干细胞治疗的安全性和功能有效性评估方法使用视网膜退行性动物模型

文摘

功能障碍和死亡的视网膜色素上皮(RPE)或感光细胞会导致不可逆转的视力丧失。眼睛代表了一个理想的微环境对干细胞疗法。它被认为是一个“免疫特权”网站,和治疗所需细胞的数量相对较低的区域集中视力(黄斑)。此外,手术放置干细胞移植(RPE、视网膜祖细胞和感光前体)到玻璃腔或视网膜下空间已经被建立。对于临床前测试,评估移植干细胞的生存和功能是由各种动物模型进行非侵入性方法和成像模式。在活的有机体内实验在动物模型中基于取代光感受器和/或RPE细胞生存和功能的移植细胞,救援的主机视网膜和视觉功能的改进。基于积极的从这些动物实验结果,人体临床试验正在启动。尽管有这样的干细胞研究的进展、伦理、监管、安全、和技术困难仍然面临的挑战这一技术的变换成标准的临床方法。综述、临床前安全性和有效性研究的现状对视网膜细胞替代疗法在动物模型中进行讨论。

1。介绍

干细胞疗法显示恢复或救援视觉功能的临床前模型视网膜退行性疾病(1- - - - - -5)是建立在以前的数据与移植胎儿视网膜组织表。这树立了一个标准的最佳细胞能做什么(6- - - - - -9]。尽管视网膜退行性疾病,如视网膜色素变性(RP),年龄相关性黄斑变性(AMD)和黄斑变性的疾病有不同的原因和人口,都导致RPE和/或感光破坏从而导致失明(1- - - - - -5]。目前,没有临床接受治疗不可逆的功能障碍或光感受器和RPE的死亡。由于视网膜,像其他中枢神经系统组织,没有再生潜力(4,10],干细胞疗法,旨在取代功能失调或死亡的细胞仍然是一个主要的希望。

1959年,一只老鼠胎儿视网膜移植到怀孕的老鼠眼的前房11]。几十年后,分离视网膜细胞或细胞总量被移植到老鼠的视网膜下空间(12- - - - - -17]。博士在80年代,Gouras证明培养的人视网膜色素上皮细胞移植到视网膜的猴子。布鲁赫膜上的移植细胞被确定通过放射自显影法(18]。特纳和布莱尔报道高生存(90 - 100%)和发展新生大鼠视网膜的纹理聚合接枝到成年大鼠视网膜的病变部位(19]。西尔弗曼和休斯是第一个孤立条纹产后和成人视网膜的感光性能表(20.),这种方法被修改后的其他研究人员通过移植感光表(21胎儿[],全厚度6,7,22- - - - - -24)或成人视网膜(25]。这些早期移植研究有助于为未来建立“概念验证”细胞替代疗法的眼睛。尽管最初移植的研究并没有显示出任何安全问题,伦理限制和缺乏合适的动物模型的临床前评价延迟这种方法的进一步进展(3]。2009年,人类胚胎干细胞(hESC)派生RPE细胞被移植到皇家外科学院(RCS)大鼠在临床前研究26,最终导致临床试验。虽然长期结果的临床调查尚未结束27- - - - - -31日),最近的进步领域的诱导多能干细胞(iPSC)衍生产品提供了一种新的用于移植来源。这种方法使用成熟细胞回到多能状态类似于胚胎干细胞,见过(32- - - - - -35]。临床前测试iPSC-derived RPE细胞(iPSC-RPE)已经建立(36,37),并根据iPSC-RPE人体临床试验已经开始(38]。这些研究表明移植的RPE的生存与视觉功能改善的迹象,没有不良事件的迹象。然而,第一个人类临床试验使用自体iPSC-RPE细胞由Masayo高桥是停止一段时间后意外发现染色体异常在第二个病人39,40]。在一个不同的事件,严重的视力丧失intravitreal注射后观察到三个AMD患者自体脂肪tissue-derived“干细胞”(https://blog.cirm.ca.gov/2017/03/15/three-people-left-blind-by-florida-clinics-unproven-stem-cell-therapy/comment-page-1/)。上述报告提出了一些担心现有的安全要求和规定的使用不受监管的干细胞试验(41]。

综述、当前进展干细胞疗法将讨论基于安全评估和功能评价进行各种人类视网膜退行性疾病的动物模型。

2。干细胞来源和他们的应用程序的眼睛

干细胞治疗RPE替换已经开始在不同的中心。自从Klimanskaya等人发达的原始协议hESC-derived RPE-like细胞(42),不同群体使用了多种策略来获得RPE细胞的干细胞。在早期的研究中,视网膜下移植hESC-derived RPE细胞(hESC-RPE)基于细胞悬液注射证明救援退化光感受器和改善视力在免疫抑制RCS大鼠(26,43]。在最近的一个技术,一个pregenerated RPE单层生长在脚手架和移植免疫抑制RCS大鼠显示改进的hESC-RPE的生存和更好的临床结果(44,45]表明RPE函数依赖极化RPE细胞移植和单层形态(44- - - - - -46]。则被认为有几个优势为其包括免疫排斥反应,保护各种各样的潜在来源,减少了道德问题(47]。移植iPSC-RPE [37,48)和iPSC-derived光感受器前体细胞(49在不同的动物模型)已经证明成功。表明iPSC-RPE细胞形态和功能相似发展和成熟的RPE细胞在体外和在活的有机体内(37,50- - - - - -52]。尽管它将有利于使用patient-derived RPE(自体移植)、时间要求和生产成本使同种异体移植物移植成为一个理想的选择47]。

病人需要足够数量的幸存,感光细胞功能;否则,更换,只有RPE不会帮助救援。因此,感光细胞(干细胞53- - - - - -56)或视网膜祖细胞(rpc)(有或没有RPE用于移植实验3,57- - - - - -60]。以前,几种类型的支架的材料有不同的体系结构、生物相容性,大小,和刚度被用来提高细胞生存,从支架孔隙迁移,融入主机视网膜和体内分化(61年- - - - - -63年]。

研究表明,RPC移植的有益作用可能是通过其分化成视网膜细胞功能和后续替换丢失或功能失调的元素(64年,65年]。其他的调查表明,RPC移植的成功是通过营养因子释放而不是直接替代失去的细胞(59,66年- - - - - -68年]。一个重大的挑战在将光感受器和其他神经细胞突触连接的建立与近端神经受体视网膜的元素(2,69年- - - - - -71年]。使用transsynaptic跟踪技术和供体细胞标签,胎儿视网膜移植板和主机之间的突触连接视网膜之前报道(72年- - - - - -74年]。替代疗法涉及整个视网膜也在进步使用视网膜瀑样(3 d视网膜)[70年,71年,75年,76年]。最近,为和万能干细胞分化成神经视网膜视神经杯和存储分层(77年,78年]。这种3 d视网膜组织来源于或为其移植的细胞则在rd1老鼠70年,71年)和免疫抑制视网膜变性(RD)猴子75年)开发了一个结构化的外核层和突触形成的迹象70年,71年,75年]。上述里程碑的研究强调在视网膜再生医学治疗的新概念强调建立功能连接的可能性之间的移植和宿主组织。

3所示。动物模型的干细胞疗法

视网膜退化啮齿动物模型被广泛用于生物医学研究,但由于啮齿动物和人类之间的关键差异,啮齿动物模型并不能完全复制人类疾病的条件。最重要的是,这些啮齿动物没有一个窝,在大多数的啮齿动物,光感受器主要是视杆细胞。在动物模型中,既有天然(79年- - - - - -83年和转基因动物模型84年- - - - - -87年]。光损伤(88年),激光脉络膜新生血管(89年),和retinotoxic代理,如碘乙酸钠(90年]和N-methyl-N-nitrosourea [91年,92年)也已经用于诱导视网膜退行性条件。中,碘酸钠(SI)已广泛用于诱导外层视网膜变性否则正常动物(93年- - - - - -96年]。

兔子、猫、狗、猪和非人灵长类动物有一个眼直径或多或少类似于人眼,允许简单的外科手术工具的测试和程序为人类开发的病人。然而,在这些大型动物模型,诱导条件类似于人类疾病患者正在挑战主要是因为人类疾病的病因是多方面的,涉及到两个遗传和环境贡献(1,2]。以下部分概述了小型和大型动物模型,目前用于干细胞研究。

3.1。小鼠模型

使用小鼠模型的优点是他们表达基因突变的能力模仿那些在人类。然而,的寿命差异和小鼠与人类之间的疾病进展速度限制的解释疾病的条件。各种突变的小鼠会导致光感受器和减少杆的损失函数,因此被用作AMD模型(97年- - - - - -103年]。在人类中,Abca4基因的突变导致黄斑变性病,RP,遗传性锥体杆体营养不良,RPE和脂褐质颗粒的积累,AMD的特征(104年,105年]。因此,Abca4基因敲除小鼠也显示脂褐质积累在RPE黄斑营养不良条件被认为是一个模型106年- - - - - -110年]。RPE65基因突变在人类导致经常雷伯氏先天性黑内障,一小部分严重儿童早期出现视网膜萎缩症(111年]。因此,Rpe65基因敲除小鼠模型研究RPE65-mediated视网膜萎缩症(112年,113年]。转基因小鼠的视紫红质Pro23His (P23H)突变引起的光感受器变性非常类似于人类RP疾病(99年,114年,115年]。在人类中,常染色体显性遗传的基因形式的黄斑变性的疾病被发现最近116年,117年]。转基因老鼠窝藏这种有缺陷的基因(Elovl4)黄斑变性疾病被认为是一个好的模型,因为高水平的积累RPE和随后的脂褐质在中央视网膜光感受器变性。这种疾病模式近似人类黄斑变性病和AMD (118年]。最后,还有天然的突变小鼠作为模型的RP疾病遗传(79年- - - - - -83年]。这里讨论的小鼠模型中有许多检测干细胞疗法使用细胞悬液注射[89年,119年]。总之,各种各样的基因操纵鼠标模型提供了一个有价值的工具,用于治疗干预研究的各种形式的人类RD。然而,因为他们的大小,小眼植入的层压表发现老鼠是困难的(44,120年]。

3.2。大鼠模型

老鼠的眼睛是老鼠的眼睛大小的两倍(121年这使得它更容易执行手术[121年)和胎儿视网膜移植两个表(3,9)和RPE细胞单层(44,45]。RCS大鼠动物模型被广泛用于调查的眼睛(治疗应用122年,123年]。瘠薄RCS大鼠具有RPE障碍由于删除Mer受体酪氨酸激酶(Mertk),消除了内化摆脱光感受器外段的RPE细胞(124年]。积累的碎片在视网膜下空间会导致剧烈的光感受器变性和快速失明。在RCS大鼠,变性进展缓慢。在一个月的年龄,视网膜厚度仍接近正常水平(125年和完整的感光层厚度存在附近126年]。视网膜下移植的RPE细胞来源于iPSC [127年]和hESC [44,128年- - - - - -130年到21到28天老RCS大鼠显示感光保护和营救的视力下降。某些其他老鼠模型模仿RD的病理学和进展,如氧大鼠自发发展一个表型类似于人类衰老和AMD-like病理学(131年,132年]。转基因P23H鼠(与不同的退化率在三行),类似于P23H鼠标,经常被用作模型研究RP疾病(85年,133年]。S334ter老鼠携带突变小鼠视紫红质导致光感受器变性(134年- - - - - -136年]。这个模型有不同的五行特性的采访,其中S334ter第3行和S334ter第5行代表快,中间慢退化模型,分别是(87年]。几项研究已经完成了上面的老鼠模型来评估视网膜细胞替代疗法的可行性[3,73年,137年- - - - - -141年]。

使用缓慢退化模型的优点是,他们模仿人类疾病的一般缓慢的进展情况。视网膜内相对完好,有更好的机会营救和恢复视力后不同治疗策略(138年,142年]。然而,挑战免疫反应和残余主机感光细胞的存在可以使人难以检测移植效果。为了克服免疫问题,最近免疫缺陷鼠模型(提供了更多的细节部分4)开发测试细胞疗法(143年,144年]。总之,目前领先的啮齿动物模型在活的有机体内工具测试视网膜细胞疗法由于其低成本和容易获得145年]。

3.3。兔模型

兔子有一个眼睛大小与人类和被认为是一个理想的模型来检查治疗效果。然而,兔子视网膜不同于人类,因为它是rod-dominated和包含了视觉,一个水平带不如视神经没有躺在人类[146年,147年]。视杆细胞和视锥细胞的视觉条纹的密度要高于其他地区整个视网膜(146年,147年]。尽管这种差异,藉由此electroretinography (ERG)为人眼可用于开发(兔子和可重复的结果148年]。转基因TgP347L兔密切跟踪人类cone-sparing RP疾病(86年,149年]。组织病理学研究TgP347L兔子报道,视网膜变性较早开发的视觉条纹比在其他领域86年)以及一些ERG异常(150年]。

以前,存在剂量依赖的相关性之间的相关性intravitreal注射碘酸钠(SI)和视网膜变性(RD)已经被报道在兔子151年]。根据调查,因为注射如果可能不是均匀分布在玻璃由于其液化特性不均匀,不均匀造成视网膜变性。另一个光感受器变性兔模型由intravitreal注入N-methyl-N-nitrosourea显示选择性但不一致的光感受器变性(152年]。在免疫抑制视网膜下注入hESC-RPE SI-induced RD兔子未能融入区域显示地理atrophy-like症状(153年]。这个缺点可能是由于兔子眼睛的独特特性具有更高程度的免疫排斥反应(153年]。总之,兔子作为一个有用的中型动物模型来研究人类疾病和疗法和啮齿动物相比,因为他们有大眼睛。

3.4。猫模型

阿比西尼亚猫与继承rod-cone变性(金属模型)模型用于研究视网膜疗法(154年,155年]。视网膜变性的遗传缺陷诱发阿比西尼亚猫已被确定为一个碱基对改变基因内区50 centrosomal蛋白290 (CEP290)基因(IVS50 + 9 t > G)。这导致异常的传输和分布phototransduction和/或通过连接纤毛结构蛋白导致光感受器变性(156年]。高患病率的影响和载体猫(45%和44%,分别地。)人口在1983年首次在瑞典(155年]。推测原因是近亲繁殖[157年]。除了有毯清明的(在下一节讨论)是不同于人类的眼睛,这个模型的一个主要缺点是,它并不完全像人类RP疾病周边视网膜的强烈异常中部地区相比仍相对较少受损。没有这样的区别是在阿比西尼亚猫。在这个模型中,变性是均匀分布在正常和病变的早期光感受器常常发现并排158年]。此外,这只猫模型体现退化的非常缓慢的进展,从12个月到四年(154年,155年,157年]。猫的品种与更快的RD疾病现在可以使用条件(159年,160年]。疾病早期发病常染色体隐性采访在波斯的猫几乎是在16周完成的年龄160年]。另一只猫模型,CrxRdy猫、发展视网膜变薄,最初发生在中央视网膜(159年]。急性、可靠和完整的光感受器变性模型在猫耳朵可以通过静脉注射大剂量碘乙酸(161年]。视网膜上移植研究在阿比西尼亚猫好表现出与宿主视网膜移植集成和感光细胞移植的纹理。然而,没有注意到(相当大的功能改进162年]。

3.5。狗模型

狗的眼睛的主要区别,人类是毯清明的,这是一个多层反射组织脉络。毯的清明的分支血管之间插入的脉络和单层choriocapillaris在视网膜。毯的RPE细胞清明的通常未染色的。毯的清明的行为放大和反射光线再次通过感光层在昏暗的灯光下条件(163年]。毯变性称为有毒tapetopathy被描述与一些药物管理的小猎犬狗(164年- - - - - -168年]。有毒tapetopathy的特点是改变了绒毡毯的颜色与变性或坏死清明的(164年,168年]。毯变性不是观察到动物的眼睛没有毯清明的(啮齿动物,猴子)164年,168年在人类中,最重要的是不168年]。

一种天然宠物引起的常染色体显性RP模型ρ突变被发现强烈类似于人类RP表型(169年]。高相似度的眼睛大小和前狗和人类之间的光透射特性使得该模型适用于研究RD的遗传和环境原因的疾病。先前的研究表明急性视网膜损伤ρ突变后狗接触强光(170年,171年]。通过不同剂量的曝光,其长期后果包括快或慢疾病和损伤修复研究进展(170年]。虽然没有报告这些动物的干细胞研究,这个狗模型可以被认为是一个合适的人选为未来的临床前研究。

3.6。猪模型

一些转基因猪模型已经开发了RP的疾病,包括Pro347Leu转基因猪的视紫红质突变(84年,172年,173年),P347S转基因猪(174年,175年],P23H转基因猪,这被认为是一种常染色体显性RP模型(176年]。上述疾病进展在大多数模型是缓慢的,很难评估疗效。

猪的几种细胞移植的实验报告。视紫红质转基因猪已被用于移植的全层视网膜(177年)和视网膜祖细胞(RPC)移植效果(178年]。视网膜下植入的可行性和安全性研究hESC-RPE单层据报道在免疫抑制尤卡坦minipigs [179年]。本研究证明了保护外核层,光感受器外节上覆植体。在nonimmunosuppressed猪,适应性免疫反应被激活后同种异体的iPSC-RPE移植(180年]。上述发现表明,免疫匹配和自体供者细胞应该考虑排除慢性免疫抑制RPE细胞替换疗法(180年]。

使用猪模型的一个主要优势是,外科手术工具可以从人类的发展不适应参数(1]。先前在猪RPE细胞替代疗法研究关注的是测试手术的可行性方法,而不是测试功能改善(1,181年]。这也可以由于缺乏合适的猪RPE功能障碍模型。虽然在猪RPE清创术模型可以开发(182年,183年),不喜欢测试RPE细胞替代疗法可能由于很难创建一个一致的疾病模式和创伤的严重程度可能影响研究结果。

3.7。非人灵长类动物模型

眼睛的黄斑结构独特的人类、猿和猴子,扮演了一个角色区最大的视力。因此,非人灵长类动物是人类潜在有价值的调查黄斑疾病的动物模型(163年]。AMD-like外观能找到在恒河猴(解剖),猕猴猕猴(猕猴属fascicularis),日本猕猴(猕猴属fuscata)。这表明之间的致病机制和相关的基因变异是常见的人类和非人类灵长类动物(184年- - - - - -190年]。诱导RD猴子模型已报告基于系统性注入碘乙酸(191年和氯化钴75年),光纤光致视网膜损伤(192年,193年的),和焦伤害严重曝光(193年]。然而,这些模型持有一个或多个不良特性包括伦理问题和无法产生足够大小的病变(75年]。住房、维护成本,由于密切的进化关系和伦理问题对人类进一步减少非人灵长类动物模型呼吁干细胞研究人员(194年,195年]。

同种异体iPSC-RPE移植的免疫排斥在猕猴身上学习猕猴属fascicularis)[196年]。在最近的一次调查中,研究人员使用钴chloride-induced视网膜变性RP hESC-derived视网膜床单的猴模型展示可能的集成与主机双极细胞(75年]。上面发现了视网膜移植片的临床可行性方法并指出未来临床应用的需要开发新策略(75年]。

4所示。体内移植的评估工具和方法及其功能

眼睛是为数不多的成对的器官在身体里,一只眼睛治疗而侧眼将作为控制。眼睛的透明自然的评估可以通过非侵入性成像模式。

4.1。在活的有机体内成像的视网膜移植和评估疾病的状态

眼底成像和荧光素造影被用来记录基线,干细胞治疗后随访检查。光学相干断层扫描(OCT)是一种非接触、非侵入性成像技术广泛应用于临床。10月技术的进步提供了快速评估移植形态学和放置位置的眼睛9,52,197年,198年]。使用OCT成像评估视网膜厚度的变化posttransplantation已经建立(9,197年- - - - - -201年]。模型大鼠上述研究表明,10月是一个可靠的工具,用于体内筛选和评价视网膜移植。在老鼠实验中,我们观察到,10月是有帮助使用小说OCT-based筛查技术由我们的团队开发的。使用10月软件(海德堡Spectralis黄斑厚度特性),内部之间的距离限制膜(ILM)和植入测量(图1)。记录的最大和最小值来确定δ值。δ值是通过减去“−最大值最小值。“基于δ值,可以预测是否植入放置持平或倾斜相对于视网膜表面。

最近,西勒et al。9)使用Bioptigen Envisu R2200光谱域眼科成像系统(Bioptigen、研究三角园、数控、美国)获得SD-OCT鼠视网膜显示10月之间相似性的图像和组织学的纹理模式的移植(图和厚度2)。其他技术,如扫描激光检眼镜物资货柜可以从视网膜反射生成图像,自发荧光,外在的荧光。共焦安排,SLO拒绝散射光的能力,从而提高图像对比度和实现中等深度切片(202年]。共焦近红外SLO成像用于在活的有机体内检测视网膜下放置hESC-RPE植入大鼠(203年]。尽管横向分辨率与SLO系统实现与10月与获得,深度分辨率相对较差。但是SLO的优点是检测hESC-RPE色素的存在在活的有机体内(203年]。因此,RPE移植物的存活率和潜在的功能可以建立。此外,SLO 10月时有用的图像难以解释由于视网膜结构的损失,如先进的AMD。

4.2。电生理评估

视觉诱发电位(VEPs)被用来确定感光板移植RD老鼠可以激活中枢视觉系统(204年]。VEPs被使用闪光灯闪光刺激引起,和响应记录侧刺激眼睛。结果表明,重建视网膜可以产生light-evoked响应特征在视觉皮层204年]。电生理分析被用来证明大脑皮层视觉功能可以保存在RCS大鼠视网膜下RPE细胞移植(205年]。这也是建立使用光学成像技术(206年]。形态学评估确认好感光生存之间的相关性和皮质功能保护的程度206年]。然而,视力的程度通过移植不能完全解决使用视觉皮层诱发反应。

Electroretinography (ERG)是用来访问弥漫性视网膜的电反应。应对闪光ERG被用来评估视觉功能变化在视网膜变性动物模型(43,207年,208年]。ERG评估显示改善光感受器功能RCS大鼠hESC-RPE注射后(43]。使用细致的闪光ERG的主要限制是它可能无法检测到的信号相对较小移植区域。这是因为ERG响应信号从整个视网膜的累积效应,而信号的输出移植区域可能不足以ERG波形产生相当大的差异(9]。

焦electroretinography(参考小组)是用于研究离散区域的视网膜,并确定是否有更多的电活动在这个领域比周围的视网膜。该技术已成功用于RCS大鼠显示光感受器救援iPSC-RPE注射后(209年]。虽然多病灶的ERG (mfERG)也被认为是一个同样有效的工具来分析焦视网膜变化,在干细胞研究中的应用仍不完善。以前,这项技术已经被证明是有用的在灵长类动物的录音210年)和有效的老鼠显示焦视网膜缺陷(211年]。然而,在小动物研究中的应用不是很受欢迎,可能由于不一致的记录模式导致的困难在数据解释(未发表的观察)。

移植功能可能可靠地评估通过电生理学上丘的映射(SC)。SC视网膜接收直接输入对应区域的视网膜受到光线的刺激(138年,212年),可以提供点对点的估计视网膜功能(2]。我们先前的研究已经证明了改进的SC的反应在动物模型中RD细胞疗法后(9,43,137年,138年,213年]。SC映射数据可以证明胎儿视网膜移植片的质量对应的质量SC响应(9,214年]。10月所示的移植与更多的纹理图像后来证实了SC电生理学具有更好的恢复视觉反应移植相比,树脂(9)(图3)。

4.3。视觉行为测试

视动的(OKN)测试是一种非侵入性的视觉行为测试方法广泛用于空间视力的评估在啮齿动物3,67年,68年,215年]。OKN反应是一种补偿性眼球运动,减少运动在视网膜上的图像。因素影响OKN反应的人口和分布幸存的光感受器,视网膜内塑性状态和皮层下的大脑视觉区域的形态地位的SC (2]。干细胞疗法可以评估的结果根据不同的OKN反应的刺激参数,如光栅空间频率和对比敏感度(26,67年,68年,216年]。OKN测试的主要优势是能够评估视觉功能未经训练的动物。它还可以使独立测试左边和右边的眼睛通过使用一个特殊的装置(217年]或通过改变的方向旋转的刺激218年]。先前的研究表明,眼睛接受干细胞疗法引起较高的视动的反应比对照组(43,213年,217年,219年,220年]。然而,在细致的ERG的情况下,OKN反应可能不适用于检测视觉功能从一个小区域显示移植功能(144年]。自动物只能看见一处像光从一个小区域在视觉领域,它可能无法唤起头部的反应71年]。OKN测试的另一个缺点是它无法测量高视觉处理由于这些反应是引起主要由皮层下中枢。据麦吉尔et al。219年),因为OKN反应RD动物显示冲突的结果,应该小心使用,因为主观的性质测试。其他技术开发视觉行为测试包括水迷宫(221年,222年)和视觉歧视装置(223年]。尽管上述技术需要大量的训练动物,它们提供了机会来测试各种各样的视觉刺激,需要更高的视觉处理。然而,这些测试仍然不受欢迎由于培训要求,时间限制,和一般担心两个网络测试的准确性。

5。安全研究干细胞移植方法

基于最近的一些报道,发生不良事件后眼部细胞替代疗法的可能性不能排除。第一项研究中,用自体iPSC-RPE细胞疗法的AMD在日本被意想不到的突变被发现后则来自第二个病人。为了克服这个问题,脐带血和脐带血样本银行的目标作为主要来源的细胞重新编程和人类白细胞抗原(HLA)纯合子iPSC银行还建立了39]。这个iPSC银行发展的主要目的是解决这一问题的高成本和时间消耗在处理自生iPSC-RPE细胞(224年]。有一些报告基于RPE异体移植的人体临床试验未能存活,因为免疫排斥的225年- - - - - -227年]。同种异体的程度,接受拒绝部分取决于程度的相似性或捐献者和接受者之间的组织相容性。HLA匹配有很大的临床影响肾脏和骨髓移植,但较少考虑在心脏和肺移植228年,229年]。匹配HLA-B + HLA-DR导致移植肾移植患者的结果显著相关。没有HLA-B的移植,是不兼容的成功率要高出大约20%一年比移植4不匹配(230年]。杉田等人,测试所有六个HLA基因型(A, B, C, DRB1、DQB1和DPB1)和报道,效应T细胞可以识别在同种异体MHC分子iPSC-RPE细胞,但造成的免疫反应T细胞HLA血液测试(后是可以预防的224年]。因此,未来临床试验可以利用同种异体的RPE细胞来源于iPSC行采购HLA-homozygous iPSC银行(39,224年]。然而,需要进一步的详细分析使用更大的样本量和长期随访(224年]。

在最近的一份报告中,三个在佛罗里达AMD患者遭受了严重的视力丧失在接受注射自体脂肪tissue-derived干细胞。在这项研究中,脂肪中提取干细胞注入眼睛基于最小临床安全性或有效性的证据。注射引起的眼部高血压、出血性视网膜病变、玻璃体出血,结合牵引和裂孔性视网膜剥离,晶状体脱位(41]。

最佳安全的主要问题和纯度的细胞是未分化细胞的产品应该是免费的,应该证明干细胞源性的遗传和功能签名所需的组织。未分化的多能干细胞有能力分化成所有细胞类型的三个胚芽层和可能导致肿瘤的形成。因此,广泛的测试缺乏肿瘤形成和细胞迁移之前植入是至关重要的(2]。分化成nondesired类型的细胞是一个潜在的威胁细胞干细胞疗法的成功。证实干细胞移植前派生的纯度是强制性的(231年]。在一项研究中,皮下移植到免疫抑制小鼠的细胞则导致肿瘤的形成,表明注入万能干细胞的多能性及其能力逃避免疫检测(232年]。形成肿瘤的能力,通常使用致瘤性评估研究在动物模型。根据Nazari et al。2),评估潜在的致瘤性免疫活性的动物模型可能会造成误导,因为没有肿瘤的形成可能与宿主的能力拒绝致瘤的细胞在肿瘤形成。然而,这可以通过使用积极的克服控制(注入未分化细胞),预计开发肿瘤在目标区域(图4)。

虽然眼睛在很大程度上被认为是免疫特权的器官,有强有力的证据异种移植免疫反应(199年,233年- - - - - -235年]。当疾病模型用于评估功能功效,使用免疫抑制药以避免免疫排斥反应。使用的大多数临床前研究涉及来自人体的细胞暴露于严重的免疫抑制机制的动物模型(26,196年]。免疫抑制剂在啮齿动物是劳动密集型和管理可能会导致额外的疼痛和不适的动物。最近的一项研究表明了更多负面影响的免疫抑制动物模型。环孢霉素A + dexamethasone-administered RCS大鼠显示抑郁分数的视觉行为和电生理测试(236年]。为了克服上述问题,我们开发了新的免疫缺陷鼠模型。nondystrophic之间这是通过交叉免疫缺陷动物(NIH裸大鼠)和RD疾病模型。双纯合子的幼崽(免疫缺陷RD)可以由基因分型(143年,144年]。在此基础上,免疫缺陷鼠S334ter-line-3殖民地建立了消除免疫抑制当移植异种移植的必要性143年)(图5)。最近,一种新的免疫缺陷RCS大鼠模型还创建了(144年),目前正在测试各种干细胞产品(图6)。通过使用这些模型,可以证明伦理问题通过减少动物使用和整体研究可以大大降低成本。

6。结论

干细胞治疗视网膜退行性疾病提供了新的治疗选择之前被认为是无法治愈的。临床前实验动物疾病模型演示功能眼部细胞替代疗法的临床疗效和安全性。研究在大型动物模型有助于建立临床试验所需的外科技术。上述动物研究铺平了道路几个基于细胞治疗的临床试验目前进展。

的利益冲突

抹大拉的j·西勒专有感兴趣的仪器和方法移植视网膜表(眼移植LLC)。Mark s . Humayun大卫·r·辛顿和丹尼斯·o·克莱格合伙人和顾问再生修复技术(RPT)。作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究支持了这个(Mark s . Humayun抹大拉j .西勒,大卫·r·辛顿和丹尼斯·o·克莱格),明亮专注基金会(Biju b . Thomas)和研究预防失明(南加州大学Roski眼科研究所)。作者感谢罗伯特博士Aramant (UCI,干细胞研究中心;眼移植LLC Crestwood,肯塔基州)对他有用的评论文章和他的贡献视网膜移植研究。工作中所示的数据是通过发源地王(USC),并且本林,博士,布莱斯McLelland,狗屁,阿奴Mathur硕士(加州大学欧文分校,干细胞研究中心)。

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