通过祖细胞衍生心肌再生液

文摘

在过去的20年中,各种各样的细胞产品已评估的能力治疗急性心肌梗塞患者和慢性心力衰竭。尽管最初的热情,整体治疗效果一直令人失望,和临床应用是昂贵和复杂。最近,小细胞外囊泡的一个子集(EVs),通常被称为“液”,授予心血管和再生信号级相似的供体细胞。概念的优势是,他们可能在工业生产数量和存储在现阶段对于现成的应用程序,最好没有引起相关受体免疫反应或其他可行的细胞相关的副作用。证据的身体有益exosome-mediated影响心脏疾病动物模型的快速增长。然而,有显著的异质性的外来体源细胞,分离过程,治疗剂量和交付模式。这个研究的现状综述液的实验治疗心脏病和寻求识别障碍需要克服临床应用之前。

1。介绍

再生治疗的最终目标是修复受损组织通过限制组织损伤后,损伤的程度(cytoprotection),刺激内源性组织的再生能力(再生),和/或提供新的细胞或组织作为替换(细胞治疗、组织工程)。尽管居民心脏祖细胞(CPC)描述了坚持在成年哺乳动物心肌(1- - - - - -3),心肌没有临床相关内在再生能力由于缺乏产后心肌细胞有丝分裂的4]。外生体细胞移植到人类心脏病变未能产生一个有意义的改善心脏功能在临床试验5- - - - - -8]。心肌细胞细胞产品来源于胚胎或诱导多能干细胞(胚胎或iPS)尚未测试对照临床试验中,很大程度上是由于clinical-grade生产过程的复杂性和成本。担忧pluripotent-derived细胞基因组的完整性和未解决的问题,如细胞不成熟、耦合与宿主细胞和可能的心律失常,很难排除在合适的临床前模型。

然而,多种有益作用在心脏疾病模型实验细胞疗法后已经观察到即使没有移植细胞持久性或干细胞/祖细胞分化[9]。例如,研究间充质基质细胞(msc)移植失败显示永久移植细胞的移植心脏功能,但仍取得了持续增加(10,11]。事实上,随后的研究表明,条件培养基收集单从msc心血管效应及其分泌的因素已经能够减少梗塞大小和增加心脏功能在动物心肌梗死(MI)模型(12,13]。调查关于msc分泌的活性因素表明,细胞外囊泡(EV)而不是单个生长因子表达这种有益的效应(12]。

细胞间通讯长时间被认为是局限于单一代理使者分泌生长因子和细胞因子等。如今,旁分泌信号的模式是延长电动汽车的公司作为一个主要玩家在细胞间以及organ-to-organ沟通。多孔结构被发现在细胞外空间(在体液)组成的液(30 - 100 nm),微泡(100 - 1000海里),和凋亡的身体(5000海里)14]。细胞外泡发现通常归因于血小板成熟的背景下,第一次使用这个词可以追溯到1970年代(15]。细胞外囊泡是磷脂膜包围,它们被认为包含了20000种不同的蛋白质分子与保留催化和配体结合的活动16- - - - - -18]。最近,小泡也被证明含有mrna和microrna,似乎发挥重要作用在细胞间信息传递(19]。细胞外囊泡分泌的不同物质,如分泌通过多泡体或从细胞膜挤压。液是一种独特的微泡分组人口由于其特定的生物起源和蛋白质的缺乏某些细胞器如高尔基体和内质网,可以发现在其他小泡,例如,凋亡体(20.,21]。

液通过内陷形成的核内体,形成多泡体(多功能车辆总线)在细胞质中。rna含量、脂质和蛋白质部分的组成细胞的反映。因此,部分液中的成分是高度依赖于细胞的状态和变化,例如,缺氧,线粒体的压力,和分化22]。一些组件可以有选择地分为囊泡,例如,排序的蛋白质进入液取决于ESCRT(运输所需endosomal排序复合物)机械23)或鞘脂类(24]。有趣的是,一些研究已经表明,RNA的内容不一定是相同的供体细胞及其分泌液之间,因为有些小分子核糖核酸(microrna)更大量存在于囊泡相比,他们的原始细胞,而另一些人则完全没有(25- - - - - -27]。

液分泌通过运输和后续融合多功能车辆总线的细胞膜。这个过程是由蛋白质的Rab的家庭,与Rab27A Rab27B最为突出。击倒的这两种蛋白质的结果显著降低外来体分泌(28,29日]。外来体形成的过程、分泌和吸收日期显示在图1。生物脂膜液保护内容的降解,从而使长距离信号(19]。信号范围的调查显示,细胞工程的应用表达Cre能够重新排列易感细胞的基因组包含LoxP侧网站站点的老鼠通过他们发布的电动汽车(30.]。

2。合适的细胞来源Exosomal疗法

几个细胞来源与液可用于临床的方法为治疗的代理。在几个研究领域有多项研究显示液的影响,例如,细胞生存,血管生成和迁移31日,32]。与细胞以前的经验用于细胞疗法,它被证明是安全有效的,这些供体细胞被广泛认为是最有效的资源再生外来体代(图2)。

第一个细胞类型在临床前和临床研究设置了心脏修复骨骨髓来源的细胞,因为这些细胞很容易获得自体的方式。即使它是假设骨骨髓来源的细胞能够transdifferentiating成心肌细胞(33),没有发现确凿证据(这确实是这样34,35]。虽然这些细胞能够增加心肌梗死后心脏功能,当注入在活的有机体内(33),他们在临床试验中有不同的结果5,6]。

最近,msc已经调查了临床心脏修复自体和同种异体设置。一般来说,msc可以发现在许多组织,如骨髓、脂肪组织、脐带血。他们对成骨的能力区分标志,chondrogenic,脂肪血统(36]。分化成心肌细胞到目前为止仅出现于胎儿msc、但效率较低在体外(37]。结果在心脏功能在临床试验中已经非常温和,不一样的程度在临床前模型(7,8]。此外,msc也没有区别在活的有机体内心肌细胞和不保留在心脏,这表明这些细胞的旁分泌因素代理代理(10]。

发现心脏祖细胞包含(CPC),实际的心脏似乎获得再生。事实上,心脏祖细胞分化成心肌细胞的能力在体外和在活的有机体内(1- - - - - -3,38]。此外,他们已被证明在临床前模型可有效增加心肌梗死后心脏功能(1- - - - - -3,38]。这同意分化成心肌细胞和内皮细胞,例如,增加血管生成的borderzone梗塞[9,38]。两个临床试验迄今已进行评估的安全注射心脏祖细胞。trials-CADUCEUS和SCIPIO-have的确表明,注入心脏祖细胞心肌梗死后一个月以上是安全的,与一些小减少疤痕的大小和增加当地的射血分数(39,40]。

其他细胞来源ES和iPS细胞多能干细胞,接受调查的范围广泛的再生过程,因为他们仍然包含的能力对身体的每个细胞类型区分。因此,多能干细胞与心肌细胞来源于多能干细胞心肌梗死后也被评估在临床前模型。在这些研究中,结果表明,这些细胞确实能灌输到心脏和心脏功能明显增加(41- - - - - -44]。然而,附加险出现利用这些细胞,如心律失常和畸胎瘤的形成(42- - - - - -44]。

3所示。液在心血管治疗修复

液已被证明参与大量的细胞过程,如迁移、分化、生存,和免疫调制(31日,32,45]。因此,液产生适当的再生细胞源可以产生深远的好处在心肌梗死后的再生过程,使他们有趣的新药物。由于心肌梗死后的细胞进行细胞疗法已被证明表达的影响主要是通过旁分泌信号,研究集中在评估再生液从这些细胞的潜在来源。表1概述目前执行的实验研究,主要研究结果,以及参与途径或拟议的活跃分子。

第一个研究评估旁分泌机制在人类心脏修复液使用msc。在这里,他们表明,注入MSC-derived液小鼠尾静脉的前5分钟再灌注心脏组织明显减少梗塞大小术后24小时。此外,动物处理液的动物相比,增加了心脏功能在28天的时间。心的分析表明,在第一个24小时,有一个激活pAkt和pGSK3(糖原合成酶激酶3),都是参与细胞的生存途径,而免疫细胞浸润减少(32]。在另一项研究中,人类msc的保护作用与液,注入后borderzone梗塞。液和细胞相对减少梗塞大小后28天,增加心脏功能。此外,血管密度也增加了治疗后液(46]。这proangiogenic MSC液效果已经得到证实在体外通过这些和其他的研究,一个重要的诱导增殖,形成小管,观察内皮细胞迁移(46,47]。这种效应可能被解释的存在几个proangiogenic蛋白液,如血管内皮生长因子(VEGF)和基质金属蛋白酶(MMP) 947]。

液从大鼠msc增殖,增加显示心脏干细胞的迁移,和小管形成在体外。有趣的是,这是证明了几个microrna在外来体变成了这些细胞治疗,如upregulation mir - 147和mir - 503 - 3 - p mir - 207的差别,对这些,mir - 326 - 5 - p,和mir - 702 - 5 - p (48]。当心脏干细胞治疗液的大鼠msc之前注入心脏,心脏功能的增加和血管密度梗塞部位可以看到后28天(48]。

液从iPS或胚胎干细胞还可以增加核扩散和小管形成年度"特别关注国" (49),而细胞凋亡减少在体外确定特别关注国和心肌细胞(49,50]。此外,一些内皮细胞和心肌细胞基因的表达与ES-derived液囊调节刺激后在年度"特别关注国"。当注入心脏心肌梗死后,液能减少细胞凋亡后48小时(50和4周49]。此外,注入ES-derived液增加增殖,血管密度,和心脏功能,同时注入年度"特别关注国" prestimulated ES-derived液囊,增加了心脏功能,减少梗塞大小。的保护作用可能是由于存在一些已知的防护microrna在液,如miR-21和mir - 210 (50]。mir - 291的重要性,mir - 294, mir - 295确认时使用microrna的模仿能够繁殖中共扩散的感应在体外(49]。

CPC-derived液目前正在调查关于他们的再生潜力。老鼠CPC-derived液已证明,它能减少心肌细胞的凋亡在体外和在活的有机体内心肌梗死后(51]。从老鼠年度"特别关注国"能够增加小管液内皮细胞的形成。此外,几个fibrosis-related基因的mRNA水平显著下调。在活的有机体内分析这些老鼠CPC-derived液显示心脏功能的增加,而纤维化(减少52]。同时,液从人类年度"特别关注国"一直在评估他们是否能够复制原始细胞类型的积极作用当MI后注入。那些CPC-derived液能够减少梗塞大小在7和MI后30天之间,伴随着心脏功能和血管密度的增加。此外,纤维化明显降低(53,54]。很明显,mir - 146——似乎是一个重要的中介在那些液,模仿的microrna能液部分复制的凋亡效应在体外。进一步的调查关于mir - 146 a的作用在活的有机体内通过基因敲除小鼠模型显示,如果没有mir - 146 a梗塞大小并未减少,心脏功能不改善,同时注入模拟或者mir - 146 a MI后(54]。的整体proangiogenic效应CPC-derived液已经涉及到上述研究。的确,从年度"特别关注国"液能够促进血管生成过程的几个参数在体外。内皮细胞的刺激与人类CPC-derived液显著增加移民,小管形成,球体发芽(31日,47]。此外,在鼠标matrigel-based塞化验,整体细胞迁移到插头和血管形成是增加液的存在。几个proangiogenic因素出现在这些液,如VEGF、MMP-9, EMMPRIN(细胞外基质金属蛋白酶诱导物)。击倒EMMPRIN显示重要的血管生成减少在体外和在活的有机体内,这意味着EMMPRIN是一个主要因素CPC-derived exosome-induced血管生成(47]。

4所示。潜在的修改液

因为液的蛋白质和microrna的内容取决于供体细胞的状态和内容,有几种方法可以提高液在心脏修复的效率。CD34⁺转基因细胞过表达声波刺猬(嘘),导致心肌梗死后心脏功能和血管密度增加。发现这是(部分)因为液从这些细胞含有嘘,可以转移到受体细胞内的心脏,并增加嘘信号(55]。

超表达叫结合蛋白4 (GATA4)在大鼠骨骨髓来源msc导致低氧诱导心肌细胞凋亡,减少处理液从这些细胞。此外,GATA4-overexpressing液恢复线粒体完整性和miR-19增加内容。MiR-19是一个重要的效应在生存途径。在活的有机体内分析确实显示增加miR-19 MI后当GATA4-overexpressing液囊注射。这也导致心脏功能的增加和减少梗塞大小(56]。

除了基因改变的供体细胞增加或减少某些蛋白质的表达,液还可以改变通过改变条件的供体细胞外来体时的一代。例如,缺氧对细胞产生深远的影响是众所周知的,和缺血性预处理(远程)已被证明在诊所(有积极的影响57]。液分离时心中或发生了缺血性预处理msc,这些液减少梗塞大小和纤维化心肌梗死后(58,59]。在体外,他们可以减少细胞凋亡在心肌细胞(58]。

5。翻译临床前大动物模型

Marban集团最近报道了一系列的实验在临床相关猪模型,在由人类cardiosphere-derived液分泌细胞内或交付reperfused心肌梗死后心肌内的(60]。在急性梗塞模型,只有心肌内的外来体注入导致保留LV功能。此外,慢性缺血心肌内的注入也有益。显而易见的结论是,液需要直接发送到心肌,这可能导致临床应用更加复杂。然而,群体规模很小,和平均粒径为197纳米,而不是典型的直径30 - 100纳米的大小。作者把这种现象归因于他们使用纳米粒子跟踪分析,但不能排除,这反映了不同的囊泡的人口(60]。认为液差了冠脉内交付后确实需要认真考虑。在组织中,细胞间转移相邻细胞间液是可行的。血管内皮细胞粘附和吸收,然而,最低密度和数量的具体呈现在细胞表面粘附分子是必需的。在多频振荡器形成纳米液,少量的表面蛋白可能随机整合,和液应交通毛细血管床以更高的速度比整个细胞。它还有待调查液分泌的刺激与独特的内皮细胞粘附是倾向于采取了有针对性的细胞。有趣的是,Marban集团还显示在急性缺血再灌注实验大鼠和小鼠CPC-derived液具有心脏保护通过调节巨噬细胞极化,引起mir - 181 b导致转移抑制蛋白激酶C (PKC)δ(61年]。有趣的是,这些影响后观察冠脉内液的大鼠模型,在猪肌内交付后(60,61年]。在另一项研究中,同一组与Y RNA片段(EV-YF1)负责hypoxia-reoxygenation /缺血再灌注损伤心肌细胞保护形式被转移到巨噬细胞和诱导il - 10分泌62年]。的手段液通过小分子rna调节局部组织免疫平衡显然是新兴。个人途径和介质可以识别特定的实验模型,但是有共识,众多的外来体核酸和蛋白质行动一致负责他们的发音和持续的心血管效应。

6。未来的视角

液来源msc或年度"特别关注国"调查等有趣的新治疗的代理。到目前为止,第一临床前研究表明,这些液确实大再生潜力,能够积极影响心肌梗死后重要的进程。这些影响被观察到的细胞以及整个器官作为一个整体心脏功能的改善。

6.1。临床翻译和商业利用

很多公司有保护知识产权的外来体技术,如Esperite(免疫学应用程序),Aegle疗法(燃烧、慢性伤口,等等),ReNeuron(神经干细胞),SystemsBiosciences(细胞外泡降水),Anosys(恶性肿瘤树突状细胞衍生ECV),和Capricor。Capricor是雪松西奈山医学中心分拆由Marban家族,开发和评估cardiosphere-derived祖细胞缺血后心肌功能障碍的治疗。同种异体共产党产品,帽- 1002,显然不符合功效主要结果的对照临床试验,以及公司目前专注于临床转化的CPC-derived外来体产品(cap - 2003)。他们声称,只有液来自年度"特别关注国"对于缺血性心脏病有效,支持Marban研究小组发表的数据,(54,60,62年]。然而,其他组显示液从其他细胞来源是护心,太(32,63年]。

6.2。液和免疫学

液源自树突细胞或b细胞被证明存在功能性表面MHC I和II类抗原(17,18]。这种现象的基础的概念设计使用液/囊泡含有特定的肿瘤抗原,肿瘤疫苗。同样,囊泡携带传染性病原体的抗原可用于疫苗或治疗引起一种特定的免疫反应。目前的假设是,从nonimmunological细胞immune-privileged液,事实上大多数动物实验迄今为止表现与液来源于同种异体或异种的细胞。即使移植液最终被吞噬细胞,这似乎并没有影响他们的治疗能力。相反,在最近的一项研究从Sicco et al .,液从msc的immune-modulating财产调查关于对巨噬细胞的影响。在这里,他们可以展示在体外,转而选择激活巨噬细胞可以诱导MSC-derived液,这或许可以解释在某种程度上他们的治疗潜力(64年]。是否有多余的敏化可以通过exosome-related诱导同种抗原或同种异体液allosensitized病人不知道,非亚洲人不是很有效,但需要进一步关注。

6.3。自体液

原则上,液可以从自体的细胞,获得的主要细胞来源提供拥有强大的生存能力和扩散能力在细胞培养中,以产生足够的细胞数量和高,如果需要,响应刺激的收集大量的媒体。msc、成纤维细胞、内皮细胞和细胞的心脏来源(例如,CPC)通常满足这些标准,但种植可能困难或失败在高龄患者或严重疾病,以及导致有效液(65年]。然而,获得治疗剂量的自体液的过程可能耗时和昂贵的,和他们的应用程序在紧急情况下,如急性心肌梗塞是不可行的。

6.4。液治疗产品

虽然液不生物体,它们包含一个非均匀的混合蛋白质和来自细胞同种异体或自体但受到nonhomologous使用。因此,他们满足分类的主要标准作为生物医药产品或,如果来自操纵细胞,作为先进的治疗药品(ATMP)或基因治疗产品最权威。细胞外囊泡的监管分类算法最近在国际社会的意见书提出细胞外囊泡(ISEV) [66年]。布林德利et al .,概述的表征clinical-grade液及其cGMP-compatible生产过程应该包含一个定义尺寸范围包括使用一个标准化的检测方法(s),定义生化鉴定标记,外来体纯度(自由细胞,细胞碎片和大分子),可伸缩的隔离方法包括无血清细胞培养来源,和外来体稳定和储存方法67年]。它已经表明,液可能商业化细胞制造的“副产品”,但我们认为它可能需要专用的外来体生产过程。几组集中使用ips的衍生细胞作为供体细胞产生液治疗使用,如ips的衍生msc。这个想法是使用一个标准化的、“完美”不受任何病原体的基因畸变细胞来源,可能是定制的加强外来体功能,产生一个统一的外来体产品“流线型”符合监管机构的要求。

6.5。优化液

除了其内在的治疗潜力,液可以用作交付车辆小分子药物、蛋白质和核酸(全面的审查,Ha等。)68年]。这可能是特别有用,当活跃的化合物是不稳定的,如核。此外,液可以使药物进入中枢神经系统,不能穿过血脑屏障的“裸”的形式。抑制细胞生长的药物对肿瘤组织的特殊交付通过融入液也被描述(69年]。相比人工脂质体药物输送、液被认为持续的时间更长,拥有额外的生物效应(70年]。

心中,增强治疗效果,有人建议从细胞收获液刺激的压力如缺氧,导致积累压力反应的蛋白质和核酸。而液包含整合蛋白,并不是所有的粘附分子在液已确定。这可能是原因,并非所有的液是有效的在系统内或交付,如上所示Marban集团在大型动物心肌梗塞模型(60]。然而,在众多的动物模型中,血管内的外来体交货导致改善心脏功能,完全不清楚这种现象是否有特定的生物原因或仅仅反映了当地过少的使用(32,71年]。指导液到特定的组织和改善他们的吸收通过操纵表面蛋白概要文件是一个重要的研究领域,将为治疗成功。

7所示。结论

细胞外囊泡,尤其是液,已经近50年,但是他们的潜力再生医学治疗中使用最近才被承认。大量的基础研究和临床前研究表明有利影响模型中不同的心脏疾病,包括急性或慢性缺血性心脏。活细胞产品相比,发展现成off-the-self治疗应该不那么复杂。然而,就曾有“细胞”治疗心脏病在过去的20年中,液从易得的普通细胞治疗效果有限,和未来的临床研究将很快澄清这一点。周围的许多方面当前的平移和商业活动使用心脏再生液的唤起最近的体细胞疗法的历史。还有待观察是否外来体生物学确实提供了基本的优势和能够做出相应的贡献为心脏疾病新的治疗方法的发展。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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