电磁场对神经干细胞的调控

文摘

局部磁场(MFs)很容易渗入头皮、颅骨、脑膜,从而诱导电流在中央和周边神经系统,主要是用于经颅磁刺激(TMS)对诱导特定的影响在不同的地区或细胞在各种大脑活动中扮演角色。重复经颅磁刺激(rTMS)的研究导致了小说吸引人的治疗方法。神经干细胞(nsc)在成年人脑能够自我更新和拥有multidifferential能力维持体内平衡和修复损伤后急性中枢神经系统。在目前的审查中,我们总结了NSC的电活动和电磁场的基本机制及其影响调节NSC增殖、分化、迁移、和成熟。虽然是rTMS授权使用抗抑郁症患者由美国食品及药物管理局,还有发布机制和限制rTMS急性中枢神经系统损伤的临床应用,特别是在国家安全委员会监管作为康复策略。应该进行更深入的研究提供详细的参数和rTMS机制在进一步的研究中,这使得一个强大的工具来治疗那些幸存的急性中枢神经系统损伤。

1。介绍

1985年,巴克等人证明的非侵入性的可能性影响中央和周边神经系统通过局部磁场(MFs)很容易穿透头皮,头骨,和脑膜,从而诱导电流在大脑中或周围神经系统1]。现在,这项技术主要是用于经颅磁刺激(TMS),可以以不同形式管理和似乎产生特定的影响在不同的地区或细胞在各种大脑活动中扮演角色。重复经颅磁刺激(rTMS)的研究导致了小说和有吸引力的治疗方法2,3]。不同rTMS技术,如单身,成对,或重复训练的间歇θ破裂刺激(招标),已普遍应用于许多难治性神经病变条件下,如退化性疾病、恶性肿瘤、创伤性疾病,特别是在神经学和精神病学诊断和治疗的目的(4]。有趣的是,各种方式刺激起到完全不同的监管作用,因为高频rTMS(定义为> 5赫兹)刺激增强大脑皮层兴奋性产生长期势差(LTP)。相比之下,低频rTMS(定义为< 1 Hz)大脑皮层兴奋性降低,引发长期抑郁(有限公司)5]。然而,内在的细胞和分子机制,rTMS (MF)的治疗仍然是难以捉摸的。

神经干细胞(nsc)是一种干细胞具有自我更新multidifferential能力产生神经元和神经胶质在胚胎时期神经系统。一些nsc坚持成人大脑成熟,分化成多种细胞类型的能力使其生产的神经元在整个寿命(6]。他们维持体内平衡和修复损伤(7]。分化细胞相比,成人干细胞可以维持自己和增殖分化成一个或多个专门的细胞类型在一定细胞谱系(8]。作为最终目的,再生和恢复正常功能,干细胞是一种很有前途的组织或器官修复的工具。特别是,成体干细胞通常处于静止状态,可以由内在或外在因素或他们的复杂组合启动自我更新和分化9,10]。当前的共识是,一系列的小信号和细胞固有流程,和一些研究人员努力识别这些信号的角色和过程在大脑生理和探索潜在的用于细胞疗法治疗神经或神经退行性疾病(11,12]。在成年哺乳动物的大脑,subgranular海马齿状回区和侧脑室的subventricular区有两个主要的nsc驻留的地方(13,14]。新的神经元的生产维护NSC池(15),因此,nsc或神经祖细胞(npc)是最重要的组件在大脑再生和可塑性。神经系统可能是最困难的系统修复再生医学。此外,成人体内nsc位于深和数量很少。尽管SCs已经研究了几十年,如何影响这些细胞无创和有效地为特定应用程序仍然是一个挑战。rTMS (MF)的最新研究报道有多种影响成人nsc,揭示可能的治疗棘手的疾病、脑外伤、中风、抑郁、痴呆、帕金森症,等等,因此,策略来生成一个曼氏金融刺激内源性nsc的过程获得了相当大的兴趣,但是nsc的行为中,rTMS (MF)治疗需要进一步说明16]。专注于两种有前途的方法的集成,MFs和nsc,本文将讨论nsc MFs和潜在的影响机制,以及对未来的发展方向提供了一个前景。因此,无创性MF刺激,特别是在nsc经颅磁刺激(TMS),可能是一个好的选择。

2。神经干细胞的电活动

国家安全委员会是一种不成熟,未分化的细胞。由于他们的财产“具备干细胞”,他们的生理功能,特别是电生理特征,不同于著名的神经元,他们意识到他们的功能主要是基于电活动。众所周知,有特定的神经细胞兴奋性,离子通道的分子基础使他们产生电活动。神经细胞和nsc参与细胞间信号转换和跨膜信号转导,细胞变成身体上激活的先决条件来发挥他们的功能(图1)。NSC分化过程中,离子通道的表达和它们的状态是不断变化,以适应不同时期的微环境(利基)。尽管nsc的研究逐渐深入,nsc培养和分化的特点在体外主要探讨基于形态学和免疫细胞化学,而很少有研究执行功能nsc的识别。研究表明,神经细胞在不同条件下具有不同的电生理特性,和离子通道的发展和分化是专业nsc的精确指标。他们独特的电生理特性不仅提供了一种新的、高效的功能意味着更好地识别nsc和类型的分化的神经细胞,但也有助于阐明机制刺激和曼氏金融安全委员会。

2.1。被动膜nsc的属性

静止膜电位(RMP)、膜输入电阻(Rin)和膜电容(Cm)是细胞的被动膜性能的主要参数。刘等人。17)报道,表皮生长因子/基本成纤维细胞生长因子- (EGF / bFGF)活性神经祖细胞来源于subventricular区(SVZ)或脊髓的老鼠和基于他们可以分为三种类型我- - - - - -V曲线:I型展览推迟向外电流,II型展览没有整改,类型III展品向外和向内整流电流。显著差异的被动参数中发现了三种类型的细胞。与其他类型相比,I型细胞的特点是RMP Rin高和低。刘假设不成熟II型神经元可能是神经胶质细胞,而第三类型细胞可能是未分化的国家安全委员会。这个假设符合Doetsch等的工作。18nsc的形态。神经胶质细胞密度的主要跨膜通道被动K⁺渠道,从而导致更高的RMP和Rin较低。作为人大区分,RMP增加而Rin减少由于被动K⁺频道,但他们仍有别于成熟神经元,反映出不成熟的分化。通过研究海马片巢蛋白promoter-GFP转基因老鼠直接观察到荧光细胞,福田等。19)神经元分为两个物种根据Rin的水平和RMP: I型和低Rin RMP和II型Rin高和低RMP。此外,福田等人进行了经典形态学鉴定,发现I型细胞GFAP-positive polysialic酸神经细胞粘附分子(PSA-NCAM)负,而II型细胞GFAP-negative PSA-NCAM-positive,同意nsc的报告功能结果在不同的阶段。

当然,nsc / npc可以互相区别在不同时期的生活。与成人nsc相比,新生儿和胚胎npc之间表现出更多的去极化的RMP 55 mV和−−40 mV (20.- - - - - -24]。新生儿npc的Rin是不同的在不同的情况下;对于连接单元,Rin 150兆瓦,而对于孤立的细胞,它是650 MW的缝隙连接阻断剂(20.]。此外,在体外,胚胎的Rin npc是1 GW (23]。因此,成人nsc / npc更超极化RMP Rin低于胚胎和新生儿nsc / npc。这种差异可能表明新生儿的形态和功能变化或胚胎发育期间SVZ经历的变化不同于成人SVZ神经源性小众。最重要的是,这些研究表明,不同类型的神经细胞的被动膜具有不同的电生理特性。

2.2。产生动作电位的能力(APs)

通过APs神经细胞兴奋性信号传输,但npc的能力来生成APs显著不同阶段的生活。神经元可以评估基于他们的动作电位持续时间(adp)美国50 - 90,即50%和90%所需的时间复极化的美联社。Na的短缺⁺渠道很难诱导Aps;然而,随着离子通道的表达增加,我- - - - - -V曲线开始显示整流性能和跨膜离子电流促使更多通道的开放,导致积极的反馈。与成熟的神经元相比,大多数的研究表明,没有自发的美联社nsc,和APs是遥远的成熟神经元的去极化引起的。刘等人。17)发现,进一步分化细胞生成APs持有更大的能力,长期APs和更高的振幅APs缺乏电压门控钠有关⁺通道(VGSCs),特别是河豚毒素(TTX)敏感的Na⁺频道。专业化的过程中,钠的表达⁺渠道增加,APs的振幅增加。因此,Na的发展⁺APs渠道缩短持续时间密切相关,表明更多的Na⁺渠道涉及的相同级别的去极化刺激。

2.3。nsc的电压门控离子通道

有四个主要类型的电压门控离子通道:Ca^{2 +},Na⁺K⁺,Cl⁻频道。这些通道打开通过膜去极化,虽然有些打开通过膜超极化。的电压灵敏度,研究人员通常专注于可兴奋细胞。在神经元,这些通道在神经功能发挥关键作用,如在突触传递,APs的一代,膜电流传输,长期势差,和基因表达的调节。然而,在nsc VGSCs的作用被忽视了,因为他们的无反应性。众所周知,胶质细胞是中枢神经系统的绝缘和展览VGSC电流。然而,VGSC电流在神经胶质细胞的数量或质量太小生成APs,和他们的功能连通性是有争议的25]。此外,作为一个不成熟的细胞类型,成人nsc无法产生APs对去极化电流(26,27]。同样,胚胎和新生儿nsc展览VGSC电流和APs在去极化电流注入(20.,24,28,29日]。有趣的是,一些(13 - 55%)培养npc有小内瞬态VGSC电流(23,26,27,30.]。鉴于实验进行在体外可能不翻译在活的有机体内情况下,VGSCs nsc / npc的表达需要确认原位电生理学的研究。K⁺渠道,其基因表达分化之前对应于电压和Ca^{2 +}端依赖类型,广泛发现整个大脑,无论细胞类型(神经元或胶质细胞)。K⁺电流可以探测前后分化。除了常规的主要作用神经兴奋性的调制,K⁺渠道也通常参与膜电位等关键流程的规定,跨广泛的细胞增殖和细胞凋亡活动(31日- - - - - -34]。K⁺通道电流通常被认为是两个类:出入口K⁺电流。向外电流包括快速激活和灭活的瞬态电流,如a类型K⁺(KA)通道电流,4-aminopyridine高度敏感,慢慢灭活或延迟等non-inactivated电流整流K⁺(KDR)通道电流,它很少被灭活,-四乙铵(茶)敏感由于其独特的性质。内向电流包括整流钾通道(吉珥)主要负责RMP的电流。KDR渠道发挥重要作用在复极化和很少发现在不成熟的细胞。王等人探索KDR和Ca^{2 +}端依赖K⁺渠道在老鼠大脑切片出生后15 ~ 25天。Liebau et al。35类的)发现hyperexpression Ca^{2 +}端依赖K⁺通道(SK3),在许多生理过程中扮演各种角色的国家安全委员会。

电压门控钙^{2 +}通道(VGCCs)包含三个主要的亚科:CaV1。x, CaV2。x, CaV3.x。他们广泛表达在神经元和负责调节基因表达,神经传递,以及各种基本的Ca^{2 +}端依赖细胞内活动,比如分化、细胞凋亡和增殖(26,27,34]。VGCCs被认为发挥功能作用在神经元发育早期(36]。然而在成人npc,的功能调制和角色VGCCs尚不清楚。最近的研究调查了l型(CaV1.2)和衣架(CaV3.1) VGCCs成人nsc培养和发现他们的表达在转录或翻译水平37]。在活的有机体内ischemia-induced神经发生在成年老鼠可以使用l型VGCC阻止对手,但没有证据显示他们施加影响基底神经发生,这表明一个特殊的角色VGCCs疾病相关的神经发生(38]。Ca^{2 +}瞬变很少发现在大多数的国家安全委员会,而小VGCC电流(Ca^{2 +}瞬态)可以使用更高的去极化检测水平由高K +浓度(100毫米)在成人npc (37]。此外,没有发现一个重大报道VGCC内向电流npc使用生理记录方法(27]。然而,考虑到大外K⁺电流可能掩盖小Ca^{2 +}电流,条件应该改变检测这么小的电流。先前的研究细胞内钙浓度的变化^{2 +}由激活的Ca^{2 +}渠道在nsc有限尽管Ca的重要性^{2 +}在迁移、增殖和分化。人们可以质疑蒙面小VGCC电流的功能作用和激活VGCCs膜去极化的机制。在未来,重要的是要确定明确的机制,细胞内Ca^{2 +}浓度可以影响细胞活动,特别是那些影响NSC功能。除了VGCCs, nsc也表达另一种类型的通道在转录水平。规范化瞬时受体电位通道1 (TRPC1)频道,电压门控钙^{2 +}通道(37在Ca),起着关键的作用^{2 +}涌入,nsc增殖39]。上述研究结果可能表明,Ca^{2 +}可能的关键因素研究NSC的机制功能活动。此外,即使在研究结果可能不同,和干扰因素如动物、组织起源,组织部分,立即提取nsc对培养nsc,单细胞记录与大脑切片录音应该注意。一般来说,人们普遍认为未分化nsc展览RMP高,低Rin,没有向内Na inward-rectifying钾电流⁺电流。

3所示。电磁场的基本机制

无创性经颅磁刺激(rTMS)产生一个电磁场,可以轻易地穿透皮肤和头骨与小衰减影响大脑40]。电磁场作用于大脑和基于法拉第电磁效应产生电流。重复电磁场还会影响不应期和影响连接水平调节神经元兴奋和抑制的平衡。此外,电磁场诱导电流的大脑功能改变细胞的兴奋性取决于刺激的强度和频率。目前认为低频rTMS(定义为< 1 Hz)减少神经细胞的兴奋性,而高频rTMS(定义为> 5赫兹)神经兴奋性增强,导致大脑活动的调制41,42]。坚实的证据等临床试验的正电子发射断层扫描(PET) (43和功能性磁共振成像(fMRI)41也支持这一事实。不同频率的刺激可能对脑代谢起到不同的作用;高频率可能增加代谢水平,而低频和脑流可能会降低新陈代谢水平。此外,电磁场可以调节神经递质在转录水平和表达水平,这可能提供另一条途径,帮助阐明潜在的机制。在研究细胞的活动参与信号转导,我们应该考虑物理机制结合转导和离子通道可能最初调制的基本因素。

4所示。电磁场对神经干细胞的影响

一般目前的调查研究表明,一系列不同的参数,包括强度、频率、方向、距离,和模型,被广泛应用和研究。这些研究许多特定于模型;因此,rTMS NSC分类研究是复杂和困难。幸运的是,一些研究领域很小,上面报道的细节。

弗朗西斯等人发现ELFEFs成年老鼠的接触在活的有机体内产生显著增强新生神经元的数目的GCL DG [44- - - - - -46]。绝大多数的那些生存然后成熟的颗粒细胞,分化成成熟神经元迁移到GCL。NeuN的表达(通常认为是分化神经元的标记)研究了协议后4周。相比之下,估计基于克莱斯勒标签后曝光,新生成的神经元的总数是明显下降。在暴露和控制老鼠,不到一半(45%和48%,分别地。)新生成的未成熟神经元(克莱斯勒+)已成为成熟的NeuN-expressing细胞。这些观察结果与先前的报道是一致的显示,国内的颗粒细胞主要定位在GCL的内核(47]。

BrdU和nestin-corporation方法向我们表明,电磁辐射还可以增加BrdU SVZ之间的区域内和nestin-positive细胞损伤和病变7和14天后,表明EMF施加积极影响nsc的增殖和迁移48]。Cuccurazzu et al。49]表明,极低频和低强度电磁场刺激促进成人海马神经发生。此外,Arias-Carrion et al。50]显示颅磁场刺激促进神经发生的SVZ黑细胞病变。

Abbasnia et al。16)发现与低(1 Hz)、高(30 Hz)频率rTMS nsc增殖有明显上升在成年小鼠大脑完整2周后的应用程序。neurosphere形成的频率的增加和规模的neurosphere rTMS-treated中也观察到动物在整个实验过程。此外,分化的诱导neurospheres表明两nsc治疗一周或两周,rTMS协议更有神经源性比sham-treated组。此外,在体外1赫兹和30 Hz rTMS治疗一周申请提升NSC增殖和神经元分化。有趣的是,他们的研究结果还表明,低频rTMS没有区别和高频rTMS促进NSC增殖和增加他们的神经发生。然而,显著增加的数量和大小neurospheres观察一周后两个低收入和高频rTMS,表明只有neurosphere差大小(直径)和低频rTMS达到统计学意义。这意味着即使一个星期的低频rTMS NSC增殖刺激导致细微的增加。要理解这些发现,作者长时间的应用程序时间(2周)低收入和高频rTMS应用程序。考虑到低频rTMS和高频rTMS也同样有效,他们得出的结论是,与高频rTMS相比,低频rTMS可能是一个更安全、更可容忍的治疗选择用更少的风险(16]。此外,间歇θ破裂刺激(招标),这是一个新开发的rTMS治疗协议,研究了罗et al。51),相比传统的20 Hz高频rTMS缺血模型。结果显示国际旅游展的显著增强NSC迁移和分化peri-infarct纹状体,表明不同的参数可能存在差异,还需要进一步的研究来阐明rTMS在NSC的影响。

然而,实验调查只有一个参数,控制所有其他参数得出一些有用的结论。研究关注的影响高强度脉冲电磁刺激(HIPEMS)新生儿鼠nsc增殖和分化在体外是由孟et al。52]。nsc隔绝新生儿老鼠被暴露于HIPEMF(-10 0.1赫兹,0.5特斯拉(T) 5刺激)。包括相应的对照组。考虑到大量的刺激(> 30)可能对nsc的生长产生抑制作用,孟将刺激数量设置为低价值5次实验。进行了一系列的协议之后,他们发现,与5 0.1赫兹频率刺激,老鼠nsc显示差在体外HIPEMF增长6.0 - -10.0 T峰值强度组,而显著增强的观察鼠nsc增殖0.5 - -4.0 T峰值强度,HIPEMF-stimulated组。结果表明,NSC增殖在3.0 T和4.0 T HIPEMS组显著高于其他组24 - 168 h后刺激。因此,之间不存在线性关系的团体nsc增殖;10.0 8.0 6.0 T, T, T组低于对照组,表明高强度刺激限制nsc的增长。流式细胞术应用于检测的特异性神经元enolase-positive神经元,结果显示没有HPEMS组和对照组之间的差异。因此,我们可以得出结论,HIPEMF促进鼠nsc的扩散在体外在一定范围内的强度和固定参数。此外,有一个窗口效应,以4.0为临界值,这表明一个线性strength-effect在峰值强度范围内0.5 - -4.0 T的关系在促进nsc的扩散。

很少有相关研究的影响,rTMS nsc,很少有研究增殖和分化的影响在活的有机体内(53- - - - - -55]。Ueyama et al。53]采用BrdU-labeling方法调查的影响高频(25 Hz) rTMS(1000脉冲/天)后神经发生14天的应用程序。结果显示细胞增殖增加海马齿状回的,与大多数细胞表达神经元标记。一个类似的研究是由冯et al。54在慢性抑郁症的啮齿动物模型。作者应用高频(15赫兹)rTMS(1000脉冲/天)一段大约21天,发现增量增加海马细胞增殖,表明增加神经发生。在大鼠局灶性脑缺血模型,应用高频后7天(10 Hz) rTMS(300脉冲/天),郭et al。55)观察到显著增加的扩散nsc SVZ的侧脑室的侧壁。

尽管一些研究经颅磁刺激的影响(MF) nsc已经执行,没有系统的分析MFs和nsc由于nsc的复杂性或大规模的MF参数。然而,根据目前的研究,我们可以得出结论,rTMS (MF)能够促进增殖、分化、迁移和抑制细胞凋亡nsc的传统方式。我们还表明,不同的优点和不同数量的nsc HIPEMF刺激可以产生不同的影响,表明存在一些潜在的路线进行进一步的探索。

5。电磁场的潜在机制监管nsc

背后可能的机制的影响,rTMS NP / SCs尚未很好特点。彻底理解底层机制可能有助于优化刺激协议,描述EMF如何发挥其作用在动物模型在分子水平上,和人类增加结果的翻译,从而提高他们的应用程序在诊所和医生证明一个有效的工具。

5.1。高频rTMS提高BDNF的表达

几项研究已经报道,脑源性神经营养因子是一个关键因素增加海马细胞增殖和分化神经元rTMS[应用程序后54]。此外,报告显示,在一些老鼠的大脑区域,包括海马CA1和CA3分支学科,高频rTMS (20 Hz)刺激BDNF的表达(56]。除了BDNF表达的增加,pERK1/2的表达也增加(57),表示可能会激活rTMS BDNF / ERK信号通路上调海马的细胞增殖。

5.2。microrna - 106 b - 25集群MCAO模型由高频rTMS刺激

许多microrna在NSC命运的决心发挥作用,包括NSC分化和增殖58- - - - - -60]。鉴于rTMS施加重大影响基因的表达,可能是rTMS也有可能调节microrna。郭等人发现10 Hz rTMS刺激的大鼠模型脑缺血导致miR-25显著增强。Brett等人证明了microrna - 106 b - 25集群也可以促进成人nsc增殖(61年,62年]。然而,在其相应的因素指标有明显降低基因p57 [63年,64年]。正如我们之前说明,p57,可以抑制mir-25, Cdk抑制剂(长江基建),结合Cdks调节细胞周期阶段之间的转换。Cip / Kip家族的蛋白质抑制从G1过渡到年代,从而调节细胞周期;因此,他们建议rTMS可能增加的表达miR-25为了抑制其目标基因p57,因此,正如上面提到的,促进成人NSC增殖和抑制细胞循环被捕。此外,研究人员还发现,当miR-25受到抑制时,nsc位于SVZ的扩散也屏蔽了。总之,rTMS主要激活miR-25 / p57信号通路,负责提高局灶性脑缺血后的成年NSC增殖。然而,刘等人。65年]mir - 106 b进行了相应的实验,证明了在大鼠局灶性脑缺血,mir - 106 b - 25集群增加NSC增殖在体外高频rTMS之后,是剂量依赖性的影响(6]。他们还表明,mir - 106 b / p21 / Cdk /细胞周期蛋白通路扮演一个重要的角色在这个过程。有趣的是,他们还发现趋势miR-25 rTMS之后在体外完全不同与mir - 106 - b和mir - 93。因此,郭刘大大不同意的结果。综上所述,miR-25可能有更复杂的和复杂的扩散nsc rTMS后,尽管两个实验之间的差异。但是,还需要进一步的研究来确定如何影响在nsc rTMS miR-25。

5.3。表观遗传学可能ELFMF的核心机制

越来越多的证据表明,表观遗传机制,特别是染色质的修改,可以作为关键调节器的分化和增殖nsc [66年,67年]。里昂et al。68年]证明proproliferative基因的表达显著增加,Hes-1以及神经元基因NeuroD1和Neurogenin1的决心。几项研究已经表明Hes1专制bHLH转录因子,延长nsc的具备干细胞基因表达抑制颈板(69年]。相比之下,Hes1削弱了压迫颈板基因失活和相应上调颈板基因的表达(Mash1、Neurogenin1和NeuroD1),导致加速神经元分化的70年- - - - - -72年]。此外,在体外研究也表明,Hes1是NSC增殖和神经元分化的开关。这些结果与以前的研究结果相一致。有趣的是,Hes1也可以通过绑定压制自己的表达启动子,导致Hes1信使rna和蛋白质的消失。这种负面的反馈机制可能调解之间切换分化和增殖。然而,这些事件的开始之前,有一个初始H3K9的乙酰化和磷酸化反应元件结合蛋白转录因子营地的绑定(分子)监管这些基因序列。此外,电磁field-dependent表观遗传修饰可以抑制Cav1通道阻滞剂硝苯地平,也涉及增加入住率CREB-binding蛋白质(CBP)相同的轨迹。利昂等人还发现,nsc孤立的从海马体在体外和暴露于ELFEFs显示增强扩散和神经元命运规范通过pCREB水平变化在特定bHLH神经元基因启动子和Cav1 channel-dependent调制H3K9的乙酰化作用。CBP组蛋白乙酰转移酶,是由pCREB招募的,因此参与表观遗传变化。此外,也观察到类似的结果在活的有机体内研究。Piacentini等人证明ELFEF应用皮质nsc能够提高电压门控钙的数量和功能^{2 +}渠道,导致细胞内钙浓度的增加^{2 +},Ca^{2 +}介导的信号由Cav1渠道中发挥着重要作用几个基本细胞功能包括nsc的增殖和分化73年- - - - - -76年]。Ca的潜在机制^{2 +}信号调节众多包括bHLH转录因子和基因的转录激活的分子(77年- - - - - -80年]。分子,如Ca^{2 +}端依赖转录因子,调节转录的启动程序,从而发挥了重要影响成年神经发生(81年,82年]。此外,接触ELFEFs也会导致的累积Cav1-dependent磷酸化分子在区分nsc Ser133。分子的磷酸化的意义包括有效地促进神经元基因的表达(NeuroD1和Neurogenin1)和招聘组蛋白乙酰转移酶CBP,可以避免使用Cav1通道阻滞剂,硝苯地平。

为了证明这个函数组蛋白乙酰化作用,说明组蛋白乙酰转移酶的分子作为招聘人员,里昂et al。68年]暴露区分nsc ELFEF,发现增加H3K9乙酰化和pCREB绑定proneuronal基因的启动子;这些事件可以显著抑制硝苯地平,从而显著增强的mRNA表达Cav-1-dependent proneuronal基因。H3K9是一种重要的组蛋白乙酰化作用,放松染色质的结构紧凑,从而促进转录调控序列和增加的绑定。海关与边境保护局在几个分子与分子合作途径(83年),尤其是那些调节胚胎神经分化在中枢神经系统(84年]。Chatterjee et al。85年CBP活化剂)最近表明,可以提高神经发生在成年老鼠。因此,染色质的表观遗传修饰在特定神经元基因调控序列可能调解ELFEFs在成人海马神经发生的影响在活的有机体内。

5.4。神经递质分布也可以参与其中

或者,另一个因素调节的nsc增殖SVZ可能是多种神经递质释放的轴突终端正常区域(86年]。据我们所知,几项研究已经发现,在SVZ神经末梢密集分布,来自当地神经回路如gaba ergic相邻纹状体神经元的(87年- - - - - -89年)或从遥远的大脑区域,如黑质多巴胺能神经元和腹侧被盖区(90年,91年),而血清素激活的神经元的中缝核92年]。重要的是,众所周知,伽马氨基丁酸是一种抑制性神经递质,但也可以保持平衡的nsc增殖和调控生物状态SVZ [88年]。此外,多巴胺(57,93年)和5 -羟色胺(92年)已被证明有积极影响SVZ NSC增殖。因此,一些神经递质系统可以由rTMS激活调节SVZ的nsc的利基与国家安全委员会(或其他地区)导致rTMS治疗后细胞增殖的增加。前面的在体外上面所提到的,研究表明,低收入和高频rTMS增加细胞增殖和分化神经元,这些发现表明,电磁场在人体本身可能是一个潜在的身体机制调节细胞增殖和分化94年]。支持这个观点,进一步说明了机制,发现在分子和细胞水平上进行了讨论。

5.5。Ca^{2 +}提出了离子通道作为这些机制之间的联系

然而,根据目前的研究和nsc的电生理学特征,可以得出一些结论:Ca^{2 +}和分子可能影响的铰链,因为缺乏nsc的兴奋性。根据法拉第效应,一个可能的机制可能是曼氏金融促进了细胞内和细胞外的离子交换通过长期打开离子通道和移植电压门控钙的表达^{2 +}通道(VGCCs)或TRPC1通道可能导致当前和潜在的差异nsc Ca^{2 +}洪水从细胞外基质或内质网通过压敏电阻器渠道或曼氏金融本身的力量。一方面,细胞内Ca^{2 +}刺激转录因子分子的磷酸化,激活分子信号通路,和pCREB招募更多的CBP启动转录机械,包括组蛋白乙酰转移酶。同时,组蛋白修饰次要电磁field-activated信号,尤其是钙,导致染色质解体,从而促进pCREB绑定的启动子区域。另一方面,pCREB能够绑定到启动子的一系列microrna的调节他们的表情。此外,microrna以及表观遗传机制可能影响脑源性神经营养因子的表达,在国家安全委员会的活动中扮演着一个关键的角色。

总的来说,这些机制上面讨论有可能调解rTMS影响nsc(图2)。然而,可能会有一些神秘的联系,建议进一步的调查应该探索潜在的相互作用这些机制以充分理解rTMS nsc,从而阐明了额外的途径。

6。临床应用

6.1。当前应用程序的概述

无创性脑刺激的兴趣增长所产生的经颅磁刺激导致了其广泛的应用在各种神经和精神疾病和康复的应用程序更好的诊断和治疗的目的。rTMS已被用于耐火大脑疾病的诊断和治疗,包括抑郁症、帕金森病、多发性硬化症、痴呆、中风、幻听、神经耳鸣、焦虑、睡眠障碍、强迫症、癫痫、精神分裂症、PSTD,药物成瘾,等等。特别是rTMS治疗应用在世界范围内,有明确的疗效对抑郁症患者耐抗抑郁药物,并授权用于难治性抑郁症的美国食品和药物管理局(FDA)在2008年。此外,阿尔茨海默病(AD)是一种普遍的退化性疾病的早期诊断和预防非常重要。诊断早期的广告已经通过使用经颅磁刺激加上外围磁刺激(22]。此外,有效的治疗引起的认知障碍和语言赤字广告实现了低收入和高频率重复使用磁刺激(女士)9,12]。目前,越来越多的研究人员正积极研究rTMS在诊所希望使用它作为一个有前途的治疗一些精神和神经系统疾病(18,23]。

6.2。基于emf的NSC疗法的机遇和挑战

正如上面所讨论的,EMF广泛应用于不同类型的疾病是由于它产生的不同影响人体。EMF和nsc之间的交互是本文的重点。EMF的积极影响nsc的自然属性,包括自我更新能力和multidifferentiate,表明干细胞疗法是一种强大的方法来治疗难治性疾病。在某种程度上,这可能是终极武器来对抗这些疾病。因此,我们建议基于emf的nsc是干细胞治疗的未来,应该研究的重点在生物科学技术的发展。然而,他们的使用可能面临的障碍,如道德考虑,干细胞的分离,他们的应用程序的安全或稳定。相比之下,EMF的应用,作为一种非侵入性技术,可以很容易地和显著影响nsc,尤其是内源性nsc,从而提供一种新的方式来解决当前的问题与使用干细胞治疗神经系统疾病。机遇与挑战;例如,(1)广泛的参数需要额外的临床试验和动物实验。(2)基于EMF的NSC疗法的安全性尚不清楚,而毫无疑问,高强度电磁场会对细胞的损伤,可能会诱发细胞的突变。 (3) The relationship between the biological parameters and the physical parameters should be elaborated in the future.

7所示。限制

rTMS对大脑和一个明确的积极影响已经被广泛利用在诊所。rTMS特点是某些限制,限制使用的技术及其应用。(1)缺乏专注:很难刺激精确的区域。(2)作为一个跨学科的领域需要广泛的生理学知识,其机制是复杂的,仍然是难以捉摸的。我们缺乏必要的了解,rTMS调节生物过程。因此,在未来,鼓励来自不同领域的研究者与彼此合作,将他们的研究更好地理解底层机制。(3)本质上是没有非人类实验数据演示经颅磁刺激在细胞和分子水平(表工作1)[2]。因此,更好地了解rTMS-induced神经可塑性优化治疗方案,需要开发新的诊断和治疗策略使用rTMS [3]。因此,有一个巨大的参数空间探索进行相应的实验和临床实践,仔细记录数据,这将提供新颖的见解剂量,方向、频率、强度、时间,等等,提供许多不同的可能的应用。(4)由于高电压和强电流,经颅磁刺激的安全性需要进一步讨论。人们普遍认识到,single-pulsed经颅磁刺激是安全的,而高频或高强度经颅磁刺激可能会导致意想不到的副作用,这意味着统一的临床指南和更多的测试是必需的。

8。观点和结论

尽管有其局限性,经颅磁刺激是一种很有前途的治疗许多难治性神经疾病的工具。非侵入性,有一个明确的积极影响大脑的不同部位,特别是在国家安全委员会。然而,nsc承诺对创伤、退行性和精神疾病。所有这些发现了经颅磁刺激大脑被视为21世纪的科学技术。在不久的将来,我们应该完善经颅磁刺激技术,应该进行更深入的研究。必须扩大临床应用,收集更多的数据关于形态。

综述做出的假设都是基于以前的研究报告,尽管有许多报告之间的差异的结果。然而,我们必须提到不同的研究情况下,例如,将有助于指导我们向rTMS更详细的了解。我们相信,优秀的研究人员的努力将加速经颅磁刺激应用程序的开发,使其成为强大的工具与痛苦的疾病治疗人幸存。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究由孵化的基础物理和生物医学跨学科实验室(批准号wss洁具陈- 2015 - 08年),西南医院的主要创新项目(没有。SWH2016ZDCX1011华风),中国国家自然科学基金(没有。81501002洁具Chen)和中国国家基础研究计划(973计划,没有。2014年cb541600华风)。

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