文摘
肠道上皮由单层的两极分化组织沿着crypt-villus轴柱状细胞。肠道干细胞存在隐窝的底部和周围不断滋养的利基维护、自我更新和分化。细胞微环境包括邻Paneth细胞、基质细胞、平滑肌细胞、神经细胞和细胞外基质共同构成肠道干细胞利基。动态监管网络存在上皮、间质细胞,并通过复杂的矩阵信号转导维持组织内稳态。失调的这些生物或机械信号可能导致肠道损伤和疾病。在本文,我们将讨论不同的肠道干细胞利基组件的作用,分析动态矩阵之间的交互因素和监管信号在肠道干细胞体内平衡。
1。介绍
肠上皮细胞是一个单层的肠道细胞覆盖整个腔与外部环境构成了一个重要障碍。这两个小型和大型肠隐窝腺体结构相似,肠道干细胞(isc)居住。隐窝是由上皮内陷形成的细胞外基质(ECM),缓解了支持间质细胞。isc,被富亮氨酸repeat-containing G protein-coupled受体5 (Lgr5就),住在地下室基础与邻国Paneth细胞(1]。isc分裂和产生的子细胞进入的(TA)区。然后TA细胞增殖和向上迁移crypt-villus结,晚期分化成不同的细胞类型,包括肠上皮细胞、杯状细胞,enteroendocrine细胞,和簇细胞,到达绒毛脱落,陷入腔,除了Paneth细胞将向下迁移回干细胞区。整个ISC proliferation-differentiation旅程从隐窝的底部绒毛顶端持续大约3 - 5天(1- - - - - -3]。
isc地下室基础维护周围的利基的精确调节体内平衡下的自我更新和分化。ISC利基可以从根本上分成了两个主要组件:“物理”利基和“细胞”。物理领域指ECM包括一个错综复杂的纤维网络结构蛋白(蛋白聚糖、糖蛋白)作为脚手架维持肠道的三维结构。肠隐窝周围的ECM组件的示例包括纤连蛋白、层粘连蛋白亚型,胶原蛋白和粘多糖(笑话)4- - - - - -11]。细胞定位是指基质细胞微环境,包括所有的居民ECM内嵌入。这些包括pericryptal myofibroblasts,成纤维细胞、内皮细胞,免疫细胞,周围的周神经细胞,平滑肌细胞,分泌多种矩阵控制组件和生长因子的ISC(增殖和分化12,13]。此外,Paneth细胞构成肠道隐窝内的另一个重要的细胞定位本质上。Paneth细胞的直接邻居LGR5就+干细胞提供至关重要的利基因素和信号支持ISC体内平衡(3]。
isc及其细分市场之间的通信是由多个信号通路如Wnt /β连环蛋白级联信号,转化生长因子(TGF -β)/骨形态发生蛋白(BMP)通路,和刺猬通路。扰动的这些途径或ECM内稳态由于炎症,毒素,化疗,和营养不足可以从本质上影响ISC利基,导致肠道疾病的易感性增加。ECM也建议作为储层生长因子通过硫酸肝素蛋白多糖绑定,这可能帮助建立成形素梯度(14]。这些生长因子也可能被释放在ECM降解。在这次审查中,我们讨论ECM的贡献和细胞微环境ISC利基和突出ISC监管所涉及的信号通路。
2。细胞定位
间充质间的肠道固有层包含多个基质细胞数量与不同的表型和功能。myofibroblasts包括成纤维细胞,内皮细胞,周,神经细胞,平滑肌细胞和免疫细胞(图1)。肠间质细胞粘膜免疫的作用,体内平衡一直在广泛总结和讨论几个综合评论,因此不会涉及综述(13,15,16]。我们将把重点放在其他间充质细胞的作用以及Paneth ISC细胞内稳态。
2.1。间充质细胞
成纤维细胞和myofibroblasts构成固有层中的主要细胞组件。成纤维细胞驱动伤口愈合也有病理意义的疾病,包括致癌作用,在不同的器官。肠道牙龈myofibroblasts (ISEMFs),纤维母细胞家族的一员,位于pericryptal地区在固有层(17]。TGF -β被认为是一个关键因素诱导myofibroblast分化(18]。ISEMFs发挥关键作用的ISC利基分泌至关重要的因素,如Wnt配体和BMP拮抗剂干细胞维护(13,19,20.]。ISEMFs表现出特征的成纤维细胞和平滑肌细胞收缩能力。在伤口愈合,炎症反应触发ISEMFs分泌的基质金属蛋白酶(MMPs)矩阵改造(21]。一旦愈合过程解析,ISEMFs将进行细胞凋亡介导的il - 1β(18,22]。过度ECM沉积,另一方面,与病理持久性等激活ISEMFs在炎症性肠病(22,23]。
平滑肌细胞、现在与ISEMFs密切关联,形成一层薄薄的肌肉(消化道粘膜)区分固有层和黏膜下层。平滑肌细胞收缩和放松保持肌粘膜层在不断搅拌(13]。这个函数用来驱逐潜在有毒腔的内容从隐窝和远离ISC利基。类似于ISEMFs,平滑肌细胞也表达BMP拮抗剂抑制细胞分化BMP信号和维护Wnt活动在地下室基础(20.]。
内皮细胞固有层中似乎是重要的维持上皮内稳态。之前的数据显示,辐射诱导损伤上皮死亡之前触发快速内皮细胞凋亡在活的有机体内(24]。重要的是,上皮干细胞不会发生损失时内皮细胞凋亡被碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)治疗或酸性鞘磷脂酶的基因删除(ASMase)——辐射诱导内皮细胞凋亡所需基因。内皮细胞也参与intramucosal免疫反应的诱导16,25]。进一步研究需要充分理解他们的利基ISC体内平衡。
的周是periendothelial myofibroblast-like毛细血管收缩包装细胞,调节血管生成和毛细管壁渗透率通过旁分泌信号(26]。然而,对周的身份仍然有争议的关于他们的个体发生和后代。周的数量和myofibroblasts之间的区别是具有挑战性的,因为它们表达了类似的分子标记(27]。的子集的周报告是多能祖细胞可能参与组织再生(28]。周的特定角色的ISC利基仍不清楚。相信周可能函数同样作为ISEMFs基于他们的亲密的发展起源和身份(26,27]。
神经细胞对肠道上皮生长很重要。Bjerknes和程显示肠神经元参与调节上皮细胞生长和修复的反馈循环表达glucagon-like肽受体2 (GLP-2) (29日]。肠神经系统由大量神经元和肠神经胶质细胞(EGCs)相互连接,形成两个ganglionated plexuses-the肠肌及粘膜下丛。EGCs位于神经节内和extraganglionic地区,如靠近肠道隐窝的固有层(30.,31日]。除了他们的神经保护功能,这些粘膜EGCs被认为起着至关重要的作用在维护肠道上皮屏障。最近的数据表明,EGC产后体内平衡依赖于功能宿主交互,来显示他们的作用在调节肠道免疫反应(32]。EGCs还对肠分泌因素造成的保护功能,如表皮生长因子(EGF)和TGF -β亚型后炎症或损伤(33,34]。
2.2。Paneth细胞作为ISC利基
唯一基质微环境的重要性随着ISC利基挑战当ISC-derived上皮文化最早成立于2009年在缺乏间充质利基(35]。研究表明,单个Lgr5-expressing ISC能够生长三维crypt-villus出芽瀑样与完整的增殖和分化潜能Matrigel-based文化。isc的专门细胞混合在墓穴群—Paneth细胞,后来发现提供必要的信号来定位自己的邻国干细胞(3]。Paneth细胞被认为是多功能干细胞利基的守护者。他们分泌的抗菌肽,如溶菌酶和defensins冲销利基和至关重要的粘膜防御机制(36,37]。此外,他们表达信号等因素EGF, TGF -α、Wnt3切口配体Dll4,提供必要的营养支持isc (3]。Paneth细胞耗竭在活的有机体内导致同时失去Lgr5就+干细胞,指示其利基在肠道中的作用至关重要。
3所示。物理利基:细胞外基质
分离的间充质间上皮车厢是基底膜,它由两层组成:基板定位直接下上皮细胞和底层网状的矩阵表锚的上皮固有层(38]。基膜是一个专门的ECM,共同由上皮细胞和基质细胞主要由层粘连蛋白,胶原IV,纤连蛋白。基底膜的存在在epithelial-mesenchymal界面被认为发挥着至关重要的作用在调节上皮细胞内稳态(全面讨论了在之前的评论17,39])。在底层结缔组织(固有层),几个特定亚型的ECM组件如纤连蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白,石斑鱼(例如,硫酸乙酰肝素proteoglycans-also称为perlecan),和整合蛋白在肠道隐窝丰富基地,暗示他们的潜在作用ISC监管(4- - - - - -11,38,40- - - - - -42]。最近的一项研究对矩阵的矩阵调整肠道瀑样文化使用最少的基本组件提供了直接和重要的洞察ECM的生物化学和生物物理角色ISC体内平衡(43]。在这里,我们讨论的角色ECM ISC利基通过各种生物和力学参数(图1)。
3.1。生化ISC利基ECM的角色
胶原蛋白ECM的主要结构蛋白,在体内最丰富的蛋白质。胶原蛋白总科包含了至少19个不同的亚型,与类型,III, IV,和健康的肠道ECM (VI均匀分布11,44,45]。然而,越来越多的证据表明,VI型胶原蛋白(交互与基底膜的IV型胶原蛋白)的关键是监管机构的机械微环境肠隐窝细胞通过纤连蛋白和RGD (Arg-Gly-Asp)端依赖隐窝细胞相互作用[4,7]。事实上,肠道上皮隐窝细胞已被证明VI型胶原蛋白分泌到肠道基底膜的基板(7]。增加ECM胶原沉积增加组织刚度改变整合素局部粘连,生长因子受体信号,acto-myosin cytoskeletal-dependent细胞收缩性(46]。
层粘连蛋白是一个主要的肠道隐窝基底膜糖蛋白成分和认可是特别重要的在上皮细胞极性的建立10,47]。层粘连蛋白亚型是小肠和结肠基底膜的关键组件。层粘连蛋白α1和层粘连蛋白α2被证明在地下室丰富地区,而层粘连蛋白α5表示强烈的绒毛基底膜(39,47,48]。层粘连蛋白α5被认为扮演着重要的角色在建立的小肠粘膜模式保持绒毛架构(48,49]。最近的研究设计矩阵对肠道瀑样文化进一步表明,层粘连蛋白- 111 (α1β1γ1)是重要的提高ISC生存和增殖(43]。
纤连蛋白是一种高分子量粘着糖蛋白中发现各种各样的组织和扮演着重要的角色在细胞粘附,迁移、生长和分化。纤连蛋白包含许多ECM蛋白质如胶原蛋白的结合位点,石斑鱼,RGD肽,细胞表面受体整合素的总科,证明其在ECM(多功能的作用5]。肠道纤连蛋白是由成纤维细胞分泌以及被上皮细胞表达和坐落在固有层(9,40,50]。改变纤连蛋白沉积模式与肠道疾病的几个州。例如,upregulation FN的上皮细胞与肠道有关纤维化等炎症性肠病(5]。ECM应变受力分析在体外已被证明诱导fibronectin-mediated上皮细胞迁移通过激活细胞外signal-regulated激酶(ERK)和肌球蛋白轻链(多层陶瓷)信号通路,指示纤连蛋白的重要性伤口关闭和上皮细胞迁移51]。纤连蛋白也假定是核转录因子的激活-κB (NF -κB)信号通路在肠道炎症的背景下(5]。
整合蛋白heterodimeric受体,组成的α和β子单元链接ECM的细胞内细胞骨架的一部分RGD-adhesion系统,调节细胞安克雷奇,胞内信号和转导4,52]。几个整合素子单元和信号组件之前被证明是在高水平的isc表示果蝇中肠(53]。研究进一步表明,整合素信号需要维护和肠道干细胞的增殖,但可有可无的多个谱系分化。β1整合蛋白也被确定为主要监管机构ISC扩散和体内平衡调节刺猬信号在一只老鼠的基因研究[54]。的跨膜α5β1整合素受体调节许多fibronectin-dependent生物效应在人体组织55]。整合素α8β1是肠道隐窝的另一个关键调解人cell-matrix交互通过粘着斑激酶(FAK)信号通路56- - - - - -58]。肠上皮细胞也被证明是由integrin-linked激酶(同类)通过fibronectin-dependent机制[59]。总的来说,这些研究表明整合蛋白的重要作用,特别是β1整合蛋白在促进ISC体内平衡。
糖胺聚糖分子被认为提供润滑和结构完整性在肠道细胞ECM由于他们的高粘度、低压缩性,从而提供一个细胞之间的通道,以促进细胞迁移(60,61年]。笑话可以组织胶原纤维沉积,促进血管生成,抑制凝血(62年]。肠道生理兴趣的特定笑料硫酸乙酰肝素、透明质酸、肝素和硫酸软骨素63年]。硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)的最佳笑料肠。在ECM HSPGs存在线性多糖,它可以绑定Wnt,刺猬,TGF -β,FGF蛋白质果蝇和非洲爪蟾蜍研究[8,64年- - - - - -66年]。Intestine-specific HSPGs发现肠道上皮细胞基底外侧表面,可以促进肠道再生调制Wnt /β连环蛋白信号通路,暗示他们的角色在ISC体内平衡8,67年]。透明质酸是另一个化学很简单,高分子量,nonbranching N-acetyl-glucosamine重复存在丰富的聚合物矩阵。等疾病过程中过度的炎症反应,这些聚合物裂解碎片的低分子量(信号作用68年,69年]。透明质酸结合CD44的表达的质膜上许多细胞类型包括isc (69年]。它还结合toll样受体TLR2和TLR4,广泛分布于胃肠道协调主机响应共生体和病原菌(70年]。它已经表明,透明质酸政府加强肠道隐窝放射性肠炎通过TLR4介导的生存和cyclooxygenase-2 (cox - 2) (70年,71年]。在一起,数据显示,笑料构成ISC体内平衡的一个重要领域。
3.2。生物力学ECM角色ISC利基
的生物力学影响微环境被认为扮演重要角色在发育过程中,干细胞的命运,和血统的决心72年]。生物物理因素,如细胞形状、ECM僵硬和地形都能促进干细胞监管。通过直接接触细胞感知物理刺激的细胞粘附分子,使细胞骨架与相邻ECM通信结构。这使微环境力量能够被感知和转化为细胞内的消息,在一个称为转导过程,调节多种生理过程(73年]。的发展在体外技术矩阵的研究在过去的十年里大大先进我们理解的机械调节干细胞体内平衡。例如,最近的一项研究使用肠道瀑样文化定义矩阵证明矩阵高刚度增强ISC扩张yes-associated蛋白1 (YAP) /河马pathway-dependent机制,而软矩阵提升差异化(43]。河马信号通路是一个关键球员ECM转导传感控制器官大小的机械外力(在下一节中详细讨论)。下游关键调节器YAP显示核易位和激活机械张力,显示它的重要性在细胞mechanosensing和转导74年,75年]。
在许多器官,ECM地形进行持续动态沉积改造,组件,退化,或修改信号传达给周围的矩阵的细胞(62年]。肠道ECM重塑的过程与血管生成密切相关,细胞迁移和分化以及tumourigenesis,而ECM沉积和破坏发生通过基质金属蛋白酶(MMPs) [76年]。基质金属蛋白酶组成一个大家庭的至少25 zinc-dependent肽链内切酶能够降解ECM的所有组件。它们分类根据底物特异性和与人类相关疾病,如风湿性关节炎和癌症(77年]。肠道瀑样培养RGD-based水凝胶中容易MMP-mediated退化了促炎与减少干细胞表型维护(43]。ECM的研究结果为此提供了直接证据包括一个重要利基isc的监管作用。
4所示。信号通路调节ISC利基
肠道隐窝细胞和机械领域组件相互通信通过不同的信号调控通路ISC内稳态的维持最佳的微环境。在这里,我们讨论的主要信号通路是必不可少的干细胞保养和维修(图1)。
4.1。Wnt
Wnt信号是一种进化保守通路起着关键作用的维护和肠道干细胞的增殖78年,79年]。Wnt配体被各种ISC利基细胞分泌,包括Paneth墓穴周围的细胞和基质细胞(3,80年,81年]。在小肠的表达分析显示,实际上wnt 3 6和9 b是主要由上皮细胞分泌,而实际上wnt 2 b, 4、5 a和5 b分泌的间质(82年]。Paneth cell-secreting Wnt3构成基本的ISC利基因素stromal-free肠道瀑样的文化在体外(3,83年]。有趣的是,Wnt3删除或Paneth细胞耗竭在活的有机体内在肠道并不影响肠道内稳态,这表明一个冗余作用Wnt配体的基质微环境(80年,83年]。
R-spondin强有力的Wnt受体激动剂,强化Wnt信号在Wnt配体通过LGR-dependent机制(84年]。最近的一项研究进一步展示了独特的、非等值的角色Wnt和R-spondin配体的ISC体内平衡使用血统追踪小鼠模型。虽然Wnt蛋白质授予基础能力通过维护R-spondin受体表达(LGR4-6、RNF43和ZNRF3受体),他们无法单独诱导ISC自我更新和发展在活的有机体内没有R-spondin配体的存在。R-spondin的数据显示,而不是Wnt扮演主导的角色在控制Lgr5就+ ISC池的大小(85年]。R-spondin蛋白质是由肠道分泌的基质利基促进地穴扩散和ISC维护(81年,84年,86年]。事实上,来自体内的肠道瀑样间质细胞游离文化也依赖R-spondin[的存在35]。损耗的Foxl1-expressing pericryptal间充质细胞在活的有机体内导致抑制Wnt活动和ISC扩散由于Wnt配体的损失和R-spondin [87年),支持的重要角色Wnt和R-spondin ISC维护。同样,另一个最近的研究表明,CD34 + gp38 + pericryptal间充质细胞(也表达Foxl1)的主要肠源ISC利基因素如Wnt2b R-spondin, Gremlin1 [88年]。这些细胞在近距离+ ISC Lgr5就构成了关键ISC微环境通过促进Wnt信号和与BMP信号(见下文)。另一方面,一些分泌Wnt拮抗剂如SFRP-1和Dkk-3也表示在基质细胞(82年),这表明ISC基质利基的至关重要的作用在控制Wnt活动干细胞体内平衡的“理想”的水平。
4.2。骨形态发生蛋白
每个位置属于Mesenchymal-derived TGF -β家庭。TGF -β/ BMP信号抑制肠上皮干细胞扩张,促进上皮分化在地下室89年,90年]。Wnt信号相比,BMP信号被激活的绒毛,抑制向底座的地下室89年,91年]。Bmp4表达在固有层,而骨形态发生蛋白受体(Bmpr1a)对绒毛上皮细胞中表达(89年]。BMP拮抗剂如Gremlin1、Gremlin2 Chordin ISEMFs和平滑肌细胞分泌的人类结肠隐窝底部镇压BMP信号,而BMP配体表达上结肠隐窝开车分化(20.]。类似于人类结肠癌、BMP拮抗剂的大脑也表达了周围的基质利基在小肠隐窝89年]。‘诺金’的转基因表达肠隐窝上皮细胞导致新创形成(92年]。另一种分泌蛋白,angiopoietin-like蛋白2 (ANGPTL2)也表达了ISEMFs抑制骨形态发生蛋白2,Bmp7通过整合素表达α5β1 / NF -κB信号和维护ISC体内平衡(93年]。
相声Wnt和BMP信号之间被认为ISC内稳态中发挥关键作用。先前的研究显示,删除Bmpr1a导致小鼠肠道干细胞间的快速扩张增强Wnt活动(89年]。最近的数据进一步证明上皮BMP信号是至关重要的限制ISC扩张直接Smad4-mediated镇压Wnt /干细胞基因签名(90年]。重要的是,肠道隐窝基地周围的基质细胞分泌Wnt (Wnt和R-spondin配体)和BMP因素(BMP拮抗剂如小精灵和小杯)一起开车ISC扩散(20.,87年,88年]。R-spondin‘诺金’也构成了关键生长因子基质细胞游离肠瀑样文化,可以取代coculturing与间质细胞(35,87年,88年]。在一起,这些发现表明,ISC基质细胞的ISC体内平衡调节中扮演不可或缺的角色Wnt和BMP信号通路。
4.3。切口
Notch信号对ISC至关重要的维护和命运决定,在切口抑制导致减少干细胞增殖(94年,95年]。Notch信号通路是通过膜结合的表示规范切口邻近细胞表达切口受体配体,表明isc之间近距离的重要性和他们的利基96年]。受体和配体成绩单已发现上皮和间充质细胞的发展和成年啮齿动物小肠(97年- - - - - -99年]。Paneth细胞表达切口配体delta-like 1和4 (Dll1和Dll4)和现在这些配体邻切口receptor-expressing isc切口激活(3]。同时删除Dll1 Dll4导致ISC的损失和地下室增殖,表明切口ISC需要激活体内平衡(One hundred.]。切口的激活也被证明是至关重要的在肠道上皮再生(101年]。
Notch信号在祖细胞谱系规范中也很重要。切口激活驱动吸收谱系分化,而切口失活驱动无调性同族体1 - (Atoh1也被称为Math1)相关的分泌谱系分化One hundred.,102年- - - - - -108年]。Atoh1消耗肠扩张导致的地穴增殖区,促进肠上皮细胞分泌细胞分化[109年]。另一方面,中断造成的缺口信号快速增殖隐窝细胞转化为杯状细胞(105年,110年,111年]。ISC-specific标记Olfactomedin 4 (Olfm4)被证实是一个直接的切口目标在小肠94年]。有趣的是,鼠Olfm4被描述为一个ECM糖蛋白分泌,促进细胞粘附和细胞表面结合钙粘素和凝集素,表明潜在的缺口信号之间的联系和ECM利基(112年]。
4.4。弗/ ephrin
细胞定位沿着肠道crypt-villus轴由弗/ ephrin-mediated交互控制和排斥的上皮细胞和对ISC体内平衡是至关重要的113年,114年]。弗及其ephrin酪氨酸激酶受体配体表达在大多数成年干细胞利基市场,通常在反梯度调节组织边界和干细胞增殖115年]。在活的有机体内研究和基因表达分析实验表明,EhpB2和EphB3都Wnt目标基因和增殖细胞中表达隐窝底部(113年]。删除EphB2和EphB3小鼠肠道增殖和分化细胞的定位和改变沿着crypt-villus mislocation Paneth细胞散射引起的轴。与EphB受体,ephrin-B1配体分化细胞中表达相反的梯度(113年]。受体与配体的相互作用可以防止细胞增殖迁移到分化细胞的领土,从而促进上皮细胞的上沿crypt-villus轴(113年,116年]。除了EphB家庭,多个EphA受体及其配体也表达了对人类结肠隐窝的不同。EphA1、EphA4 EphA7隐窝底部表示,虽然EphA2, EphA5, ephrin-A1配体丰富的上层结肠隐窝(20.]。EphA-ephrin-A信号在ISC体内平衡的作用仍有待确定。一起,Eph-ephrin信号被认为是维持ISC体内平衡通过限制ISC和隐窝底部Paneth细胞暴露在干细胞领域的关键因素。
4.5。河马
河马信号通路是高度保守的,在器官中起着核心作用大小控制,干细胞更新,并通过细胞外再生机械力(117年]。所示的转录辅活化因子YAP和小胡子转换机械信号调解生物效应对ECM弹性和细胞的形状。YAP和小胡子转移到细胞核转录激活的僵硬的矩阵,而这两个效应蛋白被排除在原子核在软矩阵(118年]。最近的研究表明河马信号的一个重要的角色在调节肠道内稳态和再生119年- - - - - -121年]。效应蛋白YAP主要表现在整个肠道隐窝和促进肠道再生(119年]。YAP和小胡子已经显示诱导地穴祖细胞增殖和分化的isc成杯状细胞通过而Klf4-mediated转录调节,分别为(122年]。YAP / TAZ-deletion还发现损害肠道瀑样的形成和防止Apc损失杀伤力Wnt-mediated机制(123年]。另一方面,狂吠的抑制作用肠道再生提出了。过度的持续活跃YAP-S127A突变小鼠的小肠导致失去增殖隐窝和Wnt信号抑制,而损耗引起的肠道YAP活跃Wnt信号isc的扩张和利基细胞再生期间(120年]。这些矛盾的观察结果可能解释为河马途径比如cell-ECM交互的复杂性,nuclear-cytoplasmic穿梭YAP /小胡子,及其与Wnt信号级联的相声。进一步调查的影响ECM动力学ISC维护在河马的信号调控的背景下,将有助于理解mechanical-cytoskeletal线索干细胞体内平衡和再生。
4.6。刺猬
刺猬信号参与干细胞维护、器官形成和组织修复/再生(124年]。旁分泌刺猬信号对肠道crypt-villus轴形成期间发展是至关重要的。表达式的两个配体声波刺猬(嘘)和印度的刺猬(本次)仅限于intervillus口袋发展中上皮细胞,而表达的受体修补1 (Ptch1)和修补2 (Ptch2)和效应器Gli1 Gli2,激活仅限于底层间质(125年]。本次事件是分化上皮细胞中表达的绒毛成人小肠和上皮完整性和伤口愈合的关键(126年]。封锁刺猬信号抑制绒毛形成和保持肠道隐窝扩散通过增强Wnt /β连环蛋白活动(125年]。删除嘘或本次事件显示多个胃肠缺陷和减少平滑肌细胞(127年]。Intestinal-specific删除本次事件导致中断的间叶细胞结构和ECM恶化通过Bmp信号的损失和增加MMP的合成(128年]。除了调节平滑肌和myofibroblasts在开发期间,刺猬信号也需要引起Bmp4表达式的基质利基调节肠神经细胞分化[129年]。在一起,数据表明,旁分泌刺猬信号从上皮间充质细胞促进基质利基市场的形成,进而影响上皮细胞增殖和分化。肠道中的刺猬信号代表的一个最好的例子之间的密切监管isc和他们的利基。
5。结论和未来的角度
细胞和ECM利基市场一起构成一个动态的微环境,对肠道组织内稳态至关重要。在本文中,我们概述生物化学和机械的线索来自矩阵,以及各种重要信号通路源自不同的细胞定位组件重要的规定ISC维护和分化。矩阵蛋白质功能ISC利基提供结构维持crypt-villus轴形成的支架,通过整合素结合细胞内信号转导,作为水库释放的生长因子可能在蛋白水解作用。Integrin-mediated干细胞锚定最近被证明是至关重要的维护在表皮干细胞隔间,人类表皮干细胞表达高水平的地方β1整合蛋白[130年]。这将是有趣的进一步探索integrin-mediated锚固的作用机制上解决isc和Paneth肠细胞除了弗/ ephrin信号。
ECM重塑可以影响的可访问性和生物信号ISC利基。鉴于越来越多的证据表明,微环境的关键作用在炎症性肠病和癌症,ECM组件可能代表有吸引力的治疗目标。最近的研究表明,表观遗传修饰组蛋白甲基化和乙酰化等可以调节ISC(增殖和分化131年]。进一步调查潜在的微环境之间的联系和表观遗传机制可以提供额外的干细胞调控水平。最新进展在肠道组织工程进一步突出isc之间的意义及其利基(物理和生物)。更好地了解不同细胞群之间的相互作用的ISC利基及其影响ECM将阐明疾病管理和再生医学。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
Laween Meran和安娜Baulies同样起到了推波助澜的作用。
确认
本文是ISC利基在当前状态的快照,和作者道歉很多同事的工作不能引用在这里由于空间限制。这项工作是由弗朗西斯·克里克研究所接收其核心资助英国癌症研究中心(FC001105),英国医学研究理事会(FC001105),威康信托基金会(FC001105)和欧盟的地平线2020研究和创新项目(668294)。Laween Meran是由NIHR大奥尔蒙德街医院生物医学研究中心。