专注于间充质干细胞液:颗粒治疗的机会和挑战

文摘

间充质干细胞在再生医学的前沿很多年了。液,nanovesicles参与遗传物质的细胞间通讯和交通运输,可以发布的间充质干细胞,最近报告了扮演一个角色在颗粒治疗许多疾病,包括心肌梗塞、药物成瘾、癫痫持续状态。他们也认为帮助改善inflammation-induced早产儿脑损伤,肝损伤,以及各种类型的癌症。本文重点探索的最新进展干细胞源性间充质液在治疗应用。自然内容、药物输送能力、修改方法和药物装载液的方法进行了讨论。

1。介绍

间充质干细胞(msc)起源于中胚层的许多组织,包括骨髓、肝、脾、外周血,脂肪,胎盘、脐带血液,有能力自我更新和产生分化细胞的能力。在过去的十年里,msc已成为热门的研究课题,因为在再生医学的潜在作用,免疫调节、神经保护、抗肿瘤效果最初归因于直接细胞替换。然而,实验数据表明,大多数msc在很大程度上清除,而一小部分将融入组织受伤后静脉注射(1]。此外,“细胞替代理论”并不占了足够的时间在各种疾病模型2,3]。最近,几个机制提出了关于msc的治疗潜力,包括(1)旁分泌因子涉及蛋白质/多肽激素和(2)的线粒体转移或液/微泡包装众多分子(4]。

液是一个家庭的纳米颗粒直径在40 - 100纳米的范围内生成多泡核内体或多泡体(多功能车辆总线)和分泌,当这些隔间与质膜融合(5]。液浓缩在endosome-derived组件以及许多生物活性分子如蛋白质、脂质、mrna,小分子核糖核酸(microrna),长非编码RNA (lncRNAs),转移核糖核酸(tRNA)基因组DNA, cDNA、和线粒体DNA (mtDNA) [6- - - - - -12]。它也被报道,液可能会释放多种细胞类型,包括网织红细胞(13),免疫细胞、肿瘤细胞和msc (14]。这表明液的分泌是一般细胞功能起着重要的作用在细胞间传递信息。

在本文中,我们专注于液/微泡的机制,包括当前知识生物学特性及其潜在的治疗应用游离MSC-derived液。

2。描述和隔离液

液被哈丁的集团首次发现“垃圾桶”成熟的羊网织红细胞(13]。最初,他们认为是一个典型的“的杯状容器”或“状”形态,分析了电子形态(15,16]。Zabeo集团透露在外来体形态多样性纯化从均质细胞类型(人类肥大细胞HMC-1行)。他们分类外来体形态分为九类:(1)单囊泡;(2)双囊泡;(3)三泡或更多;(4)小双囊泡;(5)椭圆囊泡;(6)小细管;(7)大的小管;(8)不完整的囊泡; and (9) pleomorphic vesicle [17]。这个分类表明,不同形态的液囊可能伴随着各种和特定的功能。液也包含表面蛋白独特endosomal途径,通常用来描述液和区别于微泡(MVs)凋亡的身体,和其他小泡(表1),比如tetraspanins (CD63、研究和CD9),热休克蛋白(Hsc70)、溶酶体蛋白(Lamp2b) tumor-sensitive基因101 (Tsg101),融合蛋白(CD9、flotillin和膜联蛋白)(12,18]。液被释放在几乎所有类型的细胞外体液,包括血液、尿液、羊水、腹水、胸水、唾液、乳汁、精液、脑脊液。Exosomal内容很大程度上取决于细胞的起源。例如,液来自B淋巴细胞,使功能MHCI MHCII, T细胞costimulatory分子可以刺激T细胞增殖(19]。此外,癌症细胞衍生液含有gelatinolytic酶和其他细胞adhesion-related分子帮助肿瘤进展和转移(20.]。重要的是,这些癌症细胞衍生液正积极整合通过msc在体外和体内,在转让exosomal蛋白质和microrna收购tumor-supporting成纤维细胞的物理和功能特性21,22]。为更多的细节在分子货物和细胞外液的信号传输途径,读者可以参考ExoCarta (http://www.exocarta.org)或EVpedia (http://evpedia.info),以及美国液和微泡(http://www.asemv.org),深入探索。

超速离心法和商业设备根植于聚合物沉淀净化是最完善的协议(16]。其他常规验证隔离方法描述在文献中包括超滤、色谱、亲和捕获(23]。建立了新的协议以促进大规模和高纯液制造。微流体技术(24)是基于电化学,机电,粘弹性25),光学,nonoptical等原则,然而,隔离是小纳米粒子的混合人口没有进一步演示他们的细胞来源。因此,我们使用术语在本文引用细胞外液囊泡的特点是exosome-specific表面标记,无论原始原产地在发布的数据。

3所示。货物和MSC-Derived液囊的函数

大量的货物确定从MSC-derived液吸引了广泛关注,因为他们的治疗心血管疾病的潜力,组织(肾脏、肝脏、皮肤、角膜)修理、免疫疾病、抑制肿瘤和神经系统疾病(图1)。他们功能主要通过microrna的不断转移和蛋白质,导致各种活动的变更在靶细胞通过不同的途径。

3.1。蛋白质

收集了超过900种蛋白质从MSC-derived根据ExoCarta液。除了一些常见的蛋白质参与细胞代谢和细胞骨架,已发现许多蛋白质在不同组织来源的MSC-derived液。蛋白质组学研究康的小组发现了103从干细胞源性神经液蛋白质。例如,存在多肌炎/硬皮病自身抗原2 (PM / Scl2),一个高度特定的核自身抗原,表明液可能参与引发自身免疫。他们还发现液比基线之间的不平等(50 nm)和较小的形态(26]。这些发现可能解释这种现象最近观察到Caponnetto等人关于尺度依赖的细胞吸收液的靶细胞(27]。有趣的是,所有参与ATP合成糖酵解酶(3 -磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH),磷酸甘油酸酯激酶(PGK) phosphoglucomutase (PGM)、烯醇酶(ENO)和丙酮酸激酶m2同种型(PKm2)),以及病原糖酵解酶磷酸化PFKFB3上调phosphofructose激酶,在MSC-derived液囊被确定。此外,氧化应激是通过抗氧化蛋白减少、谷胱甘肽在MSC-derived S-transferases液(28),这表明补充糖酵解酶增加ATP生产,以及额外的蛋白质,通过exosomal交通,减少氧化应激可能有助于减少细胞死亡在心肌缺血/再灌注损伤。可比的VEGF水平,细胞外基质金属蛋白酶诱导物(EMMPRIN)和MMP-9也被报道MSC-derived液。这三种蛋白刺激血管生成中发挥重要作用[29日),这可能是组织修复的基础。最近的实验证据总结Burrello表明,转录因子,如Nanog octamer-binding转录因子4 (Oct-4), HoxB4, Rex-1,免疫系统发挥重要作用[30.]。例如,HoxB4已被证明影响DC成熟和t细胞增殖,分化,并通过WNT信号激活。有趣的是,膜蛋白和exosome-specific表面标记,如研究、CD63, CD9、可能影响免疫应答通过调节细胞粘附,能动性,活化和信号转导31日]。一些研究也表明,液源自msc港细胞因子和生长因子,如TGFβ1、白细胞介素- 6 (il - 6)、il - 10和肝细胞生长因子(HGF),已被证实为免疫调节(30.]。

3.2。microrna

microrna包含类的小非编码rna的调节基因的表达,针对mrna转录后的诱导蛋白质表达的抑制或劈理32]。已发现许多microrna在MSC-derived液和据说参与生理和病理过程,如生物发展、表观遗传调控、免疫调节、肿瘤发生、肿瘤恶化。值得注意的是,液膜结构作为保存和microrna的快餐外送,microrna功能移植到受体细胞。据报道,exosomal miR-23b, mir - 451, mir - 223, miR-24, mir - 125 b, miR-31, mir - 214, mir - 122 (33,34)可以抑制肿瘤的生长,通过不同的途径促进细胞凋亡。例如,miR-23b促进休眠在转移性乳腺癌细胞通过目标基因的抑制MARCKS,编码一种蛋白质,促进细胞循环和能动性34]。MiR-16,穿梭MSC-derived液,也抑制血管生成被发现在乳腺癌细胞表达下调VEGF表达(35]。let-7f最近,mir - 145, mir - 199 a, mir - 221,从脐MSC-derived释放液囊,被发现在很大程度上有助于抑制丙型肝炎病毒(HCV) RNA复制(36]。迪特拉帕尼的团队评估免疫调节效应所MSC-derived液未分离外周血单核细胞和纯化T、B、NK细胞。他们观察到液有较高的microrna相比,msc,也可能诱发炎症启动通过增加水平的mir - 155和mir - 146,这是两个microrna参与炎症反应的激活和抑制(37]。类似的免疫抑制功能也被报道在动物实验中,崔et al。38]。液从msc有效增加miR-21水平AD小鼠的大脑。此外,补充APP / PS1 miR-21恢复了认知缺陷的小鼠和预防病理特性通过调节炎症反应和恢复突触功能障碍(38]。最近的研究也表明,大体上是由下丘脑控制干细胞老化,部分通过exosomal microrna的释放39]。然而,关于这些结果矛盾仍然存在。的定量分析exosomal microrna的丰度和化学计量学Chevillet集团量化液的数量和复制的microrna分子数量样品从不同来源孤立。不管来源,研究表明,平均而言,100多个液需要检查观察一份给定microrna的丰富,表明大多数个人液不携带生物大量microrna的功能,因此不太可能单独作为miRNA-based车辆通信(40]。

3.3。其他人

2006年,MSC-derived液可以调节靶细胞的表型,支持造血祖细胞的自我更新和multipotency转移生长因子mRNA,首次报道。例如,exosomal SOX2启动先天的反应被发现对微生物感染通过中性粒细胞激活(41]。尽管MSC-derived液囊液从其他细胞一样的形态,典型的标记,他们在划分方面有很大的不同,蛋白质和RNA组成。例如,研究表明,并不是所有MSC-derived液是等价的(42]。Baglio集团(6早期发布的)特征的小RNAome液通道adipose-MSCs (ASC)和骨marrow-MSCs(综合)。他们找到了一个大比例的差异microrna在细胞间总小RNA含量(19 - 49%)和液(2 - 5%),表明液中的microrna不仅仅反映了细胞的内容。进一步研究有关小群体的RNA content-tRNAs发现了类似的结果。最丰富的tRNA ASC液,tRNA GCC (g),只代表一小部分(5%)的总细胞tRNA。重要的是,作者还认为罢工的tRNA物种的差异似乎与msc的分化状态有关。最近的研究表明,外来体成分的稳定性是容易受到局部环境条件。例如,缺氧和炎症信号,如脂多糖,可能强大干扰因素(43]。

4所示。液作为药物运载工具

最优特性药物运载工具可以用于提高载体的品质,包括细胞趋向性,有效治疗货物,适当的物理化学性质,和足够的免疫耐受。许多药物平台中,脂质体药物的首选药品车辆交付。广泛的脂质体产品被批准用于治疗疾病,包括真菌感染、疼痛管理、甲型肝炎、流感、以及各种类型的癌症(44,45]。与脂质体相比,液药物输送的最佳,因为它们的自然属性和可塑性与小修改。这里,我们比较液和脂质体,表明液可能是一个有前途的明星药物输送。

4.1。液与脂质体

液和脂质体都涂有一层磷脂膜。液的膜结构与多个镶嵌天然生物分子,如表面蛋白和一起,而脂质体可以修改目标配体或惰性聚合物分子如低聚糖、糖蛋白、多糖和合成聚合物(45]。脂质体的大小是在30纳米到几个微米的范围46]。较小的脂质体(小液囊)显示一个长时间的循环时间和较大的相比,但最佳药物保留能力和发布概要文件部分丢失。更多细节关于循环时间和biodistribution,读者可以参考其他来源(46]。关于细胞相互作用和吸收,脂质体可以配备靶向配体,可以绑定到特定或过表达的受体或其他分子靶细胞的相互作用和药物的细胞内交货(46]。然而,脂质体的药物传输是不高效,因为许多修改设计以减少间隙和毒性。一般来说,脂质体积聚在肝脾静脉注射后的巨噬细胞。一些脂质体分布在其他组织,这可能是由于缺乏immunocompatibility。另一方面,液具有天生的许多特性的理想药物运载工具。例如,他们和脂质体相比表现出更低的毒性。此外,他们是耐受性良好的免疫系统,甚至穿过血脑屏障,避免由巨噬细胞吞噬作用或退化(47]。液表现出先天的目标趋势。例如,MSC-derived液家优先发炎组织和肿瘤组织(48]。此外,丰富的生物活性材料表面在液或提供原始的治疗潜力,还有丰富的改性方法对膜定位和药物加载。Alvarez-Erviti等人设计的树突状细胞表达Lamp2b, exosomal膜蛋白,融合特异性神经元RVG肽和加载这些修改液siRNAs电穿孔。这些静脉注入液表现出强烈的BACE1击倒(mRNA(60%)和蛋白质(62%)),阿尔茨海默病的治疗目标,在野生型小鼠(49]。

4.2。Exosomal修改和货物装载

增强治疗效果,许多研究试图修改和各种治疗因素加载到液通过各种方法。到目前为止,这些方法可以分为两类:(1)加载后隔离和(2)装载液在生物转化。

第一种方法被应用于负载化疗药物,siRNAs, microrna。减少免疫原性和阿霉素的毒性,田集团促进exosomal由工程鼠标未成熟树突状细胞肿瘤靶向特征明显(imDCs)表达exosomal膜蛋白(Lamp2b)融合乳房癌症特异性iRGD肽(CRGDKGPDC)。化疗药物是通过电穿孔加载。结果显示一个封装效率高达20%,exosomal-delivered阿霉素特定于乳腺癌细胞体外,导致强烈的抗增殖活性没有明显的毒性BALB / c裸小鼠静脉注射后(50]。核酸、电穿孔法也被使用的第一流的几项研究报告(49,51]。尽管这些研究提供了积极的交付成果,争论依然存在。一些研究表明,核封装是一种错觉造成的非特异性聚合形成独立的液囊。此外,没有明显的封装小干扰rna可以度量的聚合形成阻塞时(52]。因此,有必要建立多个协议与核酸装载液。

第二种方法是基于转染方法包活性蛋白质,核酸,和其他积极分子成液,细胞转染工程effector-expressing向量。刘翔的团队使用这种方法来加载和μ阿片受体细胞(铁道部)核为了通过下调铁道部的表达治疗药物成瘾,临床上使用的主要目标为阿片类止痛药,包括吗啡、芬太尼、美沙酮。这部小说的研究为药物成瘾的治疗提供了新策略(53]。同样,合成RNA寡核苷酸被转移到msc为了生产mir - 143 -富液,抑制骨肉瘤细胞的迁移潜力(54]。Akt转染到脐cord-derived msc利用腺病毒转染系统,改善心脏功能在动物对待修改液(55]。此外,Pascucci报道,msc可以获得强大的抗肿瘤特性与紫杉醇(PTX)孵化后,包括高药物的吸收剂量随后释放进液,抑制肿瘤的生长活动。这种方法提供了发展的可能性,使用msc与更高的细胞靶点的药物特异性(56]。Sterzenbach报道使用进化保守late-domain(区域)通路的机制外源性蛋白质加载到液(57]。他们标记细胞内靶蛋白WW标签,这是被Ndfip1区域主题,导致靶蛋白的加载进液。

为了更好的tissue-targeting和一个增强exosomal疗效,表面改性液的最近被许多团体试图使用基因转染技术。传统方法加载表面蛋白的表达是基因靶向多肽和蛋白质之间的融合本地局部exosomal表面,如Lamp2 [50]。同样,Ohno及其同事设计供者细胞血小板源生长因子受体的表达跨膜域融合GE11肽,它有效地交付let-7a microrna的表皮生长因子受体(EGFR)表达乳腺癌细胞(58]。此外,田村修改exosomal表面原始液和阳离子化的一个简单的混合支链淀粉通过静电相互作用的物质,因此针对受伤的肝组织和提高治疗效果59]。

在目标细胞核酸的命运货物仍然是有争议的。例如,加拿大等人表明,液不能交付功能核酸靶细胞通过检测微分的命运transfection-loaded生物分子(质粒DNA (pDNA),信使rna, siRNA)传递到靶细胞(60]。

4.3。msc作为药物输送液的理想来源

尽管自然的属性MSC-derived液不同的起源是有争议的和独特的,使用MSC-derived液已经确认目标细胞特定类型的药物输送作为一个更好的选择,因为一些特性。首先,液不引起急性免疫排斥反应,和没有肿瘤形成的风险61年]。第二,msc是有效的大规模生产商液,可大规模生产在文化62年),提供个性化的支持治疗。第三,安全的液囊已被证实由不同的动物模型(体内63年,64年]。为了实现特异性靶向药物输送,几项研究已经测试了供体细胞,加载方法和治疗MSC-derived液囊的货物。骨髓干细胞通常用作供体细胞,和microrna通常用于治疗货物(表2)。ii iii期研究也被处理由一群在埃及,他推测,静脉输液的脐带血液游离MSC微泡可以减少炎症状态,从而改善β细胞质量和患者的血糖控制1型糖尿病(T1DM)。然而,这些结果仍有争议,尤其是在参考剂量响应。在几项研究报告的数据是高度依赖的载液,液量。

5。液颗粒治疗

目前,使用液作为多种癌症的早期诊断工具正在进行中。此外,使用液作为诊断前列腺癌正在fda批准的测试。而周围复杂的治疗潜力液继续解开,几个临床试验(表3,数据http://clinicaltrials.gov)已经完成或正在进行中,以评估该治疗的潜力。在这些试验中,主要使用修改液而不是原生液。

6。结论和观点

液的治疗潜力为对许多疾病的干预提供了令人兴奋的新途径。运输能力本能的遗传信息和保护货物自然优惠受体细胞的快速增长受到了人们的关注。因此,专业期刊和网站传播这个不断揭示信息。而不同的临床试验正在进行中,以评估液作为治疗的安全性和有效性目标,许多问题仍然存在。问题如何clinical-grade液可以生产的数量和各种加载和隔离策略如何影响的效力exosome-based药仍悬而未决。因此,目前迫切需要仔细检查液的以下方面:(1)自然治疗潜力;(2)生物起源机制;(3)循环动力学和biodistribution。仍有很长的路要走,从承诺现象学临床应用观察。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

确认

本研究支持由中国国家自然科学基金(81302242),吉林省科学技术基金(20150204007 yy, 20140204022 yy)和吉林省发展和改革委员会基金(2014 g073和2016 c046-2)。

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