文摘
细胞间通讯扮演了重要的角色在组织内稳态和响应外部线索。这种沟通最近被描述的新结构。这些隧道纳米管(tnt)由thin-extended膜突起,细胞连接在一起。tnt允许各种细胞的细胞间传输组件,包括蛋白质、rna,病毒,和细胞器(如线粒体。间充质干细胞(msc)都是自然现在和招募了许多不同的组织与居民的互动细胞通过分泌因素很大程度上记录。他们的免疫抑制和修复能力构成的基础目前很多临床试验。msc招募肿瘤微环境中也发挥着重要的作用在肿瘤进展和抵抗治疗。msc现在密切关注的焦点是由于它们的能力形成tnt和线粒体转移到目标细胞,在正常的生理或病理条件下,导致细胞能量代谢和功能的变化,如本文所述。
1。简介:tnt,它们是什么?他们是怎样被发现的?
细胞通讯是必不可少的组织内稳态,特定的细胞功能,和应对外部线索。事实上,不断在发展和自我修复,组织需要适应不断变化的生物条件以达到生理体内平衡。为此,构成细胞不断与靶细胞驻留在他们关闭附近或者,他们可以接触到细胞多远,而不一定涉及周围附近的细胞。这个细胞间通信可以通过各种流程包括扩散因素如细胞因子和趋化因子,分泌微泡,或直接通过缝隙连接。长距离扩散因素可以针对不同的细胞类型,根据不同的表达式,通过这些细胞,相关的受体。
另一个令人印象深刻的设计允许长途通信手段细胞细胞间接触之间的隧道纳米管(tnt)的形成,这些细胞的最初报道大鼠嗜铬细胞瘤(PC12)派生细胞和免疫细胞(1,2]。这些是长管式结构,直径在50到1500纳米,可以跨越数十到数百微米,连接两个细胞在一起(3]。以特有的方式,在2 d文化中,tnt不拴在细胞外基质,而漂浮在培养基。显微镜成像,活的或固定的文化,被证明是非常有用的”来形容这些细胞结构(3- - - - - -10]。隧道纳米管允许连续性在质膜和细胞质之间的连接细胞,从而允许贩卖大量的细胞从一个细胞到另一个组件。这个交易可以依靠细胞骨架纤维的肌动蛋白、微管,或两者兼而有之(图1和[3])。
在过去的几年中,许多研究报道这种能力的细胞,从越来越多的细胞类型,连接到另一个。有趣的是,这些tnt也允许贩卖连接细胞之间的许多不同的货物,因此增加了这些细胞间连接组合的复杂性及其生物的结果,总结如表1。在这次审查中,我们提供了一个总体概述目前知道隧道的纳米管,涉及细胞,货物运输在tnt,这些过程的监管。我们进一步关注的具体能力间充质干细胞(MSC)连接到目标细胞通过TNT结构和线粒体转移到目标细胞,强调在能量代谢和生物功能的修改MSC线粒体产生在这些细胞。由于空间限制,我们提前向您道歉对于我们不能引用的文章。
2。tnt是如何形成的?TNT-Connected细胞伙伴是什么?
2.1。细胞类型参与TNT(表的连接1)
细胞参与连接通过纳米管可以相同或不同类型的。许多细胞类型出现赋予形式tnt的能力。tnt中观察大鼠嗜铬细胞瘤(PC12)细胞(8,11),肾近端小管上皮细胞(RPTEC) [12),大鼠肾细胞(13,视网膜色素上皮细胞(14]。隧道之间的纳米管的形成也报道内皮祖细胞和内皮细胞15之间),内皮祖细胞和心脏细胞(16),和不成熟的海马神经元和星形胶质细胞之间17]。显著地,尽管隧道纳米管很大程度上是人类和小鼠中描述系统,他们中也发现了细菌,连接枯草芽孢杆菌细胞在一起,枯草芽孢杆菌的远亲大肠杆菌(18),在果蝇为niche-germline干细胞信号(19]在斑马鱼在原肠胚形成20.]。
免疫系统的细胞,特别是巨噬细胞、树突细胞(dc), NK,和B细胞,广泛使用tnt沟通(6,21- - - - - -27]。tnt在PC12细胞的发现后不久,这些结构之间也确定了DCs和单核细胞(28]。从迁徙dc抗原信息转移到淋巴node-residing DCs通过tnt最近被证明是至关重要的免疫反应的诱导24]。TNT也形成神经CAD中描述细胞含有儿茶酚胺的原产地(鼠标细胞株)和骨骨髓来源树突状细胞的初级神经元(6,25,26]。
下面将进一步描述,间充质干细胞(msc)积极利用tnt运送货物(肾小管细胞29日),心肌细胞(30.),支气管上皮细胞(31日,32),巨噬细胞(33),内皮细胞(34),和乳腺癌细胞35,36]。相反地,msc可以接收货物从TNT-connected细胞在人类血管平滑肌细胞(VSMCs) [9]。
形成tnt已经观察到癌细胞,癌细胞连接在一起或连接癌细胞与正常基质细胞,尤其是间充质干细胞(msc)。TNT形成了不同的癌细胞类型的多样性,包括恶性间皮的细胞(37- - - - - -40),结肠细胞癌(41),乳腺癌MCF7和mda - mb - 231, SKOV3和OVCAR3卵巢癌36),K7M2小鼠骨肉瘤细胞(37),喉鳞状细胞癌(LSCC) [42,海拉细胞43,44[],星形细胞瘤细胞45),膀胱癌细胞(46]。TNT也观察正常和肿瘤细胞之间,形成包括之间良性的IOSE人类卵巢上皮细胞和卵巢癌SKOV3细胞(37),基质细胞MC3T3小鼠成骨细胞与K7M2骨肉瘤细胞(37,海拉细胞和成纤维细胞之间,在两个方向44]。许多正常的基质细胞和癌细胞之间的联系被发现涉及msc,比如在以下研究涉及乳腺癌细胞mda - mb - 231 (35),B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞(47),急性髓系白血病细胞(48]。
这些不同的细胞类型之间形成的纳米管做分享一些特性,尤其是之间的连续性在细胞膜和细胞质连接细胞,使生物货物的交易。然而,随着新的TNT-related数据的积累,看来这些结构属性,连接方式、货物运输、cytoskeleton-based分子马达,和生物的结果,强调每个单元系统的特异性。
2.2。货物运输在tnt
2.2.1。线粒体
细胞器如线粒体已经被描述为走私隧道中的实体纳米管连接许多不同的细胞类型包括肾近端小管上皮细胞(RPTEC) [12),星形胶质细胞(49),星形细胞瘤(45),内皮细胞(50),神经元CAD细胞(25),喉鳞状细胞癌(LSCC) [42],monocyte-derived巨噬细胞(33]。这线粒体转移也观察内皮细胞和癌细胞之间(36),内皮祖细胞和心脏细胞(16),从健康受损(UV-treated) PC12细胞(8]。
msc被证明通过TNT-mediated过程分享线粒体与靶细胞的数量。这些靶细胞包括心肌细胞(30.),内皮细胞(34),肺肺泡上皮细胞(31日,32),肾小管细胞(29日),巨噬细胞(33),急性髓系白血病细胞(48(图)以及乳腺癌细胞2)[35,36),导致这些细胞的功能属性的修改。有趣的是,在这一情况下,观察MSC线粒体转移的白血病CD34更高的程度+成髓细胞比正常的单核CD34+细胞(48]。相反,当msc与血管平滑肌细胞,coculture TNT-mediated线粒体贩卖导致收购VSMC线粒体的msc (9]。
(一)
(b)
技术的角度来看,检测线粒体从供体转移到目标细胞通常是执行基于成像与荧光染料,如线粒体prelabeled MitoTrackers见大量报告,包括(35,51]。检测线粒体的转移也可以由基因标记供体细胞的lentiviral-mediated表达绿色荧光蛋白融合蛋白与线粒体细胞色素c氧化酶亚基八世(LV-Mito-GFP) [52]。另外,不同的系统,也就是说,人类/鼠标或人类/兔子,允许使用如单克隆抗体攻击人类线粒体抗体(MTC02)明确承认人类线粒体,但不是线粒体老鼠或兔子的起源,可以,因此,可以区分人类线粒体转移和内生(35,53]。线粒体包含自己的线粒体DNA (mtDNA)转移,如预期,与此同时贩卖线粒体。因为线粒体无关的捐助者港mtDNA与特定的单核苷酸多态性,这些mtDNA准时核苷酸差异也可以用作一个工具来识别和量化mtDNA线粒体方面转移到内生的(35,51]。
将在稍后讨论的回顾,这线粒体贩卖导致显著的影响在靶细胞线粒体参与多种细胞功能包括ATP的合成,通过电子传递链,或脂类和氨基酸。此外,线粒体是现在公认的信令实体可以诱导细胞自噬和凋亡等事件。
2.2.2。其他的货物
在细胞器,溶酶体也发现祖之间传输和衰老内皮细胞转移(15]。tnt CAD之间形成细胞(含有儿茶酚胺的来源的小鼠神经细胞株)被证明也允许转让溶酶体和朊病毒(PrPSc从受感染的未感染细胞)25,54]。一个类似TNT-mediated PrPSc观察从骨骨髓来源树突状细胞转移到主要的大脑神经元为朊病毒提供可能的途径(25]。PrPSc最近建议转移,从被感染小鼠星形胶质细胞通过隧道主要小脑颗粒神经元纳米管(55]。蛋白还可以转移神经元之间的纤维蛋白,因此可能导致τ病态(7]。
病毒通过tnt也显示传输的能力。这是显示艾滋病毒,感染T细胞与未感染T细胞,从而消除感染细胞释放的需要一个完全成熟的艾滋病病毒来感染邻近的细胞(56,57]。此外,HIV-containing tnt描述被感染的巨噬细胞形成,连接到其他巨噬细胞(58和未感染和艾滋病毒感染DCs之间24]。
tnt也构成为小分子核糖核酸在细胞间的转移路线,如图所示对miR-19a K7M2小鼠骨肉瘤细胞(37]。microrna的运输是观察癌细胞与正常细胞周围的肿瘤微环境,作为证明K7M2骨肉瘤和基质MC3T3成骨细胞细胞和人类卵巢癌SKOV3细胞和良性的IOSE卵巢上皮细胞(37]。此外,脂滴的存在也发现在tnt连接人类微血管内皮细胞(HMEC-1)。这些脂滴的数量被发现增加血管生成条件下(VEGF)和针对花生四烯酸(50]。离子钙(Ca2 +)也可以传播TNT-connected细胞之间,如图所示从DCs单核细胞(23],SH-SY5Y神经母细胞瘤和HEK细胞株(59),ARPE-19人类视网膜色素上皮细胞(14),星形细胞瘤(45]。
2.3。TNT的形成机制和分子马达
提出了两个主要过程为tnt的形成。细胞可以扩展filopodia-like突起,在接触目标细胞,可以进行等离子体膜融合。另外,细胞最初彼此密切联系可以移动,剩余受延长隧道纳米管结构。几个蛋白质已经被确认为他们的角色在纳米管的形成,功能相互作用的两个细胞之间的连接,在连接tnt和货物走私。
联接蛋白43 (Cx43)的角色已经记录了不同的细胞缝隙连接标志系统。LPS-induced急性肺损伤的小鼠模型之间的缝隙连接instillated小鼠骨髓基质细胞(bmsc)和肺肺泡上皮细胞依靠Cx43表达的细胞类型和发生在网站high-Cx43表达。Cx43因此建议作为必不可少的BMSC对肺泡细胞,导致这些细胞之间的代tnt (32]。的高表达Cx43也观察到神经元之间形成接触tnt的海马神经元和星形胶质细胞(17]。Cx43表达,而不是其他连接素,据报道对tnt之间形成星形细胞瘤细胞(45]。最后,在不同连接素表达的人类喉鳞状细胞癌(LSCC) Cx43是LSCCs缝隙连接和TNT形成所需之一(42]。
M-Sec / TNFaip2和exocyst复杂的角色也提出了不同的研究(5,56]。有趣的是,M-Sec-induced tnt被发现含有肌动蛋白丝,但不是微管(5]。其他因素,如LST1 (leukocyte-specific成绩单1),被发现为通过exocyst复杂的纳米管的形成,通过招募小GTPase RalA质膜和促进其与exocyst复杂的交互(60]。在海拉细胞,TNT的形成涉及的动作GTPase Rab8 [44]。
另一个小GTPase Cdc42,被发现在TNT扮演双重角色的形成。Cdc42了TNT伸长过程中扮演一个角色在Raw264.7细胞(巨噬细胞5),有利于蛋白质贩卖从致癌基因或DNA损害衰老细胞NK细胞(10]。然而,这是GTPase RalA,不是Cdc42 LST1-induced被证明是重要的碳纳米管在海拉细胞60]。另一方面,Cdc42(连同IRSp53)和VASP (vasodilator-stimulated磷蛋白质)被发现抑制神经元CAD中的TNT形成细胞(61年]。
线粒体内贩卖这些tnt可以依赖于ρGTPase Miro1(也称为RhoT1/2),如图所示的转会从间充质干细胞线粒体损伤肺泡上皮细胞在气道损伤的小鼠模型31日]。Miro1还发现中发挥关键作用,负责不同的线粒体iPSC-MSCs和成人之间转移功效观察BM-MSCs [62年]。事实上,线粒体运输已经彻底研究了极化细胞,如神经细胞,线粒体ATP生产从胞体在遥远的地点来满足当地的能源需求是至关重要的。ρGTPase Miro1显示连接到kinesin-1分子马达通过弥尔顿适配器蛋白质(也称为TRAK1/2 OIP106/98),使线粒体运输沿着微管(63年]。
其他细胞骨架汽车可以允许运输的小分子和细胞内的细胞器。除了电机驱动蛋白、胞质动力蛋白也沿着微管,另一方面,肌凝蛋白家族是actin-based细胞骨架(64年]。分子运动肌球蛋白x (Myo10)也提出了隧道的关键调节器在小鼠神经细胞(CAD)纳米管的形成,增加tnt的发生和转移这些tnt的囊泡(6]。
不同类型的细胞连接和货物运输、tnt将很可能依赖于不同类型的骨骼,也就是说,微丝和微管,因此在不同的细胞骨架汽车支持贩卖这些货物。例如,据报道,τ蛋白与微管和肌动蛋白网络,为tnt的形成,神经元连接在一起(7]。另一方面,线粒体被发现交通沿着微管PC12 cell-connecting tnt (8]。有趣的是,细胞松弛素D, latrunculins A, B,强有力的抑制剂的肌动蛋白聚合,例如显示抑制TNT msc之间形成和血管平滑肌细胞(9)或衰老细胞和NK细胞之间10]。
完全的多样性因素参与tnt的形成和贩卖的货物在这些tnt点TNT-mediated细胞间通信的整个过程的复杂性。新范式需要允许预测哪些货物可能被转移,使用什么类型的细胞骨架的运动,对于任何给定的细胞类型。
2.4。TNT形成的监管
tnt的形成,进行2 d体外培养,观察控制的几个因素包括血清和葡萄糖浓度,病毒感染,或暴露于药物,如下详细的进一步。事实上这些信息是很重要的设计TNT体外实验设置和收集数据,它也给线索如何监管TNT形成体内,通过营养供给,感染,或治疗,因此导致我们对整体的理解生物反应。
体外,low-serum(2.5%的边后卫)和high-glucose浓度(50毫米)被发现刺激TNT形成,之间观察到小鼠K7M2骨肉瘤细胞MC3T3成骨细胞细胞(37]。Low-serum、高血糖的酸性生长介质也用来刺激形成tnt和线粒体贩卖之间恶性或正常的间皮的细胞间39]。大鼠海马星形胶质细胞和神经元,以及肾脏HEK293细胞,产生更多的tnt low-serum浓度和H202刺激(49]。关于葡萄糖浓度的影响,值得一提的是,对于神经元线粒体贩卖,high-glucose浓度降低线粒体活性,通过一种机制涉及弥尔顿和其O-GlcNAcylation O-GlcNAc转移酶(油气痕迹)65年]。由于明显的相似之处的过程神经元线粒体贩卖在tnt,可能作用glucose-dependent油气痕迹激活线粒体在tnt贩卖可能值得检查。尽管high-glucose浓度以上报道的影响,同样值得注意的是,在其他细胞系统中,它是被发现的葡萄糖剥夺增强TNT-mediated线粒体转移,从msc观察内皮细胞(34]。
由艾滋病毒感染细胞压力引起的,例如,在人类巨噬细胞被证明增加(但不是长度)tnt由这些巨噬细胞向其他巨噬细胞,在相关病毒复制(58]。还发现了化疗药物影响TNT形成与货物交易的发生。Zeocin DNA-intercalating代理相关博来霉素诱导细胞死亡导致双链断裂。Zeocin治疗肾近端小管上皮细胞(RPTEC)被发现增加了10倍(400 ng / ml Zeocin) tnt由这些细胞的数量(12]。阿糖胞苷(ARA),模拟作为一个核苷化学治疗剂治疗AML,发现增加物理来源于msc及线粒体的AML细胞之间的相互作用和骨结合的AML细胞(48]。这影响线粒体由AML细胞吸收后也观察到治疗与拓扑异构酶ⅱ抑制剂依托泊苷和蒽环霉素阿霉素,但不是microtubule-disrupting代理长春新碱(48]。最后,其他机制也与TNT的形成。他们可能涉及细胞激活CD40L、TNF家族的一员,显示激活直流tnt (24]。此外,增强p53的表达被证明是重要的TNT形成MG63骨肉瘤细胞TNT (49]虽然可有可无的TNT在其他细胞类型形成如图所示的PC12细胞,OCI-AML3急性骨髓白血病细胞,人类骨肉瘤细胞系SAOS-2 (p53-null)和小鼠骨骨髓来源msc (66年]。
3所示。间充质干细胞:特征和功能特性
3.1。MSC属性
间充质干细胞(msc)的特点是他们multilineage分化能力,特别是为骨细胞,脂肪细胞,软骨细胞(67年- - - - - -71年]。他们也表达特定的细胞表面标记,包括CD105 (endoglin) [72年],CD73 [73年],CD90、CD19 [74年],CD79 [75年],CD14 [76年],CD11b [77年],HLA-DR [70年),但不是造血CD45标记(78年]。额外的MSC表面标记,比如Stro-1 SSEA-4, CD271, CD146,也被提出了79年]。msc在几乎所有的组织。外骨骨髓来源的间充质干细胞(BM-MSCs), msc现在已经被孤立于其他组织包括人类胎盘、脐带、脾、脂肪tissue-derived间充质干细胞(AT-MSCs) [80年,81年]。这些msc具有共同属性也表现出不同的表达细胞标记,在他们的分化潜能和表型(82年- - - - - -84年]。作为一个例子,BM-MSCs和AT-MSCs显示Stro-1标记的高表达的CD271和msc与其它组织相比,虽然CD146(或MCMAM(黑色素瘤细胞粘附分子))似乎特定BM-MSCs [79年]。有趣的是,CD146也是一个周的标志,提出了产生msc血管损伤或炎症后85年- - - - - -87年]。值得注意的是,即使从一个单一的组织分离,msc可以形成不同分化和异质群体免疫监管能力(79年,82年,88年]。
3.2。msc在免疫抑制的作用
msc被吸引并激活干扰素等细胞因子-γ肿瘤坏死因子-αil - 1、il - 6、引发,TGF -β在高浓度的炎性环境(89年- - - - - -91年]。MSC暴露于这种炎症环境有助于他们的组织修复和免疫抑制特性。一旦炎症部位,msc防止细胞破坏和损害周围组织(90年- - - - - -92年]。MSC抑制免疫反应是由可溶性因子的分泌和吲哚胺2一样,3-dioxygenase (IDO), il - 10, TSG-6 (TNF -α刺激基因/蛋白质6)、前列腺素E2 (PGE2)、TGF -β1,诱导一氧化氮合酶(间接宾语)和人类白细胞抗原(HLA-G) [93年- - - - - -97年]。有趣的是,不同的机制提出了小鼠和人MSC的免疫调节特性。例如,小鼠和人msc,分别产生诱导氧化酶氮合酶(间接宾语)和吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO),伊诺和被罩导致的免疫抑制功能msc (98年]。
3.3。msc在肿瘤微环境的作用
肿瘤微环境是发挥重要作用在肿瘤进展,转移,抵抗治疗(99年,One hundred.]。间充质干细胞被雇来肿瘤微环境,他们有能力修改癌细胞的生长和转移潜能(88年- - - - - -89年,99年,101年- - - - - -104年]。骨髓间充质肿瘤微环境的招聘取决于许多细胞因子和趋化因子由肿瘤细胞分泌的(105年,106年)可以产生相互交叉msc和癌细胞之间的谈判(102年,107年]。msc在肿瘤微环境还显示能力修改附近的癌细胞治疗药物的反应(99年)作为例证顺铂(108年和紫杉醇109年]。有趣的是,现在多个报告证实肿瘤细胞对治疗的反应密切相关的代谢重编程细胞(110年,111年]。
4所示。骨髓间充质通过纳米管连接到目标细胞的能力和生物的结果
4.1。TNT细胞和线粒体转移msc和目标之间的连接
msc与其他细胞,重组其功能通过小分子的分泌生长因子,趋化因子、细胞因子,分子介质(生物活性脂质、核苷酸等)。人类的间充质干细胞(msc)已被证明显示连接到目标细胞的能力通过隧道纳米管和线粒体转移这些tnt。Prockop实验室首次观察到线粒体功能可能是骨髓间充质肿瘤细胞之间传输(112年]。这些靶细胞现在包括心肌细胞、内皮细胞、肺肺泡上皮细胞、肾小管细胞和癌细胞,导致修改这些细胞的功能性质的8,29日- - - - - -32,34- - - - - -36,48,113年]。
4.2。其他msc线粒体转移的机制
线粒体也可以由msc运往其他细胞的微泡(MVs)。MSC线粒体可以采取arrestin domain-containing蛋白质1-mediated微泡(ARMMs),范围从0.1到1μ米直径;因此,合适的线粒体的平均尺寸是0.5的顺序μm。这些微泡被巨噬细胞吞噬,导致增加巨噬细胞线粒体生物能疗法(114年]。这MV-dependent线粒体转移MSC与巨噬细胞之间因此提出为巨噬细胞和MSC是有益的,因为它也减少了MSC负载的线粒体去极化的114年]。由星形胶质细胞线粒体也报道发布mitochondria-containing粒子,在CD38-dependent过程,夺回神经元(115年]。
4.3。线粒体,从细胞,分离出事先可以转移到靶细胞
线粒体,在一个孤立的形式,也可以是由细胞内化,尤其是心肌细胞(35,51,53,116年,117年]。这个过程提出了依靠macropinocytosis [116年,117年]。靶细胞的定量分离线粒体转移MitoCeption的技术,在此基础上线粒体被活细胞内化的能力,被证实是一个选择的工具来确定转移目标细胞中线粒体的影响(35]。其他技术转移目标细胞的线粒体,事先孤立,形成包括transmitochondrial胞质杂种(118年)和光照nanoblades的使用(119年)以及线粒体的细胞直接注入,在卵母细胞(120年- - - - - -122年]。
4.4。线粒体TNT转移观察体外体内也会发生
伊斯兰教和他的同事证明了线粒体的转移从msc体内肺肺泡上皮细胞在小鼠模型的脂多糖(LPS)诱导急性肺损伤(32]。滴剂后小鼠的肺LPS-injured肺泡,msc被发现与受伤的肺上皮细胞缝隙连接形式。这导致了MSC线粒体转移到这些肺泡细胞和再生的影响。此外,本研究发现联接蛋白的作用43-containing缝隙连接的有效的体内转移MSC线粒体(32]。同样,艾哈迈德和他的同事使用rotenone-induced急性肺损伤的小鼠模型,使他们能够证明msc的作用及其线粒体转移营救受伤的支气管上皮细胞(31日]。这种体内模型帮助建立的角色Rho-GTPase Miro1线粒体在细胞间的交易。TNT-mediated体内转移MSC线粒体也在香烟烟雾诱发的大鼠模型观察慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在这个模型中,人类msc是从肺泡破坏了保护通过线粒体转移鼠气道上皮细胞,此外,更高的效率比BM-MSCs iPSC-MSCs [123年]。
肺肺泡巨噬细胞也获得MSC线粒体,从而增强其吞噬活动的,因此,导致了MSC在小鼠模型的抗菌效果大肠杆菌全身的肺炎(33]。内生的体内线粒体转移小鼠骨髓基质细胞也证明在NSG人类AML细胞异种移植的免疫缺陷小鼠模型,根据二氧化碳mtDNA-encoded小鼠RNA的表达(48]。
转移到目标细胞的线粒体,从细胞,分离出事先也展示了体内的兔子模型区域缺血(53]。注入自体线粒体(~ 107线粒体)在缺血导致他们内化的8小时内管理和结果,其他表型,减少细胞凋亡和梗塞大小,如检测到4周后(53]。
5。MSC线粒体转移到靶细胞的功能结果
5.1。对新陈代谢的影响
MSC线粒体对A549的转移ρ°腺癌的细胞,coculture后,导致线粒体功能的恢复这些细胞,包括O2消费(112年]。收购了线粒体的代谢影响在许多研究证明体外。coculture msc和血管内皮细胞(HUVEC)被发现导致HUVEC的基底和最大耗氧量增加,而糖酵解和乳酸生产则同时减少(34]。类似的效果(增加OXPHOS,降低糖酵解)观察乳腺癌mda - mb - 231细胞获得了人类线粒体MSC。这些数据得到使用MitoCeption技术,它允许一个定量的线粒体转移,预先分离msc。它显示剂量反应的影响MSC线粒体在癌症细胞代谢35]。此外,内生线粒体DNA的浓度和生产ATP(增加35]。中也发现了类似的增加ATP浓度后急性髓细胞与骨骨髓来源的coculture msc(人类和小鼠)48]。此外,一个美丽的伊斯兰教与合作者的研究展示了体内,在LPS-induced肺损伤模型和使用单细胞ATP的决心,在肺泡细胞ATP浓度增加收到MSC线粒体,此后,扩散到相邻肺泡(32]。
5.2。影响细胞的功能和生存对治疗的反应
收购人类血管平滑肌细胞(VSMC)由人类MSC导致线粒体MSC增殖率的增加(9]。这种增强的细胞增殖的能力,以及入侵,也观察乳腺癌mda - mb - 231细胞后收购人类MSC线粒体(35]。收购MSC诱导心肌细胞线粒体重组祖状态,特征尤其是GATA-4等标记,肌细胞增强因子2 c,和Nkx2.530.]。
在兔缺血模型中,注入自体线粒体在缺血导致心肌细胞内化的,在增加细胞生存53]。后两种急性肺损伤小鼠模型有限合伙人(32)或鱼藤酮(31日MSC)治疗气道滴剂和MSC线粒体转移到肺泡导致肺泡功能救援和老鼠生存。乳腺癌MCF7细胞获得内皮细胞线粒体被报道显示增加耐阿霉素(36]。收购外生AML细胞线粒体的允许他们保持整体的线粒体膜电位和增加存活率ARA治疗(48]。这对leukemia-initiating增加生存也观察到细胞(地方政府投资公司),扮演了重要的角色在AML复发48]。
6。结论和观点
隧道纳米管似乎从此构成普遍细胞间的通讯手段,可以把附近的或远。这个沟通过程所使用的许多细胞类型,允许贩卖这些细胞之间的许多不同的货物。这TNT-mediated细胞间交流可以促进细胞内稳态,自发的组织修复,疾病的传播,和抵抗治疗。
详细的综述,间充质干细胞是特别容易与靶细胞建立这些TNT联系。大量研究报道和特征影响线粒体贩卖这些tnt对靶细胞可以在代谢或功能水平。在治疗的角度来看,乍一看,这些影响可能是有益的,当他们导致例如组织修复,但也有害,当他们为获得性耐药治疗。显然,进一步的工作将需要找到工具来增强第一而阻碍第二。线粒体可以自发转移细胞之间或从线粒体的准备,事先孤立,显然会打开新范式的可用选项来治疗病人。
缩写
| 全部: | 急性淋巴细胞白血病 |
| AML: | 急性髓系白血病 |
| ARA: | 阿糖胞苷或阿糖胞苷 |
| AT-MSC: | 脂肪tissue-derived间充质干细胞 |
| BM-MSC: | 骨骨髓来源间充质干细胞 |
| CM: | 心肌细胞 |
| 慢性阻塞性肺病: | 慢性阻塞性肺疾病 |
| Cx43: | 联接蛋白43 |
| DC: | 树突细胞 |
| DOXO: | 阿霉素 |
| EPC: | 内皮祖细胞 |
| 接受采访时表示: | 依托泊苷 |
| 的边后卫: | 胎牛血清 |
| GTPase: | 鸟苷三磷酸酶 |
| 艾滋病毒: | 人类免疫缺陷病毒 |
| HMEC-1: | 人类微血管内皮细胞 |
| ICAM-1: | 细胞间粘附分子1 |
| 我: | 吲哚胺2,3-dioxygenase |
| 伊诺: | 诱导一氧化氮合酶 |
| IRSp53: | 胰岛素受体底物的53 kDa |
| 地方政府投资公司: | Leukemia-initiating细胞 |
| 有限合伙人: | 脂多糖 |
| LSCC: | 喉鳞状细胞癌 |
| LST1: | Leukocyte-specific记录1 |
| MCMAM: | 黑色素瘤细胞粘附分子 |
| msc: | 间充质干细胞 |
| Mt-Co2: | 线粒体编码细胞色素c氧化酶II |
| mtDNA: | 线粒体DNA |
| MVs: | 微泡 |
| Myo10: | 肌球蛋白x |
| NK: | 自然杀伤细胞 |
| 点头: | Nonobese糖尿病 |
| 事件: | 正常大鼠肾脏 |
| NSG: | 点头scidγ |
| 油气痕迹: | O-GlcNAc转移酶 |
| PC12: | 大鼠嗜铬细胞瘤 |
| PGE2: | 前列腺素E2 |
| RPTEC: | 肾近端小管上皮细胞 |
| SNP: | 单核苷酸多态性 |
| TNFaip2: | 肿瘤坏死因子,alpha-induced蛋白2 |
| TNT: | 隧道纳米管 |
| TSG-6: | 肿瘤坏死因子-α刺激基因/蛋白6 |
| VASP: | Vasodilator-stimulated磷蛋白质 |
| VEGF: | 血管内皮生长因子 |
| VINCRI: | 长春新碱 |
| VSMC: | 血管平滑肌细胞。 |
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
作者要感谢Ricardo Vasquez (de基多大学旧金山)纳米管图的设计。作者要感谢蒙彼利埃里约热内卢成像设备(MRI)为共焦显微镜提供充足的环境。Marie-Luce Vignais是科学家的国家科学研究中心(CNRS)。这项工作是由国家支持的倒说是MITOSTEM联赛和靠le Cancer-Comite de l 'Aude。