快车道从干细胞的细胞分化

文摘

干细胞再生医学有高潜力的影响。然而,干细胞在成人组织经常增殖速度非常缓慢。在开发期间,可能会改变第一个多能干细胞和高度增殖状态,称为的细胞。最近的进步快速分裂这些未分化细胞的识别和隔离可能对细胞移植带来新的选择。必要的皮肤表皮的目标研究的细胞;这项工作主要表现在哺乳动物细胞,但进一步工作正在追赶其他脊椎动物模型,比如斑马鱼。在本文中,我们提出一些见解分子曲目从干细胞的细胞调节过渡或发挥作用的过渡到完全分化的细胞,包括基因表达谱,细胞周期调控和细胞不对称的事件。我们也讨论这些知识的潜在使用有效的祖细胞移植治疗皮肤损伤和慢性疾病。

1。介绍

干细胞(SCs)同时具有自我更新能力和分化成特定的细胞类型。这个过程是至关重要的在开发过程中形成新的组织和器官,在成年期补充细胞质量或修复受损器官。这是一个动物的进化特征,有证据表明,这个过程是存在于动物(如长蛇座)(1),海绵(2],栉水母门动物(也称为栉水母)[3),位于底部的生物动物种系发生树。因此,细胞增殖的调节机制和指导SC祖细胞的命运是高度保守的4]。相信,在某种程度上,所有动物基底成人多能细胞(称为原始干细胞(PriSCs))的函数作为SCs或生殖细胞的能力。

细胞transplant-based疗法的挑战之一是诱导SCs繁殖和分化。因此,至关重要的是确定SC基因可以激活细胞分裂和分化程序,考虑到许多这些基因将SCs来自不同组织之间共享,其他一些不同的或会在不同的时刻被激活。因为一些SCs从成人组织几乎静止,没有长时间划分,重要的是学习如何激活细胞增殖和终止。此外,控制之间的平衡在不同的细胞自我更新和分化需要微调功能,如染色质重塑,转录,转录后的修改和翻译5- - - - - -7]。这些复杂的过程是由多个基因通路作用在不同级别的监管。

逻辑路径了解SCs工作是识别和比较的一组基因表达与那些活跃在SC祖细胞分化细胞产生;然而,有另一个层面的复杂性需要考虑。SCs增殖时,细胞不对称分裂产生一个SC和一个致力于分化;然而,它已经彻底证明,在许多组织和器官,SCs分为一个SC和一个多功能的细胞(TAC)。tac增殖迅速,经过几轮的细胞分裂,他们成为分化8]。这个“交通”的本质特征的细胞群,在吕弗勒及Potten [9),是他们的能力来生成许多成熟细胞很少的细胞。细胞进入运输阶段,或tac,能够迅速产生分化细胞,不仅在开发过程中,还在再生。

在细胞transplant-based疗法的一个主要问题是成体干细胞的有限使用,因为这些细胞倾向于保持几乎静止,没有分裂很长一段时间。因此,重要的是要了解如何快速触发SC祖细胞增殖和分化,这意味着任何TAC生物学知识可以为设计新的治疗方法至关重要。在这里,我们回顾一些关键方面tac的特点和功能,重点是研究从不同的生物体表皮皮肤细胞。首先,我们描述了tac是形状的概念及其特点与SCs相比,细胞增殖和基因表达;然后我们现在从SCs过渡到tac的关键方面,后来分化细胞。最后,我们总结一些信息的潜在使用SCs和tac在细胞移植治疗皮肤损伤和慢性疾病。

2。干细胞的细胞

自我更新能力和分化成特定的细胞SCs的定义性质,建立了早期的麦克洛克,直到1961年,基于他们的实验“脾菌落”从骨髓7,10]。与此同时,他们建立了SCs拥有无限增殖潜能和多能性;然而,在稳态条件下,SCs像缓慢增殖细胞(7]。在一个试图定义所有细胞种群构成多细胞生物,Laszlo g . 1979年Lajtha假设的存在不同于SCs的“运输细胞”。这些细胞是由前驱细胞数量和短暂的。交通的“时间”是由一个成熟过程定义限制他们的增殖能力11]。他还强调,“…放大发生在运输过程中人口来自干细胞导致干细胞被少数人口…”(11),预测,这些运输细胞增殖率,在某些时候,在SCs高于。

进一步精化模型的暗示tac是不可逆转换每个干细胞分裂分化细胞有效地放大和保护基因池。此外,每个TAC必须有一定数量的细胞分裂(9,12,13]。同时观察培养细胞的畸胎瘤,Rheinwald和绿色发现先前未知的上皮细胞会快速增长但只有在成纤维细胞的存在。因为这些成纤维细胞(3 t3细胞线)有能力增强扩散在角化细胞文化中,几年后,他们成功地用于许多烧伤患者的治疗(14]。最初的实验之一是接种单个细胞,分离表皮和放置在不同的文化。十二天后,研究人员发现三种不同类型的细胞,成立名为holoclones paraclones, meroclones [15]。

Holoclones显示更好的增长潜力和被认为是SCs。Paraclones,相比之下,只有15细胞一代长大,被认为是细胞分化。Meroclones显示一个中间增长潜力。关键的观察是亚文化转移后,holoclones成为meroclones,它逐渐转化为paraclones;因此,定向限制在增长潜力被确认15]。Meroclones是最好的候选人拥有丰富tac人口。这些克隆细胞表皮文化理想的研究从SCs tac (16]。一些细胞标记后来证实来帮助区分holoclones (B1整合素和角蛋白14)(17从paraclones (involucrin) [15]。然而,随着meroclones由一个中间(过境)的细胞,具有挑战性的识别标记,SCs区别开来。

表皮SCs表达转录因子,称为p63,被发现在tac磷酸化。因此,它已被用于标签tac在再生实验(16,18]。目前,大多数作者认识到tac是族群之间的中间SCs和分化细胞。此外,tac有能力扩大终末分化细胞的数量从每个干细胞生产部门(19]。值得一提的是,一些其他作者认为tac不属于表皮内稳态和组织形成和更新(20.]。尽管如此,tac已确定在多个生物和不同的器官和组织21- - - - - -28)(见表1)。我们总结的一些重大贡献定义当前的细胞在图的概念1。

3所示。基因表达的细胞:教训毛囊

tac是如何管制基本知识来自研究在哺乳动物毛囊(高频)。的高频是一个特别有用的系统研究SCs和他们的后代因为头发的生长是受SCs在开发过程中,在成人,HFs中不断再生的交替周期的增长(生长期),破坏(退化期)和静止(静止期)(29日]。此外,老鼠HFs中理想的系统探索SC和TAC人群之间可能的相互作用和监管。相关的tac HFs中位于真皮乳头周围(DP)高频的底部;这些tac是嵌入在矩阵将DP的细胞。DP是一种专业化舱,和他们的信号(如TGFB2和FGF7)有一个强大的影响力在调节TAC增殖,迁移和分化。同时,TAC信号在SC的监管作用。例如,TAC-secreted配体声波刺猬(嘘)诱导静止SCs高频隆起,增殖(8),因此促进生长期的毛发生长阶段。

为了描述一个高频的基因表达谱,一个微阵列实验于2005年执行,许多DP-enriched基因被确定。然而,它是不可能区分TAC-expressed基因和其他高频活跃在细胞类型(30.]。十年后,利用六个特异性转基因记者,可以单独在HFs中不同的细胞群发育阶段和通过下一代测序进行转录组分析31日]。超过二百个基因表达的tac,如HOXC13 KITL, LEF1, BMP2, WNT10b, FOXP1和激活,以及许多其他(完整列表中找到http://hair-gel.net)。其中的几个基因表达在成人HF-TACs在生长期增长阶段,这表明有相似之处毛发生长在开发和高频活跃增殖周期在成熟的生物。

从高频细胞的转录组分析(外根鞘细胞、基质细胞,黑色素细胞真皮成纤维细胞,表皮细胞,tac,和SCs),可以建立一个interactome高频信号,引导发展。虽然表皮人群表达WNT配体,DP细胞表达WNT监管机构。BMP信号分子存在于所有高频单元类型,但tac显示高表达TGFB途径-调节器的小鹿斑比(BMP和苯丙酸诺龙膜结合抑制剂)。切口配体是由表皮细胞表达,而下游效应器切口在基质细胞表达和tac。转录组分析的结论之一就是tac是显著参与信号和监管。例如,他们与黑色素细胞、外根鞘细胞,通过装备和DP细胞,EFNB2,嘘信号通路,分别31日]。此外,TAC是与DP密切沟通,积极推动TAC扩散,有效组织生长的结果。这些DP-TAC交互可以调节细胞周期频率SCs作好准备,静SCs, tac在高频(8]。

一种不同的方法分析动态基因表达在tac是研究中组蛋白修饰在成人HFs中染色质免疫沉淀反应和深度测序(ChiP-seq)。这里,发现多个基因表达在SCs但同时压抑tac (32]。这个基因镇压,H3K27-trimethylation的形式,是由Polycomb-group (PcG)蛋白在基因如SOX9, HOXA7, WNT5b FGF18, LGR5就。同时,不同的基因子集,通常在SCs PcG压抑,成为TAC祖细胞的激活,如LEF1 BMP4, RUNX2, WNT5a [32]。因此,从SCs过渡到tac涉及PcG-mediated镇压的某些基因但激活一些其他人。的机制从多能状态切换到分化状态可以更好的理解比较激活或抑制基因的功能在这个过渡。

4所示。不对称细胞分裂的过渡从干细胞的细胞

在开发过程中表皮的形成是一个复杂的过程。横向膨胀出现在有机体生长,与此同时,更多的表皮层添加(分层)。正如我们前面所提到的,SCs可以除以对称细胞分裂(SCD)或不对称细胞分裂(ACD)。表皮基底层是由SCs细胞不对称分裂产生一个女儿,仍然在基底层,和另一个女儿TAC suprabasal层的快速增殖。因为ACD, SCs在基本层的数量保持不变,而tac的数量迅速增加,在开发过程中产生新的表皮层(6,33)或组织修复(16,18]。分层启动时在鼠标的发展过程中,一个活跃的ACD过程可以观察到,因为超过70%的有丝分裂纺锤波,在基底表皮层,在垂直方向,基底膜(34]。

许多蛋白质参与有丝分裂纺锤体在表皮层理的ACD重新定位。明斯克是鼠标同族体的基因Inscuteable从黑腹果蝇被卷入拘束顶端multiprotein复合物参与细胞极化(35]。例如,过度的明斯克和ACD(增加了细胞的频率33]。其中一个寡聚复合物是由明斯克,PAR3 (分区defective-3),LGN(同族体针从d .腹)。一旦MINSC-PAR3-LGN复杂装配,新兵NuMA (核有丝分裂器)到顶端细胞皮层。NuMA的解偶联MINSC-PAR3-LGN产生更多的细胞SCD (33]。LGN氨基端-TPR重复,c端-Goloco域是必不可少的招募NuMA复杂,其顶端积累(36]。而Goloco域名绑定heterotrimeric G蛋白质,TPR域促进NuMA之间的交互和明斯克37,38]。这些multimeric复合物也招募分子马达,动力蛋白和dynactin,有丝分裂纺锤体取向(表需要转变2)[39]。

有丝分裂纺锤体的重新定位在ACD不仅会直接的子细胞的位置也会影响细胞命运决定因素的定位(40]。这包括许多细胞组件,如膜蛋白,紧密连接,和细胞器重组41]。例如,EGFR(表皮生长因子受体)不对称地分布在表皮ACD (41,42),这是特别相关,因为EGF控制表皮细胞增殖。表皮生长因子受体调节NOTCH信号通路(43),解释了为什么阻止ACD损害等级函数(44]。EGFR tac也需要区分,因为它促进角质5/14-expressing表皮细胞改变其表达角蛋白1/10 (45]。控制细胞分裂率也可能相关的澳洲牧牛犬。在斑马鱼表皮的发展过程中,观察细胞增殖率从基底细胞转换到suprabasal细胞,在分层(46]。很明显,分子机制控制ACD至关重要的过渡从SCs tac在表皮形成41]。

5。细胞增殖干细胞的细胞之间的区别

在早期,它是观察到tac是短暂的;他们将更快,迅速分化,SCs几乎nonproliferative在稳态条件下(11,15]。事实上,SCs从成人生物复制非常缓慢,在小鼠造血SCs (hsc)复制每隔2.5周(47]或在人类肝星状细胞复制每10个月(48]。在开发期间,SCs增殖速度在担任新的器官和组织的细胞来源。然而,随着生物成熟,SCs鸿沟越来越少,走向一个静止状态,可能与避免过早疲劳和减少突变事件(5]。这种行为是至关重要的细胞移植治疗因为低扩散率可能会限制组织修复。相比之下,tac是高度增殖使细胞周期动力学SCs和tac之间的主要差异之一。

细胞增殖率直接相关的细胞周期G1期的持续时间。众所周知,细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)顺序激活或抑制,调节G1期的持续时间。因此,提高扩散率可能涉及CDK表达的变化。例如,到细胞周期蛋白D1-3 CDK6,被激活从G1进展到S期。在鼠标脑下垂体,观察到tac,但不是SCs,表达到,这表明到可能诱导增殖在过渡SCs tac(表2)[49]。细胞周期蛋白和CDKs相反的活动,CDKIs(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)如P21和P27是细胞周期调控,抑制CDKs的功能和延长G1。P21和P27基因敲除小鼠(KO)造血SCs变得枯竭,而有一个数量的增加造血tac (50,51]。这支持这个想法,SC部门后,P21表达下调在新的TAC祖和到表达式被激活,导致更高的增殖水平。

细胞周期调控,P21 RB蛋白介导的(也称为视网膜母细胞瘤)。活跃的细胞增殖要求CDK2和到使磷酸化RB(生产活动的形式)。相反,当P21抑制CDK2到,RB成为脱去磷酸(生产活性形式),和细胞转向nonproliferative状态。已经观察到超表达哺乳动物细胞培养诱导P21的损耗的RB池(52]。在条件KO小鼠RB,大幅削减基底表皮SCs,结合细胞增殖增加suprabasal层。与此同时,这些老鼠RB-null臭名昭著的表皮增厚(53]。在这项工作,得出结论,“RB至关重要的维护postmitotic终末分化状态的角化细胞,阻止细胞周期重返”(53]。自从suprabasal表皮层斑马鱼幼体提出了包含TAC祖细胞(46),有可能P21-mediated RB失活可能促进更高水平的斑马鱼表皮tac(表中细胞增殖2)。

Paired-like homeodomain转录因子2 (PITX2)促进皮肤角化细胞分化。PITX2过度激活P21表达培养角质细胞(54]。此外,显微镜下注射人类PITX2斑马鱼胚胎表皮变稠,增加角化细胞分化[54]。细胞周期可以分级管理。例如,微let-7b是一种已知的细胞周期抑制剂(55),存在于表皮增殖率高的SCs少量。当这些增生性SCs转染重组慢病毒表达miR-let-7b,细胞周期蛋白D1和到水平相对较低,细胞增殖停止(56]。总之,调节细胞分裂率是一个关键的一步从SCs过渡到tac,后来分化细胞。

6。在表皮细胞迁移的作用

tac是基本形成新的层表皮细胞的分层开发期间或在损伤后再生41,46,57]。因此,TAC监管的变化可以显著影响最后的厚度、渗透率、皮肤和外观。例如,一个增量tac的数量可能在某些细胞hyperproliferative疾病中发挥作用,如牛皮癣(58]。因为信号的环境可能调控细胞行为SCs和tac (31日,59),他们的组织定位可以同样重要;因此,细胞迁移也可能需要考虑的一个关键方面。正如我们前面所提到的,它被观察到,在许多动物模型,SCs仍在基底表皮层,而tac是位于基底和suprabasal层(16,18,46]。理查森et al。60)最近表明,reepithelialization需要远程上皮重组,包括径向夷为平地,细长的细胞层。这种重组导致大规模招聘相邻表皮的角质细胞,让reepithelization部分独立的角化细胞增殖(60]。

最近创建的斑马鱼转基因线称为“skinbow”是有用的为研究成年鱼的皮肤的表皮细胞运动(61年]。使用Brainbow-based多色,他们基因标记每个细胞在最肤浅的表皮层,也被称为“表面的上皮细胞”(秒)。在稳态条件下,表皮细胞替代秒邻近细胞的发生主要是通过重排(78%),而不是重新与新形成的细胞。在这一点上,作者产生表皮剥落伤(在皮肤擦干纸)。然后,他们观察到的细胞迁移的贡献从旧细胞结合reepithelization新形成的角质细胞。SC活动被穿越skinbow监控线一个FUCCI-based传感器鱼(62年]。表皮再生首先释放大量的秒,通过从近端地区招聘既存的秒伤。之后,有一个细胞增殖破裂产生新的与旧的秒秒,集成。他们得出的结论是,表皮响应迅速遭受损伤时通过促进邻近细胞的运动来保护剩余的组织激活扩散在祖细胞(61年]。在哺乳动物的表皮,众所周知,tac扩散激活再生期间(16,18,63年];有可能是斑马鱼的也是如此。

7所示。的细胞和分化

的细胞有能力迅速放大池在每个干细胞分裂分化细胞产生的19]。目前,尚不清楚如果每个TAC致力于区分沿着一个特定的血统或各种血统。换句话说,他们的程度的多能性是未知的。在早期,建议tac可以“中转人口”的前身具有不同的命运11]。在造血系的情况下,两个不同的种群tac共存的64年]。tac来源于骨髓造血系统,及其扩散取决于“集落刺激因子,如促红细胞生成素,产生红色的血统。造血tac可分为CFC-E(克隆形成细胞)和BFC-E(红细胞burst-forming细胞)。CFC-Es需要促红细胞生成素,为了生存和增殖而BFC-Es不;在缺乏促红细胞生成素,只有结合CFC-Es凋亡而BFC-E人口仍然是(64年]。

在不同的组织,哺乳动物的角膜,一些实验数据表明tac的两个截然不同的群体的存在:一个周边角膜和另一个在中央角膜。外围tac经历了两轮部门成为postmitotic之前,虽然中央角膜tac只需要一个细胞分裂。之后cornea-induced教训,tac保持休眠状态,而另一个是活跃在reepithelization [58]。SCs的许多组织拥有两个不同的种群,静止人口(qsc)和影射的人口已经被激活更敏感。在毛囊中,已经被分裂和产生的tac表达嘘,诱发qsc增殖(8]。如果有多个类型的SCs和不同类型的tac在相同的组织,它可以生成一个重要选择协议隔离更增生性祖细胞组织细胞移植。

8。表皮细胞移植的治疗用途

慢性疾病、伤害、癌症和出生缺陷的主要原因是器官故障和组织破坏。皮肤也不例外,因为它有一个突出的作用作为一个保护屏障,在美学、皮肤损伤或慢性疾病可能有很大的影响对一个人的身体和生理健康。据CDC(疾病控制和预防中心),在2014年,近400000人受伤引起的燃烧报告仅在美国(www.cdc.gov)。许多年了,皮肤移植物移植已经引导选项来帮助病人,治愈受伤的皮肤(65年]。使用自体皮肤移植组织是目前用于实现部分或完整的治疗在急性或慢性伤口。然而,最大的一个问题在这个过程产生的损害施主能级。因此,要考虑的事情之一是成功reepithelialization表皮移植,供体愈合的能力,完成所需的时间愈合。

为了避免损伤供体,在治疗皮肤移植,它是理想的获得为他们尽可能少的供体皮肤细胞用于皮肤覆盖更大的部分。出于这个原因,表皮细胞往往培养1 - 3周,然后用于治疗伤口和施主能级(14,66年]。这些细胞通常是培养在商用矩阵与胶原蛋白或合成纤维用于啮合自该方法有助于受伤组织的覆盖更大的地区。有时,表皮与真皮细胞细胞cocultured [67年]。增殖耗费太长时间,不幸的是,表皮文化植入后,有长期耐久性问题和移植的皮肤严重疼痛,尤其是大型的表面区域的身体需要恢复(66年]。值得一提的是,最新进展使用表皮细胞悬浊液播种或喷在伤口部位有皮肤移植比较结果显示68年]。

利用SCs作为源的新细胞,恢复受损的器官原状目前许多研究人员和机构的首要任务69年- - - - - -71年]。完善各自使用的细胞疗法可以有效缩小差距对伤口愈合或提高生活质量在慢性疾病72年,73年]。例如,间充质干细胞(msc)移植时可以繁殖和分化不同器官(74年]。值得注意的是,当msc被放置在表皮,它们分化成表皮细胞(75年]。msc在皮肤伤口诱导真皮成纤维细胞对损伤(76年];msc还促进血管化(77年)和改善皮肤和肢再生,如毛囊和汗腺(78年]。因此,在某些情况下,msc可能是一个更好的选择比不再生的皮肤移植皮肤附属物。目前,有许多临床试验使用msc治疗一些疾病(74年),但没有皮肤损伤或疾病相关。值得一提的是,脂肪SCs和msc在伤口修复有相似的属性79年]。

表皮的再生能力与细胞分裂率高;表皮增殖细胞主要由tac (8,16,18]。理论上,有可能丰富tac的人口从一个表皮获得样本使用的磷酸化形式转录因子P63 [16,18)和区分SCs基于减少B1整合素的表达(17]。是引人注目的许多可能性为未来治疗皮肤损伤和疾病的治疗可以从SCs源自当前研究的细胞。

9。未来的发展方向

生物信息学工具已经使用在SC的生物学领域,如转录组分析或RNAseq。这些数据被用来描述祖细胞的分子标识和识别新标记基因(80年]。然后,这些标记基因可以用于标签特定SC或TAC亚种群,然后可以确定,甚至脱离所有其他细胞类型。单细胞测序(S-CS) [81年- - - - - -83年)是一个强大的新工具为研究细胞生物学研究领域的多样性,包括癌症研究。它将感兴趣的理解不同细胞参与肿瘤的进展。此外,它有深远的应用程序在解决intratumor异质性,研究单克隆原发性肿瘤,跟踪转移性传播,破解变异率和突变表型,甚至理解抵抗治疗(84年]。S-CS一直与其他方法相结合,如细胞谱系追踪或knockout-knockdown策略。这种跨学科的方法,genotype-to-phenotype关系更好的理解至关重要的癌症相关的基因,如BRAF (B-rapidly加速纤维肉瘤),喀斯特(k - ras基因致癌基因),P53 (P53转录因子)和表皮生长因子受体(表皮生长因子受体),在癌症治疗的相关性研究[85年]。

RNA-seq S-CS结合生物信息学工具也被用于发育生物学,以更好地了解的起源不同的细胞类型和不同的细胞类型如何达到他们的最终身份。例如,Satija等人使用参考数据集,从S-CS RNA-seq档案,建立空间原位基因表达模式。有了这个工具,他们可以预测多种基因的表达模式在斑马鱼发育(86年]。S-CS也被用来确定新细胞在成年组织;作为一个例子,最近发现了一种罕见的肠道细胞。这种新的细胞类型位于肠道隐窝,老鼠,和拥有一个罹患函数(87年]。从RNA-seq中选择数据集,REG4现在可以被用作生物标记这个新的enteroendocrine细胞类型,是由几个亚种群(表2)。作者认为,其中一个细胞亚型具有TAC-like表达谱(87年]。

在表皮SCs有几种蛋白质表达,但在tac,如B1-integrin、切口受体DELTA1, MCSP(黑色素瘤硫酸软骨素蛋白聚糖)(表2)[88年,89年]。SC-S剖析了从单一的表皮细胞从人类的角化细胞获得文化(90年]。从这个实验中,可以检测到SCs的高表达LRIG1 (leucin-rich重复和Ig-like域1),这是一个EGF受体拮抗剂。LRIG1水平表达下调对TAC增殖并进一步分化。SC和TAC的研究人员,工作在不同的动物模型,可以使用这些标记标签和遵循SC和TAC动力学和来确定这些基本但短暂的更具体的标记细胞。必须假定每个细胞都有一个独特的转录组和拥有内在的变化,确定其身份,在细胞分化。转录组分析提供了一个了解细胞内稳态和疾病的性质,包括肿瘤细胞。更好的知识异质性的细胞,在同一个组织,将在理解基本的角色在开发过程中每个单元格或任何生理条件(84年,91年]。我们一直强调,通过本文,TAC可塑性和增殖能力使他们值得探索,提供开放的场馆在细胞移植治疗使用的新的可能性。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版工作。

确认

这项工作是支持的格兰特CONACYT frontera en la ciencia - 2015 - 1号2埃内斯托Maldonado和CONACYT艾玛Rangel-Huerta没有研究生奖学金。254736年。

引用

1. d·a·金和d·k·雅各布斯”刺胞动物干细胞动态:有统一的原则吗?”发展基因与进化,卷223,不。1 - 2日,53 - 66年,2013页。视图:谷歌学术搜索
2. a . v . Ereskovsky即Borisenko, p . Lapebie e . Gazave d·b·图丽和c . Borchiellini”Oscarella lobularis (Homoscleromorpha,海绵动物门)再生:上皮形态发生和化生,”《公共科学图书馆•综合》,10卷,不。8篇文章e0134566 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. a . m . Reitzel、k彭日成和m .问:马丁代尔”发展的“生殖系”和“性别”有关的基因的栉水母Mnemiopsis leidyi,”EvoDevop。卷。7日,17日,2016年。视图:谷歌学术搜索
4. a .异形杀手t . Hayashi i Sugimura et al .,“动物干细胞的祖先的基因。”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷112,不。51岁,E7093-E7100, 2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. t . Cheng和d . t . Scadden成体干细胞细胞周期调控”,干细胞生物学的必需品英国学术出版社,页81 - 87,2版,2009。视图:谷歌学术搜索
6. r . Ghadially“25年的表皮干细胞研究,”《皮肤病学研究杂志》上,卷132,不。3,第2部分,797 - 810年,2012页。视图:谷歌学术搜索
7. e·a·麦克洛克和j . e .直到”观点干细胞的性质”,自然医学,11卷,不。10日,1026 - 1028年,2005页。视图:谷歌学术搜索
8. y . c .许l·李·e·福克斯,“编排干细胞的细胞活动和组织再生,”细胞,卷157,不。4、935 - 949年,2014页。视图:谷歌学术搜索
9. m .吕弗勒和c . s . Potten干细胞和细胞Pedigrees-A概念介绍,Academyc出版社,曼彻斯特,英国,1997年。
10. 直到和e·A·j·e·麦克洛克”,直接测量正常小鼠骨髓细胞的辐射敏感性,”辐射的研究,14卷,第222 - 213页,1961年。视图:谷歌学术搜索
11. l . g . Lajtha“干细胞概念”,分化,14卷,不。1 - 2,23-34,1979页。视图:谷歌学术搜索
12. i c·麦肯齐”,小鼠表皮细胞有丝分裂的空间分布,”解剖记录,卷181,不。4、705 - 710年,1975页。视图:谷歌学术搜索
13. c . s . Potten“表皮细胞更替(keratopoiesis)通过离散单元的扩散,”细胞学的国际评论卷,69年,第318 - 271页,1981年。视图:谷歌学术搜索
14. h .绿色”,与培养细胞疗法的诞生”,BioEssays,30卷,不。9日,第903 - 897页,2008年。视图:谷歌学术搜索
15. y Barrandon和h绿色,“三个克隆与不同类型的角化细胞增殖能力,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷84,不。8,2302 - 2306年,1987页。视图:谷歌学术搜索
16. d .铃木和m . Senoo p63磷酸化是增加表皮干细胞祖细胞的早期过渡,“《皮肤病学研究杂志》上,卷132,不。10日,2461 - 2464年,2012页。视图:谷歌学术搜索
17. p·h·琼斯和f·m·瓦特”人类表皮干细胞的细胞分离的基础上整合素的功能和表达的差异,“细胞,卷73,不。4、713 - 724年,1993页。视图:谷歌学术搜索
18. d .铃木和m . Senoo”扩张的表皮祖细胞高p63磷酸化小鼠表皮伤口愈合期间,“实验皮肤病学,22卷,不。5,374 - 376年,2013页。视图:谷歌学术搜索
19. f·m·瓦特”,在哺乳动物的表皮干细胞命运和模式当前在遗传学和发展意见,11卷,不。4、410 - 417年,2001页。视图:谷歌学术搜索
20. p·h·琼斯、b·d·西蒙斯和f·m·瓦特“Sic交通格洛莉娅:告别表皮的细胞?”细胞干细胞,1卷,不。4、371 - 381年,2007页。视图:谷歌学术搜索
21. c·w·贝克、t . k . Yoon和崔y“匹威功能蛋白在精子发生,”生殖医学临床与实验,38卷,不。2、61 - 67年,2011页。视图:谷歌学术搜索
22. c·布劳利和大肠Matunis雄性生殖系干细胞的再生精原去分化在活的有机体内”,科学,卷304,不。5675年,第1334 - 1331页,2004年。视图:谷歌学术搜索
23. m . Cariati公元Purushotham,“干细胞与乳腺癌,”组织病理学,52卷,不。1,第107 - 99页,2008。视图:谷歌学术搜索
24. c . Carrieri s Comazzetto A Grover et al .,“人口的支持有效的再生能力的睾丸,”《实验医学杂志》上,卷214,不。6,1631 - 1641年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. r·r·Driskell a . Giangreco k·b·延森k·w·莫特和f·m·瓦特”Sox2-positive指定毛囊真皮乳头细胞类型在哺乳动物的表皮,“发展,卷136,不。16,2815 - 2823年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 山崎裕川崎,h . Tanioka k, c . j . Connon和木下光男,“p63亚型的表达和组织分布人体眼部表面上皮细胞,”眼睛的实验研究,卷82,不。2、293 - 299年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. n . Petkova j . Hennenlotter m . Sobiesiak et al .,“表面CD24区分低分化和人类前列腺癌的基底细胞层,”前列腺癌,卷73,不。14日,第1590 - 1576页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. l . g .传单和h .聪明,”干细胞自我更新和分化在肠道上皮细胞,”年度回顾的生理卷,71年,第260 - 241页,2009年。视图:谷歌学术搜索
29. d . Kalaitzidis和d . t . Scadden蝼蚁:清爽的头发增长,”细胞,卷157,不。4、769 - 770年,2014页。视图:谷歌学术搜索
30. m . Rendl l·刘易斯和e·福克斯,“分子解剖mesenchymal-epithelial交互的毛囊,”公共科学图书馆生物学,3卷,不。11日,2005 p . e331。视图:谷歌学术搜索
31. r . a . Rezza z Wang Sennett et al .,“信号网络中干细胞前体的祖细胞,和他们的利基在发展中毛囊,”细胞的报道,14卷,不。12日,第3018 - 3001页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. w·h·留置权、郭x l .波兰人et al .,“全基因组地图的组蛋白修饰放松在活的有机体内染色质状态的毛囊血统。”细胞干细胞,9卷,不。3、219 - 232年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 鲍尔森n d和t . Lechler,”鲁棒控制有丝分裂纺锤体的方向在发展中表皮,“《细胞生物学》杂志上,卷191,不。5,915 - 922年,2010页。视图:谷歌学术搜索
34. t . Lechler e·福克斯,“不对称细胞分裂促进哺乳动物的皮肤、分层和分化”自然,卷437,不。7056年,第280 - 275页,2005年。视图:谷歌学术搜索
35. r .酸泡菜和j·a . Campos-Ortega“Inscuteable,果蝇的神经前体基因,编码一个候选细胞骨架适配器蛋白质,”发育生物学,卷174,不。1,第81 - 65页,1996。视图:谷歌学术搜索
36. f . Yu莫林x, y Cai, x,和w·贾”inscuteable伙伴,分析小说的球员果蝇不对称分裂,揭示了两个不同的步骤inscuteable顶端定位、“细胞,卷100,不。4、399 - 409年,2000页。视图:谷歌学术搜索
37. 鲍尔森n d和t . Lechler“表皮不对称细胞分裂,”国际评审的细胞和分子生物学卷,295年,第232 - 199页,2012年。视图:谷歌学术搜索
38. c t . f . Yu Ong w·贾和杨x,“膜定位和非对称的本地化果蝇伙伴inscuteable离散步骤控制不同区域的蛋白质,”分子和细胞生物学,22卷,不。12日,第4240 - 4230页,2002年。视图:谷歌学术搜索
39. l . Seldin a Muroyama, t . Lechler”NuMA-microtubule交互的关键主轴方向和多样化的表皮结构的形态发生,”eLife,5卷,2016年。视图:谷歌学术搜索
40. c . Juschke y谢,m . p . Postiglione和j·a . Knoblich”分析和建模有丝分裂纺锤体的方向在三维空间中,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷111,不。3、1014 - 1019年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. a . Muroyama和t . Lechler极性和分层的表皮,”研讨会在细胞和发育生物学,23卷,不。8,890 - 896年,2012页。视图:谷歌学术搜索
42. h·罗伊·t·Zuliani i Wolowczuk et al .,“不对称分布的表皮生长因子受体指导正常和癌症角质细胞的命运在体外”,干细胞与发展,19卷,不。2、209 - 220年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. c .商、朗b和l·r·孟”阻塞NOTCH通路可以增强表皮生长因子受体抑制剂的影响通过针对CD133 +子宫内膜癌细胞,”癌症生物学和治疗,2016年。视图:谷歌学术搜索
44. s e·威廉姆斯,s . Beronja h·a . Pasolli和e·福克斯,“不对称细胞分裂促进Notch-dependent表皮分化,”自然,卷470,不。7334年,第358 - 353页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. c . Blanpain w·e·劳里·h·a . Pasolli和e·福克斯”规范notch信号函数作为承诺开关在表皮血统,”基因与发展,20卷,不。21日,第3035 - 3022页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. A·古兹曼j·l·Ramos-Balderas s Carrillo-Rosas和e . Maldonado”干细胞增殖破裂形成新的层P63表达suprabasal细胞在斑马鱼胚胎表皮发展,”生物学开放,卷2,不。11日,第1186 - 1179页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. j·l·Abkowitz d . Golinelli d·e·哈里森,p . Guttorp。”在活的有机体内小鼠造血干细胞的动力学”,血,卷96,不。10日,3399 - 3405年,2000页。视图:谷歌学术搜索
48. 卡特林、l . Busque r·e·盖尔·Guttorp和j·l·Abkowitz人类造血干细胞的“复制率在活的有机体内”,血,卷117,不。17日,第4466 - 4460页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. e . Macias p l . Miliani de Marval a . Senderowicz j .卡伦和m . l . Rodriguez-Puebla”的表达到或CDK2在小鼠口腔保留在成人垂体肿瘤发生有明显影响,”癌症研究,卷68,不。1,第171 - 162页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. t . Cheng n . Rodrigues d . Dombkowski s .金牛和d . t . Scadden“干细胞重新效率而不是池的大小是由p27 (kip1)”自然医学》第六卷,没有。11日,第1240 - 1235页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. 沈t . Cheng n . Rodrigues h . et al .,“造血干细胞静止由p21cip1 / waf1,”科学,卷287,不。5459年,第1808 - 1804页,2000年。视图:谷歌学术搜索
52. e . v . Broude m·e·斯威夫特c .体内et al .,“p21 (Waf1 / Cip1 / Sdi1)介导视网膜母细胞瘤蛋白降解,”致癌基因,26卷,不。48岁,6954 - 6958年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. s . Ruiz m·桑托斯c Segrelles et al .,“独特的和重叠的复审委员会的功能和p107在表皮增殖和分化的控制,”发展,卷131,不。11日,第2748 - 2737页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. g .施k . c .孙t . y . Choi et al .,“表达paired-like homeodomain转录因子2 c (PITX2c)表皮角质细胞,”实验细胞研究,卷316,不。19日,3263 - 3271年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. b·j·莱因哈特f . j .松弛,m . Basson et al .,”的21核苷酸let-7 RNA调节在秀丽隐杆线虫发育时间,“自然,卷403,不。6772年,第906 - 901页,2000年。视图:谷歌学术搜索
56. h . Lu, x,他问:王et al .,“微let-7b-regulated表皮干细胞增殖过度增大的肛门乳头状突起,”分子医学报告,12卷,不。4、4821 - 4828年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. 麻省理工学院Koster和d . r .科学家Roop“上皮分化的调节机制”,细胞和发育生物学的年度审查,23卷,第113 - 93页,2007年。视图:谷歌学术搜索
58. m . s .主持人、t . t .太阳和r . m . Lavker“上皮修复的策略:调制的干细胞和交通放大细胞增殖,”《细胞科学,卷111,19日,第2875 - 2867页,1998年。视图:谷歌学术搜索
59. y . c .许l·李·e·福克斯,“新兴皮肤干细胞之间的相互作用和他们的利基市场,”自然医学,20卷,不。8,847 - 856年,2014页。视图:谷歌学术搜索
60. r·理查森m . Metzger p Knyphausen et al .,“皮肤伤口的愈合的成年斑马鱼胚胎和成年哺乳动物的伤口闭合的结合机制,“发展,卷143,不。12日,第2088 - 2077页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. c·h·陈,a . Puliafito b·d·考克斯et al .,“多色细胞条码技术长期监测斑马鱼的上皮再生,”细胞发育,36卷,不。6,668 - 680年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. m . Sugiyama a . Sakaue-Sawano t Iimura et al .,“照明发展中斑马鱼胚胎细胞循环发展。”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。49岁,20812 - 20817年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. m . Senoo“表皮干细胞在体内平衡和皮肤伤口修复,”伤口护理的发展,卷2,不。6,273 - 282年,2013页。视图:谷歌学术搜索
64. Lodish h . j . Flygare,周,“从干细胞成红血球细胞:调节红细胞生产多层由多个激素,”IUBMB生活,卷62,不。7,492 - 496年,2010页。视图:谷歌学术搜索
65. 赫斯科维兹,o·b·休斯f . Macquhae a . Rakosi和r . Kirsner“表皮皮肤移植,”国际伤口期刊补充3卷。13日,52-56,2016页。视图:谷歌学术搜索
66. f·m·伍德·m·l·Kolybaba p·艾伦,”的使用培养的上皮自体移植术治疗主要烧伤:文献的评论,“伯恩斯,32卷,不。4、395 - 401年,2006页。视图:谷歌学术搜索
67. j·亨德森,r . Arya, p . Gillespie,“皮肤移植物啮合,over-meshing cross-meshing,”国际期刊的手术,10卷,不。9日,第550 - 547页,2012年。视图:谷歌学术搜索
68. h .赵c . Zhang,傅x, y . Chen“自体表皮细胞悬液:一个有前途的治疗慢性伤口,“杂志组织的生存能力,25卷,不。1,50-56,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. 即Aharony、美国Michowiz和n . Goldenberg-Cohen“干细胞疗法在眼科的承诺。”神经再生研究,12卷,不。2、173 - 180年,2017页。视图:谷歌学术搜索
70. m·e·贝尔纳多和w·e·Fibbe间充质基质细胞和造血干细胞移植。”免疫学的信,卷168,不。2、215 - 221年,2015页。视图:谷歌学术搜索
71. 大肠Tsolaki和大肠Yannaki干细胞对肝脏再生的机会:国家的艺术,“世界胃肠病学杂志》上,21卷,不。43岁,12334 - 12350年,2015页。视图:谷歌学术搜索
72. m . m . Chen Przyborowski, f . Berthiaume“干细胞在皮肤组织工程和伤口愈合,”生物医学工程的关键评论,37卷,不。4 - 5,399 - 421年,2009页。视图:谷歌学术搜索
73. h, c .你,王x et al .,”的进展和挑战在组织工程真皮再生”生物医学材料研究杂志》上。部分,卷105,不。4、1208 - 1218年,2017页。视图:谷歌学术搜索
74. r . Rohban和t·r·Pieber”间充质干细胞和祖细胞再生:组织特异性和再生潜力,”干细胞国际卷,2017篇文章ID 5173732, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. h . Chun-mao w . Su-yi、l .萍萍和c . Hang-hui“人类骨骨髓来源间充质干细胞分化成epidermal-like细胞在体外”,分化,卷75,不。4、292 - 298年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. a . n·史密斯·e·威利斯,诉陈t . et al .,“间充质干细胞诱导真皮成纤维细胞对损伤的反应,”实验细胞研究,卷316,不。1,48-54,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. m . s . Laranjeira、m·h·费尔南德斯和f . j .蒙泰罗”相互感应人类皮肤微血管内皮细胞和人类间充质干细胞:时间剖面在共培养系统中,“细胞增殖,45卷,不。4、320 - 334年,2012页。视图:谷歌学术搜索
78. h .井上,t .村上,t . Ajiki m . Hara y Hoshino,小林和大肠,“Bioimaging评估和皮肤伤口愈合效果是使用了从骨髓中萃取出来的人工真皮间充质基质细胞糖尿病老鼠,”《生物医学光学,13卷,不。6日,第064036条,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. c .聂g . Zhang d·杨et al。”目标的脂肪中提取干细胞通过非细胞真皮基质增强伤口修复糖尿病老鼠,”组织工程和再生医学杂志》上,9卷,不。3、224 - 235年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. 温家宝和f·l·唐”,在干细胞生物学单细胞测序,”基因组生物学,17卷,p。71年,2016年。视图:谷歌学术搜索
81. Joost, a .蔡塞尔·t·雅各布et al .,“单细胞转录组显示,分化和空间签名形状表皮和毛囊的异质性,”电池系统,3卷,不。3、221 - 237页。e9, 2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. j.p.破车和a . v . Oudenaarden”,每一个细胞都很特别:全基因组研究添加一个新的维度单细胞生物,“细胞,卷157,不。1,8 - 11,2014页。视图:谷歌学术搜索
83. i c·麦考利,c·p·桥,t·沃特”从单个细胞单细胞multiomics:多个测量。”遗传学趋势,33卷,不。2、155 - 168年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. n e·纳文,“第一个五年的单细胞癌症基因组学,”基因组研究,25卷,不。10日,1499 - 1507年,2015页。视图:谷歌学术搜索
85. f·唐、k .老挝和m . a . Surani”的开发和应用单细胞转录组分析,“自然方法补充4卷。8日,S6-11, 2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. r . Satija j·a·法雷尔d Gennert教授作为计算机科学系,领导一直都a . f . Schier和a . Regev“单细胞基因表达数据的空间重建,”自然生物技术,33卷,不。5,495 - 502年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. d . Grun a . Lyubimova l·科斯特et al .,“单细胞信使RNA序列揭示了罕见的肠道细胞类型,“自然,卷525,不。7568年,第255 - 251页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. j·莱格,b . Jensen广泛,李,和f·m·瓦特”角色的黑色素瘤硫酸软骨素蛋白聚糖在表皮干细胞在人类interfollicular模式,”发展,卷130,不。24日,第6063 - 6049页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. s .洛厄尔·琼斯面粉糊,j·邓恩和f·m·瓦特”delta-notch信号刺激人类的表皮分化的干细胞群的界限,”当代生物学,10卷,不。9日,第500 - 491页,2000年。视图:谷歌学术搜索
90. k·b·詹森和f·m·瓦特“单细胞表达人类表皮干细胞的细胞分析:Lrig1是干细胞静止的监管机构,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。32岁,11958 - 11963年,2006页。视图:谷歌学术搜索
91. a . a·米尔斯,郑,x j . Wang h·沃格尔,d . r .科学家Roop和a·布拉德利,“p63是肢体所需p53同系物和表皮形态发生,”自然,卷398,不。6729年,第713 - 708页,1999年。视图:谷歌学术搜索

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