MSC取得完整的闭合瘘患者在24周114年]。此外,TiGenix后三期(EMA)已经成功地实现了欧洲药品局批准的同种异体msc正在开发治疗复杂的克罗恩病的患者。msc治疗克罗恩病中具有广泛的应用前景,但未来的工作应该关注定义准确进行细胞的表型和功能特性。

4.3。多发性硬化(MS)

CD4 T cell-modulated多发性硬化(MS)是一种自身免疫性疾病依赖myelin-based蛋白(MBP),蛋白质中发现了独特的髓鞘(115年]。目前,女士是其中一个最普遍的CD4 T细胞介导的自身免疫性疾病的中枢神经系统(CNS)。令人吃惊的是,有230万人受到这种疾病没有治愈(116年]。它已经证明了msc发挥生产小鼠模型的治疗效果实验性自身免疫性脑脊髓炎,女士最好的模型(117年]。此外,脱髓鞘地区和淋巴器官可以用来测试的存在人类或鼠标msc小鼠模型(静脉输液的实验性自身免疫性脑脊髓炎117年,118年]。脂肪中提取msc减少和炎症的症状实验性自身免疫性脑脊髓炎脊髓和大脑根据msc针对中枢神经系统和淋巴器官119年]。它也表明,小鼠静脉注射管理人类的msc可以延长实验性自身免疫性脑脊髓炎的生活和改善疾病的免疫调节机制(120年]。各种临床调查报道MSC治疗效果在动物模型中女士到目前为止,已经有31个临床试验的女士在美国国立卫生研究院临床试验注册数据库(表1),这是研究MSC治疗效果和不良反应患者女士世界各地,和一个临床试验报道静脉注射的有效性管理从患者自体骨髓MSC(女士121年]。然而,没有明显的积极成果达到了直到现在,虽然进行很多I / II期研究,需要进一步的调查之前,可广泛应用于临床治疗。

4.4。1型糖尿病

糖尿病是一种常见的代谢性疾病,与世界各地的近1.71亿名成人患者(122年]。1型糖尿病的特点是T细胞介导的自身免疫性疾病,引起胰腺的破坏β细胞,以及减少由于现有anti-islet胰岛素分泌细胞抗体(123年]。目前,注射胰岛素和血糖控制仍是1型糖尿病的标准治疗方法(124年]。然而,迫切需要一个新的选项来治疗1型糖尿病是必要的因为副作用伴随着胰岛素治疗和维持代谢平衡的困难。

事实上,与其他干细胞相比,msc有更多的优势在1型糖尿病治疗应用由于其免疫抑制能力和multilineage分化(125年]。初步结果表明,msc来自脐带血扭转自身免疫性,胰岛β细胞再生,增强1型糖尿病的血糖控制126年]。人类骨骨髓来源msc对免疫耐受的影响在一个与人类胰岛移植小鼠模型127年]。此外,城市的研究表明,msc可能是治疗胰岛素依赖型糖尿病的新方法,这些令人鼓舞的结果在体内和体外提供热情MSC-based理论在临床试验中使用(128年]。然而,一些警告应该专注于MSC转换和致瘤性通道由于基因突变。

4.5。系统性红斑狼疮(SLE)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性自身免疫性疾病的特点是multiorgan炎症反应(129年]。促炎细胞因子刺激和自身抗体在系统性红斑狼疮带来复杂生产激活免疫细胞的先天和适应性免疫系统。在过去的50年里,只有一个药物允许美国食品和药物管理局(FDA)治疗系统性红斑狼疮疾病,仍然是有争议的130年]。因此,新的治疗方法针对免疫干预将为系统性红斑狼疮患者带来显著的优势。最近的报告表明,细胞外囊泡(EV)分泌msc可以作为治疗游离。临床结果显示MSC-derived EVs抑制炎症反应和抑制自身免疫性疾病发病机理(131年]。最有前途的动物研究对系统性红斑狼疮的临床试验数据和治疗推广应用MSC治疗系统性红斑狼疮患者(131年]。南京鼓楼医院在中国使用msc治疗难治性系统性红斑狼疮患者超过300。他们的研究结果显示,32.5%患者达到了显著的临床疗效良好的安全和疾病活动成绩急剧下降。和集团出版的系统性红斑狼疮患者移植msc在四年取得了显著的效果和长期安全审查(113年]。然而,一些临床试验报道,msc传达致瘤的潜力,和免疫抑制效果可能受到供体变更以及体外扩增。(102年]

5。争论间充质干细胞治疗

目前,MSC治疗已进入临床试验治疗器官移植等,组织再生,和自身免疫性疾病132年]。尽管FDA任命MSC移植是安全的,近期研究指出,潜在的长期风险参与MSC治疗可能没有出现在短期内(133年]。许多可能的并发症MSC治疗与免疫抑制特性相关联的MSC的减少免疫监视主机和外来病原体或病毒(134年]。此外,自体msc,在理论上,诱发肿瘤通过改变肿瘤细胞的作用,加速肿瘤细胞生长。此外,同种异体msc来自捐赠者可能会加速传染性风险(135年]。值得注意的问题需要集中对msc的耐用性反应和长期的安全。例如,所知甚少的路线管理MSC的网站组织的炎症和生存。此外,交付剂量,安全控制,以及优化标准MSC推导和放大也需要探索更好的发展的MSC-based临床试验(136年]。

6。结论

msc与multilineage多能祖细胞分化潜能和免疫调节特性。msc有能力与免疫细胞在先天和适应性免疫系统。此外,MSC-mediated免疫抑制依赖趋化因子的结合反应,炎性细胞因子,由msc分泌效应因素,以及炎症刺激的微环境和力量137年]。在过去的几年中,新兴的数据已经表明,msc起到免疫调节作用提供了一个有前途的工具,组织修复的治疗,炎症和免疫紊乱(3]。msc显示独特的优势,取得了显著的改进免疫疾病的治疗。然而,MSC-based治疗并不总是提供根据紧密与微环境交互环境优势。MSC治疗结束的潜在并发症的风险免疫抑制,ectopical分化,促进肿瘤的生长138年]。结果是,许多问题需要解决临床应用msc(之前23]。即使这些免疫调节特性并不完全阐明,msc的免疫抑制潜力让他们一个有前途的治疗各种自身免疫性疾病(20.]。我们相信MSC-based分子机制的进一步研究以及额外的临床试验将加强我们对MSC的理解免疫调节和援助在临床应用的发展,利用MSC治疗(136年]。

缩写

msc:	间充质干细胞
HSC:	造血干细胞
移植物抗宿主病:	移植物抗宿主病
系统性红斑狼疮:	系统性红斑狼疮
肿瘤坏死因子:	肿瘤坏死因子
IL:	白介素
我:	Indoleamine2, 3-dioxigenase
没有:	一氧化氮
HGF:	肝细胞生长因子
TSG6:	TNF-stimulated基因6
DCs:	树突细胞
NK细胞:	自然杀伤细胞
PGE-2:	前列腺素E2
MHC:	主要组织相容性复合体
FasL / FasR:	Fas配体/ Fas受体相互作用
干扰素-γ:	干扰素-γ
表皮生长因子:	表皮生长因子
MCP1:	单核细胞趋化蛋白1
NF -κB:	核因子-κB
PAX5:	成对框5
Blimp1:	B lymphocyte-induced成熟蛋白1
FGF:	纤维母细胞生长因子
PDGF:	血小板源生长因子
VEGF:	血管内皮生长因子
igf - 1:	胰岛素样生长因子- 1
SDF-1:	基质细胞衍生因子1
ICAM:	在细胞间的细胞粘附分子
HLA:	人类白细胞抗原
VCAM:	血管细胞粘附分子
CCL2:	CC-chemokine配体2
伊诺:	诱导没有合酶
STAT5:	信号传感器和转录激活5
CCR2:	CC-chemokine受体2
运算单元:	实验性自身免疫性脑脊髓炎
TLR:	toll样受体
装甲运兵车:	抗原递呈细胞
Th:	辅助T
Treg:	调节性T细胞
女士:	多发性硬化症
MBP:	Myelin-based蛋白质
中枢神经系统:	中枢神经系统
食品药品监督管理局:	食品和药物管理局
国家卫生研究院:	美国国立卫生研究院的
电动汽车:	细胞外囊泡。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者都取得了实质性的、直接的、和知识贡献的工作。与此同时,所有作者参与设计研究,起草和编写手稿,提交和批准。

确认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(81321002和81321002)。

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