文摘
骨髓间充质干细胞(bmsc),骨髓微环境的重要组成部分和调节器,引起hematopoietic-supporting造血基质细胞和形式为造血干细胞(hsc)领域。然而,BMSC分化如何影响造血作用知之甚少。在本文中,我们关注BMSC分化造血的作用。我们讨论了bmsc的角色和他们的后代在造血作用。我们还检查bmsc的机制,导致分化的偏见在压力条件下包括老化、照射和化疗。此外,bmsc的分化平衡对造血作用是至关重要的。我们突出差异化的负面影响偏差的bmsc骨髓移植后造血恢复。保持分化平衡bmsc对造血恢复至关重要。本文总结当前了解BMSC分化如何影响造血作用及其潜在的应用在改善骨髓移植后造血恢复。
1。介绍
互惠关系造血和骨髓脂肪细胞的分化一直观察到实验和在诊所1]。在红色的骨髓,地区活跃的造血骨髓(BM),脂滴的脂肪细胞的数量明显减少(黄色骨髓相比)。相比之下,在严重myelosuppressive州如再生障碍性贫血或辐照后,造血组织受损时,脂肪细胞扩大脂质含量,表明脂肪变化发生在大英博物馆(1]。因此,骨髓脂肪细胞被认为是一个“方面”在大英博物馆。2009年,Naveiras等人表明,骨髓脂肪细胞是造血作用,他们的负调控抑制造血细胞的扩张在体内和体外2]。同年,Sugimura和李建议骨之间的平衡和脂肪生成影响造血作用,这是调查人员第一次认识到,bmsc的分化平衡会影响骨骼造血作用[3]。bmsc骨髓中的重要组件,成骨细胞的细胞和脂肪细胞来源于bmsc [4]。它一直认为骨bmsc促进造血作用,脂肪细胞是造血的负调控因子5]。骨生成和脂肪生成之间的平衡因此造血作用的关键。然而,精确的机制了解甚少。最近,已经取得了很大进展了解BMSC分化和造血作用之间的关系。新兴的作品揭示了核心作用bmsc的骨骨骼造血作用。此外,脂肪形成的角色造血作用已被证实。许多因素,包括衰老、肥胖(6],辐照[2),和化疗(7),会导致bmsc的分化倾向。因此,可以受损骨骼造血作用。在本文中,我们将集中精力BMSC分化如何影响骨骼造血和adipo-osteogenic BMSC的平衡的重要作用造血作用。理解bmsc的角色和他们的后代在造血作用是很重要的。它为缓解提供了潜在目标的负面影响分化偏见的bmsc造血恢复。此外,理解的机制和因素导致分化的偏见是至关重要的。它为救助提供了潜在目标分化偏见的bmsc促进造血微环境对骨髓移植后造血恢复。
2。骨髓间充质干细胞和造血微环境
间充质干细胞(msc)是成体干细胞的人口。尽管他们第一次发现骨髓,因此一旦称为“骨髓基质细胞,”他们已经被确认在许多组织如脐带和脂肪组织。体外,msc有能力分化成不同的组织血统,因此这个属性,在再生医学(他们可能有重要作用8]。体内,bmsc能够分化成脂肪、软骨,骨骼,和大多数的骨髓基质细胞,因此扮演着重要的角色在维持造血干细胞,造血微环境调控,服务终身营业额和增长的关键函数骨(4]。
2.1。潜在的标记bmsc
体外,bmsc显示支持长期造血作用[9]。体内,骨髓基质细胞移植到一个异位的网站导致骨形成和地方造血作用[10]。这些早期的研究表明bmsc的重要的造血支持能力。然而,没有特定的标记,可用于识别它们。因此,机制如何bmsc调节造血作用知之甚少。幸运的是,一些标记,包括人类[CD14611],CXCL12 [12],巢蛋白[13),瘦素受体(14],Prx-1 [15在老鼠身上,被证明是bmsc的标志。BM细胞,这些标记bmsc的提议的特点。他们能够引起成骨细胞细胞和支持肝星状细胞因子和细胞因子的表达。从理论上讲,这些标记识别bmsc体内可以研究如何bmsc调节造血的机制。使用这些标记bmsc被证明主要定位在血管和血窦在大英博物馆11,13]。
2.2。造血调控的bmsc
使用类型的转基因小鼠,bmsc的维护是至关重要的肝星状细胞(16]。bmsc自洽场的主要来源和CXCL12,对维护至关重要的肝星状细胞(17]。删除CXCL12-abundant网状细胞(汽车)不仅显著降低了自洽场和CXCL12还删除了HSC在大英博物馆17]。bmsc也表达Nestin-GFP+转基因,Nestin-GFP消融+BM细胞删除步骤在大英博物馆和增加肝星状细胞在脾脏13]。此外,条件删除的自洽场LepR-Cre基质细胞(14)或条件删除CXCL12 Prx-1-Cre细胞也显示消除肝星状细胞在大英博物馆18]。这些新兴的研究表明,bmsc作为重要的利基组件支持肝星状细胞。
总细胞群内的bmsc, bmsc具有不同功能的不同子群调节肝星状细胞(19]。一小群bmsc(喜欢的《忍者外传2》+LepR−细胞),属于小动脉接近骨内膜的地区显示为小动脉的利基市场维护HSC静止。bmsc的另一部分(喜欢的《忍者外传2》−LepR+细胞),毗邻正弦曲线,认为形式perisinusoidal利基市场激增肝星状细胞在大英博物馆。HSC的活化细胞周期改变肝星状细胞的分布这两种领域。同时,有条件的损耗的细胞表达喜欢的《忍者外传2》诱导HSC循环(19]。这些数据显示在BM bmsc自己造血的重要作用。
此外,人们认为骨髓基质细胞产生的bmsc骨骼造血作用[至关重要20.]。骨髓基质细胞,包括成骨细胞、脂肪细胞来源于bmsc,被认为构成造血微环境(21]。bmsc的分化,尤其是对成骨的脂肪形成的血统,对骨骼造血作用是至关重要的。
3所示。成骨分化的骨髓间充质干细胞和造血作用
在不同的发展阶段,导致骨形成的祖细胞是非常不同的。在一只老鼠的胚胎阶段,新生骨组织来源于Osterix +祖细胞(22]。考虑到骨间叶原基源于不同细菌层(23),提出这些祖细胞有一个以上的发展起源,包括中胚层(23)和神经嵴的ectomesenchyme (24]。然而,在鼠标的成年生活,LepR+bmsc是骨的主要来源25]。在本文中,我们主要讨论bmsc的成人。
成人bmsc可以分化成多种细胞类型,如脂肪细胞,成骨细胞,软骨细胞在骨头。已研制出许多方法体外模拟这些过程。例如,可以在体外诱导成骨分化骨形成蛋白(bmp) (26)或分化的鸡尾酒(27]。已经认识到Runt-related转录因子2 (Runx2)是关键转录因子在成骨分化,Runx2被认为是一个初始事件的激活成骨的msc的承诺28]。Runx2可以与cis-element骨钙素基因和导致几个osteoblast-specific基因的转录,诱导骨生成体内和体外29日]。
成骨细胞谱系的细胞被认为促进造血作用。在早期的研究中,成骨细胞被证明支持造血祖细胞体外的扩张30.]。使用转基因老鼠,Calvi等人成骨细胞谱系细胞之间的正相关和HSC数量(31日]。相反,消融的成骨细胞谱系细胞导致严重降低肝星状细胞的数量(32]。这些结果表明,成骨细胞谱系细胞可以增加肝星状细胞的数量,从而影响造血作用。进一步的研究建立了成骨细胞谱系细胞的核心作用在骨骼造血作用。不同的细胞类型在不同阶段的造血细胞成骨分化形成截然不同的细分市场(图1)。一般来说,成骨细胞谱系细胞包括osteoprogenitors、成骨细胞和骨细胞(33]。
3.1。Osteoprogenitors支持B细胞分化
Osteoprogenitors B细胞分化是不可或缺的。B细胞来源于CLP大英博物馆。发展中B细胞可分为几个离散的细胞群:prepro-B, pro-B,前B,成熟不成熟的B, B (34]。早期研究表明成骨的血统的基因中断减少成熟B细胞在动物18,35),这表明成骨的血统可能参与B细胞的发展。使用转基因小鼠,玉等人证明Osx+osteoprogenitors在大英博物馆的B细胞分化至关重要。早期的B细胞分化,prepro-B pro-B转变取决于Osx+osteoprogenitor-derived IL-7 [36]。具体来说,尽管IL-7也可以由其他BM组件,Osx+osteoprogenitor-derived IL-7为B细胞发展是必不可少的。删除Gsα在Osx+osteoprogenitors导致一块prepro-B pro-B过渡(35]。然而,表达IL-7成骨的谱系细胞救援B细胞发育,表明Osx的关键作用+osteoprogenitors在B细胞的发展37]。
与此同时,pro-B前b取决于Osx的过渡+osteoprogenitor-derived igf - 1 (36]。删除Osx+不仅osteoprogenitors阻塞prepro-B pro-B过渡还pro-B前b过渡。添加IL-7获救prepro-B pro-B过渡,而igf - 1的除了救了pro-B前b过渡(36]。此外,Osx+osteoprogenitors调节B淋巴细胞动员。具体来说,osteoprogenitors PPR的删除,导致大英博物馆(B细胞祖细胞数量减少33]。然而,BM成熟的B淋巴细胞增加。这是与过度VCAM1 PPR不足造成的。综上所述,Osx+osteoprogenitors为B细胞分化是必不可少的。Osx的不足+osteoprogenitor可能影响B细胞成熟和适应性免疫反应33]。在osteoprogenitors甲状旁腺素的信号,而不是造骨细胞和骨细胞,是必不可少的B细胞分化[33]。
3.2。成骨细胞支持T细胞分化和HSC功能
T细胞分化的过程包括两个阶段:prethymic阶段和胸腺阶段(38]。首先,BM肝星状细胞产生thymus-seeding祖的T细胞,这种迁移到胸腺。第二,thymus-seeding祖细胞进入胸腺和分化幼稚T细胞。HSCT后,prethymic造血恢复阶段是至关重要的,因为thymus-seeding细胞的数量是一个限制因素为T细胞复苏(39]。
在prethymic阶段,成熟的成骨细胞是必不可少的生产thymus-seeding T细胞的祖细胞。DLL4,切口配体成熟的成骨细胞,表达对这个细胞的生产至关重要。删除OCN+成熟的成骨细胞减少常见淋巴祖细胞(CLPs后续)与T细胞潜在大英博物馆和下游T胸腺祖细胞。同时,有条件删除OCN DLL4的+成熟的成骨细胞导致相似的变化。和重组DLL4拯救OCN T细胞的发展+cell-deleted动物。
这些数据表明OCN+成熟的成骨细胞在大英博物馆为T细胞发展提供重要的分子(40]。
此外,据报道,成骨细胞在HSC函数可能有作用。在早期的研究中,成骨细胞谱系细胞之间的正相关和HSC数量了31日]。消融肝星状细胞的成骨细胞细胞导致删除大英博物馆(32]。虽然用于操纵成骨细胞谱系细胞的方法不是特定的,这些初步的研究表明,在HSC调节成骨细胞可能有作用。但这个观点是有争议的。
在成骨细胞谱系细胞,成熟的成骨细胞似乎不再HSC的直接监管。删除OCN+成熟的成骨细胞,而损害T祖细胞的生成,并不影响HSC数量在大英博物馆40]。同时,成熟的成骨细胞的扩张转向甚至减少HSC在大英博物馆41]。这些数据表明,成熟的成骨细胞可能不是HSC的直接监管。在另一个评论,莫里森和Scadden相信成熟的成骨细胞是必不可少的但没有必要控制肝星状细胞(HSC函数42]。
尽管这些研究[40,41]排除成熟成骨细胞的直接作用在HSC的规定,他们不能排除其他成骨细胞谱系组件在HSC的监管。OCN记者使用成熟的成骨细胞在这些研究目标但不成熟的成骨细胞(43]。OCN表明未成熟成骨细胞的表达很低(44]。最近的研究表明,hematopoiesis-enhancing活动(头脑)的成骨细胞与Runx2的表达和成骨细胞的成熟44]。不成熟的成骨细胞表达高水平的Runx2和调解头脑。这些细胞表达CD166下降与成熟的成骨细胞和与高头脑[45]。在CD166−−老鼠,LT-HSC压力条件下嫁接明显受损,表明未成熟的成骨细胞可能通过CD166调节肝星状细胞和存在一个目标来提高HSC函数(46]。综上所述,不成熟的成骨细胞可能发挥作用在HSC扩张和维护。然而,这个人口仍然不完全定义。发展目标不成熟成骨细胞的特定标记对于进一步的研究是必要的。
3.3。骨细胞对淋巴细胞增殖和HSC动员是不可或缺的
几十年来,骨细胞的作用已被广泛研究。骨细胞占90%以上的骨细胞。他们是必不可少的骨骼健康和nonbone器官(47]。虽然大部分的骨细胞嵌入到骨头,他们发现调节造血作用。在osteocyte-deleted老鼠,B和T淋巴细胞增殖都严重受损。删除骨细胞没有影响到大英博物馆细胞结构,但B细胞的早期发展受阻。前B, B细胞祖细胞,包括pro-B和不成熟的B,大大减少在osteocyte-less老鼠。缺乏lymphoid-supporting基质在大英博物馆提出了B淋巴细胞减少的原因(48]。相比之下,胸腺萎缩是视为osteocyte-less小鼠的T淋巴细胞减少的主要原因。osteocyte-less小鼠的胸腺未能支持体内T细胞分化。这些数据表明骨细胞所需lymphoid-supporting基质在大英博物馆和胸腺48]。然而,精确的机制在很大程度上仍然是未知数。骨细胞也调节公司动员。在诊所,g - csf动员公司使用。然而,在osteocyte-less老鼠,g - csf动员公司进入流通环节失败,表明骨细胞有重要作用G-CSF-induced公司动员(49]。
这些研究建立成骨细胞谱系细胞的核心作用在骨骼造血作用。获得更深入的了解这些细胞的生物学,特别是分化的调控,行为,和生存,是有价值的。它可能提供一个更好的了解改善造血恢复。
4所示。脂肪形成的分化的骨髓间充质干细胞和造血作用
BM脂肪细胞源于骨髓间充质干细胞(25]。在体外分化成白色脂肪细胞可以诱导的胰岛素,吲哚美辛,地塞米松培养基(50]。它被认为过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)和CCAAT / enhancer-binding蛋白α(C / EBPα)是关键转录因子在脂肪形成的分化。在脂肪细胞,PPARγ2可以绑定到5P2的侧翼区域的基因,这是重要的诱导adipocyte-specific基因的表达和脂肪形成的分化51,52]。
作为一种BM基质细胞,BM脂肪细胞被认为是“方面”多年。造血组织受损时,脂肪细胞扩张,导致脂肪浸润骨髓(1]。然而,使用转基因老鼠,Naveiras等人第一次证明了BM是在BM造血负调控脂肪细胞稳态和压力条件。首先,他们发现,脂肪细胞的数量与造血负相关鼠标BM的不同区域的活动。致命辐照后,骨髓空间变得被脂肪细胞所取代。转基因老鼠,老鼠没有BM脂肪,辐照后显示增强造血恢复。另外,药物抑制脂肪形成的分化增强BM移植在野生型小鼠(2]。一致,陆等人报道,骨髓脂肪生成增强造血恢复,罗格列酮延迟和造血恢复(53)提高了抑制脂肪形成化疗后(7]。这些数据表明,BM脂肪细胞在造血微环境抑制造血作用,至少在压力条件下。直接测试这个,Ambrosi和同事移植fate-committed脂肪形成的细胞植入小鼠的胫骨,发现显著减少造血祖细胞在大英博物馆。综上所述,这些数据进一步证明BM脂肪细胞显著减弱造血再生(6]。在这里,我们审查BM的负面影响脂肪细胞的造血作用(图2)。
4.1。BM脂肪细胞通过细胞间接触抑制造血作用
在早期的研究中,Belaid-Choucair等人表明,BM脂肪细胞通过细胞间接触块粒细胞生成。使用一个antibody-neutralizing neuropilin-1 (NP-1),他们恢复CD34(+)细胞的粒细胞生成。il - 1β和地塞米松也下调NP-1表达式和恢复粒细胞生成(54]。逮捕在coculture系统中,脂肪细胞G0期的公司公司的细胞周期和诱导细胞凋亡。趋化因子受体CXCR4、不可或缺的受体公司自导和移植,也表达下调coculture公司。沉默的NRP1脂肪细胞恢复的趋化因子受体CXCR4表达公司,救了细胞凋亡。这些数据表明,BM脂肪细胞抑制公司寻的移植和诱导细胞凋亡的公司通过细胞间接触(55]。
4.2。BM脂肪细胞分泌细胞因子和因素
从bmsc转化生长因子分泌脂肪细胞分化β1 (TGF -β1),造血作用的抑制剂56]。TGF -β1介导细胞循环逮捕的造血细胞移植p57KIP2 [57]。在体外抑制TGF -β1信号恢复造血祖细胞的扩张coculture系统[55]。体内,抑制TGF -β1信号加速造血重建化疗后(58)和救助BM失败Fanconi贫血(59]。
Lipocalin 2 (LCN2),脂肪细胞的分泌蛋白,有一个重要的造血功能。体外,LCN2抑制红细胞生成,诱导细胞凋亡,抑制红细胞祖细胞的分化。体内,重组LCN2阻碍复苏的贫血小鼠受到急性贫血的影响(60,61年]。升高血浆LCN2明显与系统性炎症患者贫血(62年]。
Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4),由adipocytic血统(6),开辟多种造血细胞因子和因素,包括趋化因子基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1)集落刺激因子(gm - csf), g - csf, interleukin-3 (IL-3)和促红细胞生成素。DPP4抑制HSC自导和移植63年],抑制小鼠的造血作用[6]。抑制DPP4可能是一个有前途的战略来提高造血移植和再生64年,65年]。
4.3。积累的脂肪细胞减少血流量,抑制造血作用
比安科等人表明,脂肪形成的差异化的bmsc导致减少窦口径(66年]。这个过程调节血流量和造血活动在大英博物馆67年]。bmsc脂肪细胞所取代时,正弦信号可能被排除在血液流动,因为bmsc与正弦信号相关联的物理墙。这个过程是可逆的,因为内皮墙仍然完好无损。因此,脂肪生成在大英博物馆被认为是一种独特的微血管修剪调节造血作用[68年]。
5。间充质干细胞和造血分化平衡
在几十年的研究中,越来越多的证据表明之间的reciprocality骨生成和脂肪形成,这是有据可查(69年,70年]。增加脂肪生成通常会导致减少骨生成,反之亦然(70年]。bmsc精巧平衡为分化的承诺。
5.1。分化bmsc的偏见存在于各种压力条件
许多因素,包括衰老、肥胖(6],辐照[2),和化疗(7),会导致bmsc的分化倾向。老化、照射和化疗导致骨质流失和骨髓脂肪过多。在老化,微环境改变是主要负责BMSC血统开关(71年]。关键的微环境信号,包括转化生长因子-β(TGF -β),骨形成蛋白(BMP)、胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)和Wnt信号,改变了衰老。在老鼠岁TGF -β和BMP信号显示与降低成骨分化相关的改变和增加脂肪形成的分化72年]。同时,Wnt3a Wnt10b, Wnt配体控制成骨分化,随着年龄的增长而显著下降(73年]。igf - 1、骨的生长因子,与老化(显示下降74年]。这些微环境的改变可能导致老年性骨质疏松和骨髓脂肪过多。然而,微环境改变所涉及的机制仍然未知。
辐射损伤的微环境的改变也观察到。为了应对辐射,骨髓细胞,特别是T细胞,分泌BMP4提交bmsc脂肪形成的血统(75年]。然而,Wnt配体的表达在bmsc,后被证明可以降低辐射(76年]。许等人也表明,淋巴细胞特异表达的失调可能是负责BMSC分化和随后的全身性骨质疏松后局部照射(77年]。这些微环境改变导致adipo-osteogenic bmsc的平衡的转变。
此外,其他研究也报道,压力与通路参与adipo-osteogenic bmsc的平衡的转变。老化、照射和化疗可能导致一系列事件,包括氧化应激激活FOXO信号(78年)和PPARγ(79年];DNA损伤,激活p53和p16通路(80年- - - - - -84年];炎性因子,激活核转录因子κB (NF -κ(B)途径85年- - - - - -87年];和细胞衰老,从而导致变更senescent-related分子参与bmsc的分化84年,88年]。不幸的是,大多数这些激活通路的直接调节bmsc的分化,导致adipo-osteogenic bmsc的平衡(图的转变3),特别是过度的脂肪形成和减毒骨生成。
细胞衰老导致的衰落FOXP1 [84年和mir - 188的增加88年),这与降低成骨分化,增加脂肪形成的分化。
衰老细胞还显示持续的DNA损伤和端粒功能障碍,导致DNA损伤反应(DDR)和随后的激活p53和p16通路80年,81年]。p53显示抑制关键转录因子Osx [82年)和抑制骨体外和体内83年]。p16是防止复审委员会的磷酸化,Runx2的直接转录共激活剂。和p16损失部分获救衰老bmsc的骨84年]。
在氧化应激,FOXO信号被激活抑制Wnt信号和骨生成(78年]。此外,氧化脂质引起的活性氧激活PPAR显示γ抑制成骨细胞分化和促进脂肪生成79年]。
炎症因子(89年- - - - - -91年),包括TNF -α和干扰素-γ实现协同,成骨分化bmsc通过NF -受损κB通路(85年]。下游,mir - 150 - 3 - p (87年),mir - 3077 - 5 - p,和mir - 70586年)是调节调解bmsc的从骨转换到脂肪形成。肿瘤坏死因子-α也激活了NF -κB通路诱导氧化应激在BMSC通过mir - 705和NF -活性氧积累激活κB通路,进入一个积极的反馈92年]。这些通路调节关键转录因子Runx2和PPARγ控制adipo-osteogenic bmsc的平衡。
5.2。分化偏见的bmsc妨碍骨骼造血作用
鉴于bmsc的关键作用和他们的后代在骨骼造血作用,bmsc的分化偏见可能骨骼造血作用(图的必然结果4)。过多的脂肪形成和衰减骨生成抑制骨髓造血恢复。BM积累脂肪细胞抑制造血恢复在各种条件,包括衰老、肥胖(6],辐照[2),和化疗(7]。同时删除BM BM的脂肪细胞和抑制脂肪细胞的形成促进造血恢复(2]。与此同时,减毒骨与造血相关趋势;促进骨生成的bmsc也在辐照改善造血作用[31日)和化疗(93年]。
值得注意的是,虽然骨是促进造血,过度骨可能损害造血作用。在早期的研究中,Calvi等人成骨细胞谱系细胞之间的正相关和HSC数量(31日]。然而,进一步的研究表明,成骨细胞的扩张本身并不足以增加HSC (41]。在一些研究中,甚至过度骨生成抑制造血作用。在转基因小鼠模型中,g信号激活成骨细胞的谱系细胞导致骨形成的大量增加。然而,HSC功能和血液生产受损(94年]。此外,旋塞等人报道,PPAR的缺失γ在老鼠身上导致过度骨生成和减少BM造血作用[95年]。因此,虽然在骨骼造血成骨过程中扮演着重要的角色,过度骨可能损害造血作用。骨生成的激活模式是至关重要的。
有趣的是,尽管过多的脂肪生成抑制造血恢复应力条件下,脂肪生成并不总是抑制造血作用。相比之下,增加造血作用,在几项研究观察脂肪形成。例如,食源性肥胖导致增加脂肪细胞在老鼠BM,和造血功能增强的同时96年]。更重要的是,破坏造血和脂肪生成都是增强的TGF -β信号在Smad3-deficient老鼠97年]。BM脂肪组织也作为一个内分泌器官。脂联素由BM脂肪组织分泌增强HSC激活(98年]。最近,周等人发现BM adipocyte-derived自洽场辐照后促进造血重建。和删除自洽场BM脂肪细胞延迟小鼠的造血恢复(99年]。这些数据表明,BM脂肪细胞也产生分子有利于造血和BM脂肪细胞对造血重建都正面和负面的影响。但总的来说,这些影响的总和抑制造血恢复应力条件下(2,6,7,53]。
目前,还不清楚为什么BM脂肪对造血作用具有双重影响。最近,新兴的工作已经证明了BM脂肪细胞的异质性(One hundred.]。在不同地区的大英博物馆,BM脂肪细胞有针对性开发、监管、基因表达、脂质成分,和遗传因素。他们可以分为rMAT(调节骨髓脂肪组织)和cMAT(本构骨髓脂肪组织)根据他们的特点One hundred.]。rMAT造血活动活跃的地区。但在该地区cMAT,造血活动很低(2,99年]。这些数据表明,不同的BM脂肪细胞对造血作用可能有不同的影响,和BM脂肪细胞的异质性可能会导致双重效果。虽然这个想法是有吸引力的,很多工作需要完成的。转基因小鼠模型(One hundred.),这个问题可以得到解决,在进一步的研究。总的来说,抑制脂肪形成了大英博物馆,促进造血恢复在动物模型(2,6,7,53]。
综上所述,尽管早期的研究表明,骨生成的bmsc促进造血和脂肪形成的bmsc负调节造血作用,最近的研究表明,过多的脂肪形成和骨生成可能损害造血作用。保持bmsc的adipo-osteogenic平衡因此骨骼造血作用的关键。拯救BMSC分化的失调可能是一个有前途的造血恢复的策略在不同的条件。
5.3。促进造血恢复bmsc的拯救分化倾向
分化bmsc的偏见,特别是过度的脂肪形成和减毒骨生成,抑制骨髓造血恢复显示(2,6,7]。在动物实验中,药物干预救助分化偏见bmsc的促进造血恢复(表1)。
徽章,PPARγ脂肪形成的抑制剂,是一个强有力的抑制剂bmsc [101年]。这个合成的化合物可以绑定到PPARγ,关键转录因子在脂肪生成,抑制其活动。这是显示抑制脂肪形成体外体内(2]。辐照和BMT后,管理的徽章显著抑制小鼠BM脂肪形成和促进造血恢复(2]。大剂量的化疗之后,徽章治疗加速复苏的白细胞计数和小鼠的肝星状细胞(7]。同时,徽章治疗减少了rosiglitazone-induced BM脂肪形成和促进造血恢复小鼠造血压力下(53]。这些研究表明,抑制脂肪形成的bmsc可促进造血恢复的有效策略。
此外,促进骨生成的bmsc也显示增强造血恢复。可以在体外诱导成骨分化骨形成蛋白(bmp) (26)抗坏血酸盐或分化的鸡尾酒,地塞米松,β甘油磷酸盐(27]。Osteogenesis-inducing鸡尾酒(oic)提高Runx2的活动和表达,骨生成的关键转录因子,促进骨生成的bmsc [102年]。致命的辐射和BMT后,oic治疗被证明促进造血恢复和生存的老鼠103年]。
甲状旁腺素钙稳态的关键调节器和骨生成。从力学上看,甲状旁腺素提出了提高bmsc的骨通过促进Smad1/5/8的磷酸化,关键因素在BMP信号(104年]。
这是显示促进成骨分化的bmsc体内和体外。骨髓BMT后,腹腔内注射4周的大鼠甲状旁腺素显著提高造血嫁接和生存的老鼠31日]。也多次化疗后,甲状旁腺素治疗保护小鼠造血和保存HSC池(93年]。这些研究表明,促进骨生成的bmsc也可能是一个有效的策略来促进造血恢复。
综上所述,拯救BMSC分化的失调可能是一种很有前途的造血恢复的策略在不同的条件。
6。结论和观点
已经取得了较大的进展了解BMSC分化和造血作用之间的关系。骨生成的bmsc在造血作用中扮演着核心角色,而脂肪形成的bmsc具有负面影响造血恢复。bmsc的adipo-osteogenic平衡极其平衡。许多因素,包括衰老、肥胖、照射和化疗,可导致bmsc的分化的偏见和造血障碍有关。拯救的失调BMSC分化骨骼造血恢复是至关重要的。然而,有几个问题仍有待回答。
首先,什么是夫妻骨生成的关键机制和HSC扩张?早期的研究报道甲状旁腺激素受体信号在成骨细胞负责HSC数量的增加(31日),表明增加Jagged-1和N-cadherin成骨细胞的表达与HSC扩张(31日]。然而,进一步的研究未能支持这个想法105年,106年]。虽然据报道,不成熟的成骨细胞可能发挥作用在HSC扩张和维护(45,46),关键分子机制仍在很大程度上仍未知。
第二,鉴于成骨细胞谱系细胞T细胞和B细胞发育的关键(36),是减毒骨衰老的原因,与肥胖相关的免疫下降?骨生成的抑制是一个障碍对放疗和化疗后免疫恢复吗?可能是一个策略来提高免疫恢复通过促进骨生成?
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。
作者的贡献
江吴和张胖子同样应该考虑这个工作和co-first作者。
确认
这项研究得到了国家自然科学基金(没有。81472915),国家自然科学青年基金(没有。81402634),青年科学家重庆(CSTC 2013 jcyjjq10001)的基础。