不同的影响因素对神经干细胞的行为

文摘

中枢神经系统(CNS)损伤的修复一直是生物医学领域的一个世界性的问题。如何减少损害中枢神经系统,促进受损神经系统结构和功能的重建恢复一直是神经组织工程的担忧。多分化潜能的神经干细胞(NSC)确定修复中枢神经系统损伤的应用价值。因此,如何监管nsc的行为成为治疗中枢神经系统损伤的关键。到目前为止,大量的研究人员致力于寻找一种更好的方式来调节nsc的行为。本文总结了不同的影响因素对nsc的行为在过去的10年里,尤其是在nsc增殖和分化。本文的最终目的是提供一个更详细的理论依据临床修复中枢神经系统损伤的神经组织工程。

1。介绍

中枢神经系统(CNS)组成的大脑和脊髓,是神经系统最重要的部分。在中枢神经系统中,大量的神经细胞聚集在一起构成不同的电路或网络,使中枢神经系统可以传输,存储,和处理信息,产生各种各样的心理活动,控制动物行为。然而,一旦中枢神经系统受损,它很难被治愈,这包括内部和外部的原因。内部原因是大脑中神经细胞的再生能力和脊髓较弱和损失的细胞不能辅以成熟神经细胞的扩散。外部原因是抑制神经再生的微环境的形成受伤的网站,包括生产的抑制因素,抑制轴突的再生,促进细胞再生的神经营养因子的缺乏,以及阻碍轴突的神经胶质疤痕的形成。在过去的几年里,细胞移植技术的不断发展和完善提供了中枢神经系统损伤的修复的可能性。

神经干细胞(nsc)能够自我更新和增殖并有可能分化成神经元,星形胶质细胞,少突胶质细胞和神经系统不仅是主要分布在心室区(VZ)和subventricular区(SVZ)但是也分布在海马齿状回的成年哺乳动物嗅球,脊髓,隔间,纹状体精华、小脑、大脑皮层和其他零件(1]。基于自我更新的特点,增殖,multilineage分化、低免疫原性,和移植nsc迁移在活的有机体内,NSC已成为一个非常有前途的治疗中枢神经系统损伤的细胞类型。NSC移植的目的之一是更换或补充缺失或功能失调的神经元在中枢神经系统。此外,国家安全委员会也可以通过不断分泌神经营养因子促进神经再生。

科学研究已经证明,这不是理想的简单nsc移植到受伤部位,因为nsc移植主要是转化为星形胶质细胞(2]。因此,澄清的机制调节nsc的行为是关键因素为我们成功修复中枢神经系统损伤。本文总结了不同的影响因素(包括物理因素、化学因素、生物因素、材料因素)在nsc的行为在过去的十年里,为临床提供更详细的理论基础的中枢神经系统损伤修复神经组织工程。

2。物理因素

在正常情况下,大多数的nsc在中枢神经系统处于静止状态,但他们有可能区分。当受到内源性和外源性刺激时,这些安全委员会将被激活,显示不同的生长和分化行为(3]。在这里,我们总结的物理因素调节nsc的命运从物理的角度来解释它所面对的刺激和氧气治疗。

2.1。物理刺激

近年来,大量的研究表明,外界刺激如声音,光,电,磁,针灸可以诱导nsc回应。低强度脉冲超声波的影响(LIPUS)细胞生存、增殖,神经分化的诱导多功能干细胞神经嵴干细胞(iPSCs-NCSCs)已报告。不同的输出强度下LIPUS: 0, 100, 300, 500, 700, 900, 1100, 1300, 1500 mW /厘米²的生存能力和扩散iPSCs-NCSCs明显增强2天后,神经丝的基因(NF-M),β微管蛋白3 (Tuj1), S100β和神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)被LIPUS调节4天后500 mW /厘米²(4]。

人类已经生活在一起有辐射,如宇宙辐射和地面辐射和人造辐射。计算机断层扫描(CT)和x射线通常使用在医院检查的病人,每天和我们使用手机和电脑。因此,是否辐射影响人体细胞引起全球广泛关注。使用不同剂量的x射线照射nsc,和研究人员发现nsc可以恢复的能力的经过短暂的停止增殖和分化增殖暂时低剂量辐照时,如1 Gy;相反,nsc暴露剂量相对较高(> 5 Gy)失去了这些能力(5]。在过去的几年中,nsc暴露在射频电磁场的辐射(emf) 900 MHz与特定吸收率(SAR) = 2 W /公斤(6),emf与SAR = 1.5 W / kg 1710 MHz (71800 - 900 MHz), emf与SAR = 1.6 W / kg (8)的影响,证实了emf nsc增殖和细胞凋亡。总的来说,这些研究表明,nsc增殖和分化的取决于源,辐射强度和暴露的持续时间。

电疗法的使用有着悠久的历史,和过去的应用电疗法治疗疾病主要是经验。人类生物电随着研究的发展,人们已经发现,生物在生物现象普遍存在,涉及胚胎发育和组织损伤后修复。文化系统的功能支持干细胞生长和调节电流的水平已经被发明了。两相的电流刺激器芯片与氧化铟锡(ITO)电极产生的正面和负面两种电流。结果表明,两相的电流(bec)明显促进了nsc增殖和神经元分化[9]。另一个实验是研究电场对细胞迁移和分化的影响。115 V / m直流电(DC)电场增加了迁移的神经前体细胞(NPC)与对照组相比大约四次通过calcium-dependent机制,使人大膜去极化不打破,也促进了NPC分化为神经元,而不是神经胶质细胞(10]。

磁场对神经系统影响的研究很多。结果表明,适度的磁场可以改变中枢神经系统的功能,极低频磁场可能影响神经细胞的存活和凋亡,和脉冲磁场在老鼠身上可以减轻疼痛。重复经颅磁刺激(rTMS)是许多神经系统疾病的治疗的新方法。nsc和神经祖细胞受到rTMS 1赫兹和30 Hz。2周后,与空白对照组相比,neurospheres的形成与rTMS显著增加;此外,neurospheres 30 Hz刺激组的数量是最大的。没有显著差异的神经分化两个刺激之间的团体,但他们两个都与对照组相比增加了1.5倍(11]。虽然有许多研究在这一领域,磁场的机制在nsc的具体监管还不清楚。

电磁脉冲是广泛应用于各行各业,脉冲电磁场的影响(PEMFs) nsc吸引了越来越多的关注。高强度PEMFs被应用于新生儿老鼠-10 0.1赫兹和0.5特斯拉(T) (12]。结果表明,存活率nsc的3.0 T和4.0 T组均高于其他组,表明nsc的发展被提升。相反,6.0吨,8.0吨和10.0 T组显著抑制nsc的增长。因此,最有利的PEMF强度4.0 T nsc的增长。

针灸是一种替代医学的细针插入身体。这是一种常见的中药的治疗方法,已用于诱导或激活内源性nsc增殖和分化的中枢神经系统损伤的治疗与安全的优势来源,没有免疫反应,没有伦理问题。据报道,Sprague-Dawley (SD)老鼠分为sham-operated组、模型组、针刺组、针刺特定穴位的日常执行大脑创伤大鼠。7天后,巢蛋白的数量,神经丝蛋白(NF) 200和GFAP-positive细胞最针灸组(13]。另一个类似的实验是在不同的时间进行检测标记蛋白表达的nsc的三组14]。结果表明,针灸是一种有效的方法来促进神经再生和功能恢复。

2.2。氧治疗

氧气是细胞生存的必不可少的条件之一,它参与三羧酸循环为细胞生长产生能量,扩散和合成各种所需的组件。众所周知,氧浓度调节许多缺血性行为和脑缺血可导致nsc的激活。氧气的影响nsc增殖和分化的研究(15]。研究人员研究了影响的0,1,2,3,4,10,nsc 20%的氧气浓度。他们发现的增殖率和神经元分化的比例nsc在2%的氧气最伟大和死细胞的数量逐渐增加,氧浓度的降低。然而,低氧预处理的时间仍然是有争议的(16]。为了解决这个问题,另一个团队试图文化nsc在5%,10%和20%氧气72小时和120小时。最后,他们报告说,低氧预处理的最佳浓度和时间为72小时5%的氧气,从而最大化nsc增殖和神经元分化的(17]。

nsc在三个媒介:培养缺氧条件培养液(HCM)与1%和4%氧气和常氧条件培养液(不合格品)。实验结果显示,4% HCM可能促进nsc增殖和分化成神经元尽可能多。然而,这种结果是抑制PI3K / AKT加法后,物抑制剂。最后,研究人员总结,4% HCM促进了nsc增殖和分化可能主要通过PI3K / AKT通路(18]。这些调查结果引发nsc治疗中枢神经系统损伤的可能性。

到目前为止,研究人员调查了nsc的物理因素对行为的影响宏观的方式没有任何具体的监管机制。因此,使用物理方法治疗中枢神经系统损伤仍有很长的路要走。

3所示。化学因素

3.1。药物

药物治疗是最传统的方法,和的历史几乎只要人类本身的历史。虽然在医学已经取得了很大的进步,我们仍然不能使用药物治疗中枢神经系统损伤。目前,许多研究人员试图nsc移植由药物刺激中枢神经系统损伤的网站为了使nsc增殖并分化成所需的方向。

3.1.1。中草药

筛选后的中国草药数量及其活性成分在体外和在活的有机体内,中草药已被证实nsc在很多方面有不同的影响(19]。Salvianolic酸B是最丰富的和生物活性的内容Salvianolic酸在丹参20.]。发现20μ克/毫升salvianolic酸B是有利于nsc增殖和神经元分化和刺激经济活动与国家安全委员会的数量在G2 / S期(21]。四甲基吡嗪(TMP),一个活跃的元素来源于中药当归Chuanxiong,广泛用于治疗缺血性中风(22]。nsc增殖和分化的TMP治疗缺氧条件下研究了。的磷酸化细胞外signal-related蛋白激酶(ERK)和p38的增殖作用(MAP)激酶家族参与了这些实验(23]。在另一项研究中,nsc是从新生儿1天老鼠的海马孤立;然后,nsc培养在不同浓度的淫羊藿黄酮类化合物没有生长因子(EF)。研究人员得出结论,英孚有神经营养因子函数直接促进NSC增殖。另一方面,相比之下,10%的胎牛血清(的边后卫)控制,EF显著提高神经元分化的水平和nsc迁移24]。研究表明,三七皂苷(pn)保护脑组织和延缓衰老的功能。结果17.5μg / mL pn最有利于nsc的扩散已经确认(25]。面积密度、光密度和巢蛋白的数量/ BrdU,巢蛋白/波形蛋白和巢蛋白/ Tuj1阳性细胞显著增加后氧葡萄糖剥夺(OGD)和pn,表明pn脑缺血性损伤的神经再生中受益。远志tenuifolia Willd作为治疗和预防老年痴呆症,及其主要活性成分叫细胞质。细胞质的影响下,更多的neurospheres形成和Tuj1-positive细胞和GFAP-positive细胞的数量明显高于同样体积的磷酸盐溶液(PBS)对照组[26),这可能是细胞质的药用价值的根本原因(见表1)。

Gastrodiae粉末(27),黄芪mongholicus(28)、当归(29日),和其他草药是众所周知的,许多研究人员研究了nsc增殖和分化的影响。总之,中药已经显示出巨大的潜力在诱导nsc增殖和分化。随着研究的深入,中医学者将探索新的监管制度nsc,中药可以进一步在干细胞研究。

3.1.2。西方医学

连续的背景下出现的新药物和医疗水平的大幅增加,药物治疗中枢神经系统疾病的市场增长迅速。它已经表明,氯胺酮可能影响nsc增殖和分化在体外(30.]。由此,氯胺酮注入老鼠subventricular区(SVZ)的新生儿。结果表明,氯胺酮可能会改变神经发生通过抑制nsc的扩散,防止分化为星形胶质细胞和促进分化成神经元(31日]。Sphingosine-1-phosphate (S1P)是一种有效的脂质中介转导细胞内信号,调节细胞的生物学行为在中枢神经系统32,33]。Fingolimod (FTY720)、S1P的结构模拟,已被用于影响脑源性nsc [34]。研究表明,nsc增殖和迁移的促进和星形胶质细胞的形成是增加而不是重要的神经分化。辛伐他汀是一个重要的基本医疗系统的抗高血压药物。nsc增殖和神经元分化的辛伐他汀引起的显示长期neurorestoration影响大脑受伤,这是由Notch信号通路的激活(35,36]。出于这个原因,辛伐他汀已成为一个潜在的治疗创伤性脑损伤患者(见表1)。

相比传统的中草药,采用西医治疗和症状为目的的快速行动。然而,它需要进一步探索对慢性疾病的根治方法,减少副作用和无法治愈的疾病,如中枢神经系统损伤。

3.2。其他化学分子

最近,化学分子被广泛用于指导nsc的生物学功能及其不同的结构和性质对nsc表现出不同的效果。增加的证据表明,硫化氢(H₂S)可以作为一种新颖的神经调质介入治疗脑部疾病的发展。钠氢硫化物(硫氢化钠),H₂捐赠,诱导nsc的增殖与细胞外signal-regulated激酶ERK1/2和神经元分化differentiation-related基因的表达(37]。Epigallocatechin-3-gallate (EGCG),绿茶多酚类的主要成分抗菌和抗氧化性能,不是有毒当它小于10μm .此时,EGCG刺激nsc增殖和neurospheres的形成,最重要的是,神经元分化促进了EGCG通过PI3K / AKT信号通路的激活(38]。

尽管许多化学分子有一种角色可以促进nsc增殖和分化,研究人员还分析了影响化学分子在nsc在生活中对人体有害的。双酚a (BPA),内分泌紊乱常用作为罐头食品的表面涂层,是美联储每天怀孕的老鼠。研究表明,双酚a显著改变神经源性基因的表达和Wnt信号通路基因。换句话说,BPA受损的nsc增殖和分化通过Wnt /β连环蛋白信号通路(39]。我们都知道,许多不健康的食物含有饱和脂肪酸(美国)。美国的过度摄入胆固醇升高的主要原因,继发于动脉粥样硬化增加冠心病的风险。棕榈酸(PA)是美国。考评的剂量越大,NSC增殖的抑制作用越强。PA甚至在高浓度细胞毒性。此外,结果还显示,PA提升NSC分化为星形胶质细胞通过激活Stat3和对神经元分化影响很小40]。6-OH-PBDE-47最近,多溴化的代谢物diphenylether-47 (PBDE-47)用作阻燃剂41),研究了。研究人员发现6-OH-PBDE-47成人nsc细胞毒性比母体化合物和抑制神经发生与ERK5信号通路的抑制(42]。

3.3。化学官能团

先前的研究已经表明,表面化学能够调节cell-matrix粘连(43)和化学官能团能够调节细胞的生长和分化44- - - - - -46]。由于这些原因,玻璃盖玻片被羟基(-哦),修改磺酸(-₃H)、氨基(nh₂),羧基(羧基),含巯基的(sh)和甲基(ch₃)组织培养nsc研究不同官能团对附着力的影响,nsc迁移,分化[47]。在北半球₂从neurospheres表面,细胞迁移的数量是最大的;相反,-哦表面上的数量最少。nh nsc培养₂表面表现出增加神经元分化,所以₃H表面更有利于nsc为少突胶质细胞的分化。表面羧基和sh表面,nsc显示类似的迁移和生存能力的影响,倾向于分化成胶质细胞。此外,大量的观察星形胶质细胞表面和ch -哦₃表面。因此,化学功能group-modified表面提供了一个可靠的化学方法,神经组织工程生物材料的设计。

从多年的研究,很明显,化学因素,如药物、其他化学分子,和化学官能团可以通过一些影响nsc的生长增殖和differentiation-related基因或信号通路和细胞疗法提供理论和实验依据的治疗中枢神经系统疾病。然而,仍然有很多问题需要克服,如细胞毒性、临床应用和药物反应。

4所示。生物因素

到目前为止,现代神经科学已经发展到研究神经系统的结构和功能的生物分子水平阐明神经活动的机制。之前的研究表明,物理因素和化学因素有显著nsc增殖和分化的影响。同样,使用生长因子、蛋白质、细胞等生物因素也可以调节nsc的行为。

4.1。蛋白质

蛋白质是一切生命的物质基础,是身体的重要部位细胞。基于蛋白质的功能,研究人员一直试图利用蛋白质调节nsc的生长和分化来达到修复中枢神经系统损伤的目的。

以下4.4.1。神经营养因子和生长因子

基于各种生长因子的方法仍然是最重要的方法来调节nsc增殖和分化。神经营养因子和生长因子的生物活性分子,以及必要的物质在细胞生长、促进经济增长、发展和完整的神经元和神经胶质细胞。脑源性神经营养因子(BDNF),到目前为止,neurotrophin-3 (NT-3),神经生长因子(神经生长因子)和表皮生长因子(EGF) [48)是最常用的因素。

脑源性神经营养因子刺激nsc增殖和显著增加nsc成神经元和少突胶质细胞的分化;此外,脑源性神经营养因子调节Wnt /的表达β连环蛋白信号分子(Wnt1β连环蛋白)。然而,这些促进效应被封锁的特定抑制剂Wnt信号通路IWR1添加,表明BDNF在nsc通过触发Wnt /β连环蛋白信号通路(49]。最近,研究使用脑源性神经营养因子治疗阿尔茨海默病(50)也进行了。NT-3使转染骨骨髓来源nsc (BM-NSCs)据报道[51]。发现NT-3提升BM-NSCs成胆碱能神经元的增殖和分化,增加乙酰胆碱的水平(ACh)上层清液。这种方法相比,另一个团队转导NT-3到老鼠胚胎皮质nsc [52]。结果表明,NT-3是有利于nsc增殖和神经元分化和大大提高了nsc的存活率。神经营养因子的神经生长因子,最早发现的因素,研究了迄今最彻底,提供双重生物功能的神经营养和促进突触的生长。当神经生长因子添加到培养基含有碱性纤维母细胞生长因子(bFGF), NSC增殖数量高出17倍的无血清培养基对照组和治疗组的2.5倍,光靠bFGF在中(53]。现在,研究者们越来越担心nsc多种神经营养因子的影响。他们探索的结合神经生长因子、脑源性神经营养因子和bFGF诱导nsc。一周后,实验结果反映了神经元分化的比例多因素组(bFGF +神经生长因子,bFGF +脑源性神经营养因子、神经生长因子+脑源性神经营养因子、神经生长因子+ BDNF + bFGF)显著高于单因素组(神经生长因子、脑源性神经营养因子和bFGF)和神经元的比例是最高的神经生长因子+ BDNF + bFGF组。此外,nsc继续扩散随时间在所有组54]。

神经营养因子和生长因子的影响在nsc的规定可以加速神经功能的恢复,促进神经细胞和树突的生长,并提供可行性治疗老年性痴呆、神经衰弱和脊髓损伤。

4.1.2。其他蛋白质

与发展密切相关的细胞周期、增殖、分化nsc控制细胞的激活和失活cycle-related蛋白质。细胞周期蛋白D1原因进入S期细胞通过相互作用形成一个复杂的复审委员会,使其失去活性与细胞周期蛋白依赖性激酶4或6 [55]。击倒的细胞周期蛋白D1导致nsc的细胞凋亡和抑制了nsc的分化为星形胶质细胞对神经元分化没有影响(56]。细胞随周期变动的激酶(Cdk)在调节细胞周期也起着关键的作用。Cdk2双基因敲除后,到老鼠,烧蚀的现象是观察之间的过渡带和皮质板(57]。此外,研究人员发现,补偿Cdk2 NSC增殖的根源和双基因敲除NSC往往分化成神经元。富亮氨酸重复和搞笑domain-containing勿动蛋白受体相互作用蛋白1 (LINGO-1)是一种神经系统特定的跨膜蛋白。6天后LINGO-1中和文化分化的神经元分化的数量nsc增加三倍,和星形胶质细胞的数量略有增加。然而,中和LINGO-1没有显著影响细胞的总数比未经处理的对照组(58]。精神retardation-associated蛋白质srGAP3已经表明,它可以影响到形态、行为和功能SHSY-5Y细胞系(59和与精神发育迟滞60),长期记忆(61年),神经发生。结果表明,可行性和nsc增殖显著降低srGAP3淘汰时(LV3-srGAP3感染)。分化培养基中培养7天后,巢蛋白和的数量β细胞微管蛋白III-positive srGAP3击倒组比对照组更多(LV3-NC感染)和GFAP-positive细胞的数量减少62年]。

4.2。共培养的细胞

为了建立一个文化系统更类似于环境在活的有机体内细胞可以相互沟通和相互支持增长,细胞coculture技术了。Coculture系统包含以下功能:诱导细胞分化成其他类型的细胞;维持细胞功能和可行性;和调节细胞增殖。目前,细胞cocultures被广泛用于细胞研究。

内皮细胞(ECs)是最常见的一种细胞cocultured nsc。人们已经发现,ECs刺激nsc增殖和分化与血管内皮生长因子(VEGF),可能通过激活,Wnt和Pten信号通路。Notch信号pathway-related基因的表达(notch2,麻木了,Hes1,Psen1),Pten信号pathway-related基因(Pten,Akt1,PIP3),Wnt信号pathway-related基因(Wnt3a和β-catenin)显著增加在体外coculture条件(63年- - - - - -65年]。

最近的数据表明,小胶质细胞与神经发生相关联。引起内毒素激活时,小胶质细胞抑制神经发生在活的有机体内。相比之下,小胶质细胞激活细胞因子干扰素(IFN) g和白介素(IL) 4增强神经元分化(66年]。这里,nsc与小胶质细胞收集cocultured缺血性或excitotoxic受伤的大脑。小胶质细胞释放的促有丝分裂的因素,促进了国家安全委员会和国家安全委员会的增殖分化成神经元和少突胶质细胞尽快(67年]。这是一个已知的事实,星形胶质细胞是nsc的差异化产品之一。研究星形胶质细胞的影响在nsc的行为吸引了研究人员的兴趣。一个在活的有机体内实验设计在星形胶质细胞和nsc移植到缺血纹状体的短暂性大脑中动脉闭塞(MCAO)大鼠模型(68年]。明确,cotransplantation导致更高的生存、增殖,神经分化比nsc移植nsc移植。

骨骨髓来源间充质干细胞(BM-MSCs)已广泛应用于组织工程。因此,研究人员试图coculture BM-MSCs nsc。nsc增殖和神经元分化和各种生长因子的高表达被BM-MSCs诱导,但神经胶质分化抑制。此外,保护nsc在神经毒素6-hydroxydopamine BM-MSCs在nsc的另一个有利的影响69年]。根据上述发现,神经发生的机制引起BM-MSCs值得探索。结果反映,增强nsc增殖和分化的是关心的upregulation趋化因子(碳碳主题)配体2 (CCL2)释放BM-MSCs [70年]。

除了大量的神经元死亡,中枢神经系统损伤难以修复由于没有能力通过再生轴突胶质疤痕。嗅鞘细胞(OEC)是一个独特的类型的神经胶质细胞来源于嗅觉基板,在嗅觉神经发生在周边和中枢神经系统71年]。近年可以帮助神经元的轴突通过胶质疤痕,促进功能恢复。此外,扩散,nsc的神经分化,轴突的形成与近年推广nsc cocultured时(72年]。

细胞coculture技术是相对安全的,新的和有前途的技术在神经组织工程。支持经济增长的互动和促进之间的分化细胞可以通过coculture系统。目前,该技术具有良好的应用干细胞,肿瘤生物学、和其他方面。

4.3。小分子核糖核酸

小分子核糖核酸是一种内源性和非编码rna表达下调基因表达抑制转化或降解目标mRNA (73年]。小分子核糖核酸的作用在nsc吸引了研究人员的广泛关注。miR-34a nsc, mir - 125 b, mir - 146, mir - 342 - 5 - p, mir - 184, miR-9, miR-7, mir - 124是重要的监管机构(见表2)。

MiR-34a, miR-34家族的一员,是由自己的成绩单(编码74年]。据报道,miR-34a增加了神经元的过度分化和神经突nsc的产物,涉及的差别,对这些基因的沉默信息监管机构1 (SIRT1)和增强p53-DNA-binding活动75年]。神经分化的另一个监管机构,mir - 125 b,在中枢神经系统中表达的高度76年]。mir - 125 b抑制nsc的扩散,促进了神经细胞分化和迁移通过抑制其下游目标巢蛋白(77年),这是一个必要的细胞过程(增殖、分化和迁移)监管机构国家安全委员会(78年,79年]。同样,mir - 146,主要参与调节炎症和先天免疫(80年),是一种brain-specific microrna。它有同样的抑制作用的扩散nsc mir - 125 b。nsc往往分化成胶质细胞而不是通过抑制神经元的表达切口1 mir - 146的超表达[81年]。Notch信号通路消极监管mir - 342 - 5 - p的转录阻遏Hes5。研究表明,mir - 342 - 5 - p的转染诱导nsc的细胞凋亡,而nsc到中间祖细胞的分化(输入)被提拔。值得注意的是,分化的抑制星形胶质细胞是由直接针对GFAP mir - 342 - 5 - p (82年]。Methyl-CpG-binding蛋白1 (MBD1)已经表明,它是控制细胞生长的能力83年]。因此,研究表明mir - 184规定的高表达MBD1直接促进了nsc增殖和抑制其分化84年]。Numb-like蛋白(Numbl),下游mir - 184的目标,MBD1, mir - 184在一起构成了一个网络nsc增殖和分化的平衡。

nsc的自我更新和分化的是密切相关的反馈回路由miR-9和核受体及85年]。miR-9抑制过度的nsc增殖的抑制及表达式,以及加速神经元分化。相比之下,及有能力抑制的表达miR-9 pri-miRNA,从而避免了miR-9-induced增殖和过早分化。发现miR-7参与目标的自我更新和分化NSC Kruppel-like因子4 (Klf4),NSC增殖的关键基因(86年]。数据显示,miR-7的过度表达下调Klf4基因,进而导致减少NSC增殖和神经元分化的增加。

mir - 124也扮演着重要的角色在神经元分化的国家安全委员会。六个小分子核糖核酸(mir - 124, mir - 132, mir - 134, miR-20a, miR-17-5p,和miR-30a-5p)被发现在内耳nsc神经元分化[14天后87年]。mir - 124的表达在神经元分化调节,使原肌凝蛋白受体激酶B (TrkB)和细胞分裂控制蛋白质42同族体(Cdc42)移植,从而极大地促进神经细胞分化和神经突产物,与其他群体相比。另一个团队nsc移植和mir - 124转染到脊髓损伤大鼠。他们发现mir - 124的超表达神经元的比例增加,星形胶质细胞的比例,降低和减少病变腔体积的脊髓损伤大鼠88年]。

综上所述,microrna调节基因的表达被绑定到3未翻译区(3utr)的mrna (75年,89年),从而改变nsc的增殖和分化,最终完成调节神经系统的发展。

5。物质因素

材料,组织工程的三个要素之一,发挥着越来越重要的作用在移植nsc修复中枢神经系统损伤。近年来,随着组织工程学的发展,bio-scaffold材料有良好的生物相容性,生物降解能力,三维结构,和良好的表面活性,无毒,有有效地结合NSC提供适当的支持和良好的微环境来增强NSC生存、增殖,并分化,从而达到修复创伤和重建功能的目的。一般来说,形态、成分和表面改性材料的几种重要因素影响细胞行为。在这里,我们总结了几个主要的形态的影响(电影、水凝胶、纳米纤维)的不同材料在nsc的行为(见表3)。

电影是最简单的二维培养细胞的支架。壳聚糖薄膜(Chi-F)、壳聚糖多孔支架(Chi-PS)和壳聚糖multimicrotubule管道(Chi-MC)准备评估nsc增殖和分化的影响。上培养的结果,nsc Chi-F表现出最大但更有可能分化为星形胶质细胞增殖。nsc培养的神经元分化的比例Chi-MC Chi-F和Chi-PS价格相比是最大的(90年]。通过控制ultrananocrystalline钻石的表面特性(UNCD),可以调制(nsc增殖和分化的91年]。结果表明,hydrogen-terminated UNCD电影最有利于NSC增殖;此外,要么oxygen-terminated UNCD电影或hydrogen-terminated UNCD电影可以大大增加神经元分化的比例。Polyhydroxyalkanoate (PHA)是一种常见的生物聚合物材料。融合蛋白PhaP-IKVAV涂层表面上的两个相同的脂肪族聚酯材料家族:保利(L-lactic酸)(PLA)的共聚物聚(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate)和聚(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate-co-3-hydroxyhexanoate) (PHBVHHx)。最终,NSC吸附和扩散的水平强PHBVHHx电影,而神经元分化和神经突产物更提升解放军电影(92年]。

水凝胶是一个网络支架聚合物的交联形成的物理或化学相互作用。富含水和具有多孔结构,有利于物质交换,细胞依附,增长,突起的延伸。gelatin-hydroxyphenylpropionic酸(Gtn-HPA)水凝胶是由enzyme-mediated氧化交联。nsc的可行性封装在Gtn-HPA水凝胶是大约增长了8倍。此外,Gtn-HPA水凝胶增加神经元分化的比例在更大程度上与空白对照组相比(93年]。透明质酸(HA)是一种生物相容性和生物可降解的生物材料丰富的结缔组织。神经胶质细胞的数量,神经元,或不成熟/祖细胞增加nsc封装到HA时水凝胶和移植到脑损伤网站(94年]。研究表明,聚乙二醇(PEG)是一个物质的能力,抑制自由基的生产(95年),抑制凋亡细胞死亡后创伤性脊髓损伤(96年),支持修复受损神经元膜(97年),和传输氧气和营养98年]。Arginyl氨基乙酰基天冬氨酸(RGD)绑定到挂钩,形成一个促进生存的水凝胶,nsc的神经元分化和神经突的生长和扩展的99年]。

的电纺的技术材料制成的三维纳米纤维支架用于组织工程。nsc培养在laminin-coated实际上电纺polyethersulfone (PES)纤维网格。与纤维直径的减少,NSC增殖和迁移的程度增加,而细胞聚合度降低。此外,nsc的分化是影响纤维的直径(One hundred.]。三PHA选择材料作为细胞培养的纳米纤维支架,包括保利(3-hydroxybutyrate) (PHB)共聚物3-hydroxybutyrate和4-hydroxybutyrate (P3HB4HB)和共聚物3-hydroxybutyrate 3-hydroxyhexanoate (PHBHHx)。这三种纳米纤维支架支持nsc的生长和分化,PHBHHx的显示能力最强的促进nsc增殖和神经元分化(101年]。研究固定化BDNF在保利-ε己内酯(PCL)纳米纤维,它可以支持NSC增殖和分化成神经元和少突胶质细胞(102年(见表3)。

人工生物材料支架不仅填补组织缺损,这有利于附件,移民,和增长的内生和外生nsc,而且调节病变周围的微环境,控制释放积极的因素,实现神经再生。组织工程材料结合nsc提供一种很有前途的方法来解决障碍的中枢神经系统的神经再生。

6。细胞信号通路

的内在调节机制上面讨论的四个因素影响nsc的行为可能与细胞信号通路。越来越多的证据表明,nsc的自我更新和分化是由于多个细胞信号系统的共同集成的微环境细胞。因此,阐明nsc的监管机制研究是至关重要的关于神经系统的发展,修复受伤的神经和中枢神经系统疾病的细胞移植治疗。这里,我们主要集中在通过Wnt nsc的监管机制和信号通路。

6.1。Wnt信号通路

Wnt信号通路是一个高度保守的信号通路在物种的进化,在早期发展中起着至关重要的作用,器官形成,组织再生和其他生理过程的动物胚胎。的主要组件Wnt /β连环蛋白Wnt信号通路包括分泌蛋白质家族,跨膜受体卷曲的家庭,低密度脂蛋白受体相关蛋白(单体),蓬乱的(近年来),糖原合酶kinase3β(GSK3β),轴蛋白,β连环蛋白、腺瘤息肉病杆菌蛋白质(APC),和转录因子T细胞因子/淋巴增强因子(TCF /中位数)的家庭。Wnt在静息状态时,βGSK3连环蛋白,β、APC和轴蛋白构成复杂的退化导致的磷酸化β连环蛋白的泛素化调节β最终-TrCP,蛋白酶降解。当Wnt配体结合使卷曲和LRP5/6 Wnt信号通路被激活抑制退化复合物的形成,减少GSK3的活动β,减少退化,增加聚合β连环蛋白。然后β连环蛋白进入细胞核,结合TCF / LEF家族的转录因子启动等下游靶基因的转录细胞周期蛋白D1,neurogenin-1(Ngn-1),Ngn-2(103年]。

Wnt7a nsc的自我更新和分化神经元是至关重要的。成年小鼠海马齿状回的,减少的表达Wnt7a加速撤军的nsc细胞周期,和nsc增殖显著减少。成熟神经元分化的戏剧性,nsc也显著降低当Wnt7a的表达减少。研究表明,Wnt7a可以调节不同的下游靶基因的表达在转录水平达到NSC的双向调节行为。激活Wnt7a /β-catenin-cyclinD1途径能够刺激NSC增殖,激活Wnt7a /β-catenin-Ngn-2途径促进神经元分化(104年(见图1(一))。同时,Wnt7a的过度表达可能增加Ngn-1 mRNA水平然后nsc的诱导分化成神经元在老鼠的大脑皮层105年(见图1(一))。Wnt3a被报道参与生存、增殖和分化的nsc Wnt /β连环蛋白通路(106年]。的可行性Wnt3a作用于nsc修复视网膜(已被调查107年]。Wnt3a导致不稳定的超表达GSK3轴蛋白的抑制β活动,从而激活Wnt信号通路,最终促进nsc增殖和神经元分化(如图1 (b))。脆性X智力缺陷蛋白(FMRP)是一个监管蛋白质遗传精神发育迟滞。没有FMRP的水平下降引起的βGSK3连环蛋白的障碍β然后表达下调的表达Ngn-1(108年]。Ngn-1发起者的星形胶质细胞分化的早期神经元分化和抑制剂(109年,110年]。最后,减少神经元的分化和神经胶质细胞的分化是增加。此外,NSC增殖的抑制作用是削弱了FMRP的缺失(如图1 (c))。

6.2。Notch信号通路

Notch信号通路是普遍且高度保守的无脊椎动物和脊椎动物。古典Notch信号通路的核心组件主要由切口受体(Notch1-4),切口配体(δ/锯齿/ lag-2蛋白质(DSL),如Jagged1 Jagged2,和Delta-like1-4), CSL(一类dna结合蛋白质),和一些监管分子。切口受体与配体结合时,切口胞内域研究所发布的受体剪三次后,然后进入细胞核形成镍镉/ CSL的靶基因转录激活因子激活basic-helix-loop-helix (bHLH)转录抑制因子家族111年]。缺口信号通路的研究表明,是一种重要的细胞信号传导通路从而影响自我更新、分化、和内部nsc的稳定。

外部因素主要是调节分化抑制信号通过“侧抑制”机制的信号通路,从而防止相邻nsc的分化,促进其增殖。因此,Notch信号通路中起关键作用的自我更新和维护国家安全委员会在大脑发育。一些研究人员报道,Hes1可以促进增殖和抑制nsc的分化112年,113年]。创伤性脑损伤(TBI)后小鼠的表达Hes1由核糖核酸干扰(RNAi)表达下调。nsc的齿状回(DG)分化成神经元在很大程度上,这提高了小鼠的空间学习和记忆能力,并进一步恢复神经功能(114年(见图2)。脊髓受伤的提取物调节Notch1 mRNA,和的表达Hes1随后激活Notch信号通路促进NSC增殖(115年(见图2)。然而,沉默的表达Notch1抑制nsc的划分和阻止nsc进入细胞周期和维持自我更新。

几项研究已经表明,Wnt和切口在NSC分化信号通路相互作用。Wnt3a可以移植下游靶基因Hes1切口的信号通路,继续抑制的表达Hes5,提高水平Mash1,然后诱导nsc的扩散。过度的Hes5抑制Wnt信号通路,表达下调Mash1和诱导神经元分化116年(见图3(一个))。此外,当Ngn-2表达动态振荡,这是能够诱导的表达Delta-like1 (Dll1)相邻细胞,激活信号通路,这样Hes1nsc的调节促进自我更新;当Ngn-2持续表达,抑制了吗Hes1表达和促进了nsc的分化成神经元(117年,118年(见图3 (b))。

总之,nsc增殖和分化的参与协调和集成多个细胞信号通路。然而,nsc的精确调控机制还不清楚。

7所示。结论

在本文中,我们主要总结的因素已被广泛的研究在过去的十年。这些不同的因素有不同的影响nsc的行为已成为修复中枢神经系统损伤的候选人由于其自我更新能力和多分化。物理因素通常调节nsc的行为通过控制特定的参数和努力的地方。而化学因素影响NSC的行为根据不同的分子结构和性质不同的化学分子,生物因素,如神经营养因子,生长因子,和小分子核糖核酸参与内源性NSC增殖和分化的调控。此外,nsc也受到外生监管的微环境由相邻的细胞和细胞外基质(包括各种蛋白质)。材料为受伤的网站提供结构支撑,形成一个良好的微环境,从而促进nsc增殖和分化。有趣的是,这四个因素对国家安全委员会的监管行为密切相关,相关基因的表达。因此,我们认为,细胞信号通路是底层机制,调节不同因素的NSC增殖和分化。

虽然已经取得了显著的进展在治疗中枢神经系统疾病通过使用nsc,仍有许多问题需要解决。例如,(1)精确的调节机制nsc移植后仍不清楚;(2)可能存在移植并发症;和(3)目前,大多数干细胞移植只是在动物实验阶段,NSC移植在临床的应用仍有很大的风险。研究人员逐渐意识到这些问题的存在。我们相信,在不久的将来,这些问题将得到解决,国家安全委员会将发挥越来越重要的作用在治疗中枢神经系统疾病。

的利益冲突

作者声明没有潜在的利益冲突。

作者的贡献

李翔黄和甘王同样这项工作。

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