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范,Zhenzeng Ma恒Liu Qidi张刘晓波Cai,应曲,Mingyi徐,这路, ”Y-box蛋白1调节胶原蛋白的表达通过PDGFR——我在肝祖细胞β/ ERK / p90RSK信号”,干细胞国际, 卷。2017年, 文章的ID6193106, 11 页面, 2017年。 https://doi.org/10.1155/2017/6193106
Y-box蛋白1调节胶原蛋白的表达通过PDGFR——我在肝祖细胞β/ ERK / p90RSK信号
范李,1 Zhenzeng马,1 亨刘,2 Qidi张,1 刘晓波蔡,1 瞿应,1 Mingyi徐
,1
和
这路1
1胃肠病学和肝脏病学、上海综合医院、上海交通大学医学院,200080年上海,中国
2胃肠病学部门,安徽医科大学第一附属医院,合肥,安徽230022年,中国
文摘
Y-box蛋白1 (YB-1)是一种高度保守的转录因子,参与多种生物学过程通过几个基因的转录调控,包括p53,细胞周期蛋白D1,表皮生长因子受体。YB-1被报道在受伤的肝脏。本研究旨在探讨YB-1功能的肝祖细胞(手持电脑)。,染色质免疫沉淀反应测序(ChIP-sequencing)和RNA-sequencing化验发现,YB-1参与生物粘附过程和ECM-receptor交互手持电脑。进一步的研究表明,YB-1调节细胞外基质成分的表达在手持电脑。ChIP-sequencing化验证实PDGFR-β目标基因YB-1,荧光素酶记者化验证实YB-1消极监管PDGFR-β在手持电脑启动子活动。此外,PDGFR -β可以调节胶原蛋白的表达我通过ERK / p90RSK信号和干扰的信号通路和PDGFR -β抑制剂或ERK1/2抑制剂废除PDGFR的监管效果β在胶原蛋白表达在手持电脑。最终,YB-1可以调节胶原蛋白的表达我通过直接绑定在手持电脑PDGFR-β启动子、负调节其表达。此外,ERK / p90RSK轴作为PDGFR的下游信号通路β。
1。介绍
YB-1属于一个家庭的DNA和rna结合因素,也叫冷休克蛋白,在进化过程中高度保守的和已被证明函数作为监管者的基因转录和翻译。广泛的核酸结构据报道特别必将YB-1,其中大部分港口倒置的CCAAT-box (ATTGG)为核心的结合位点。YB-1第一次被认为是一种蛋白质,这种蛋白质结合的主要组织相容性复合体II基因的启动子HLA-DRα和负调节基因的表达(1]。之后,大量的关于YB-1的功能进行了研究,他们展示了多个YB-1对细胞增殖的影响,移民,和转换。YB-1直接与p53,YB-1击倒上调内生p53和以引发各种肿瘤细胞系凋亡2,3]。与此同时,YB-1已经发现绑定到一个数量的基因,包括细胞周期蛋白D1超热中子生长因子受体(表皮生长因子受体),增殖kinase-interacting激酶1 (MNK1),然后调节这些基因的转录和相关肿瘤细胞的增殖率(4- - - - - -6]。此外,YB-1还参与细胞外基质(ECM)的生产和疤痕的过程。在人类胚胎肾细胞和真皮成纤维细胞,YB-1产生了压制性的影响胶原蛋白α1(我)(COL1A1)和矩阵metalloproteinase-2 (MMP-2)基因启动子(7,8]。
YB-1被报道参与肝脏发展和肝脏疾病。格兰特和他的同事们发现,在肝脏YB-1相对丰富的第七天的胚胎发生和持续减少鸡胚胎发生。此外,他们发现YB-1 mRNA在大鼠肝脏升高大约10 - 3年来24和48 h后管理和四氯化碳,分别是伴随着DNA合成和细胞增殖9]。Gunasekaran等人报道,大多数肝细胞癌组织表达YB-1和显示一个相对更高的表达与正常肝脏(10]。此外,体外实验表明,YB-1 Smad7表达的是一个有效的诱导物在激活肝星状细胞(hsc)和染色系膜细胞,可用于对抗TGF -β在慢性阶段fibroproliferative在肝脏疾病(11]。在一个肝脏发炎,YB-1抑制胶原的合成和调制纤维发生12]。
基于上面的研究,我们推测YB-1可能在肝再生和纤维发生扮演特定的角色。在目前的研究中,我们试图确定YB-1在肝祖细胞的影响,以及可能的分子机制。结果将有助于加强我们对肝脏修复和纤维发生的理解。
2。材料和方法
2.1。动物
C57BL / 6 j小鼠(4周)从《中英Sippr购买/ BK的动物实验中心实验室和住在上海第一人民医院(中国上海)在特定的无菌条件下。总理的动物研究委员会批准了所有的动物研究和证实了实验中动物遵守指导方针提出的上海交通大学医学院(上海,中国)。
2.2。隔离的手持电脑和细胞培养
前不久,男,野生型C57BL / 6 j小鼠喂食50% choline-deficient饮食(营养、南通、中国)+ 0.15%乙硫氨基酪酸饮用水解决方案(CDE饮食)。曝露在3周后,小鼠腹腔注射戊巴比妥钠(Pelltobarbitaium钠1.5%,Sigma-Aldrich;0.1毫升/ 20克体重)。手持电脑被孤立使用修改后的两步灌流协议如前所述[13]。细胞被播种在90毫米文化菜肴和培养完全威廉的E中补充10%的边后卫,2毫米谷氨酰胺,100 U /毫升抗生素,20 ng / ml表皮生长因子(EGF, Peprotech), 30 ng / ml人类胰岛素样生长因子ⅱ(IGF-II GroPep)和10μg / ml胰岛素(Gibco)。一周后,由当地胰蛋白酶化在克隆克隆选择戒指,和细胞resuspended在威廉的E中完成。培养3代后,手持电脑得到净化和用于以下实验。
对于大多数实验中,手持电脑在完全培养基中培养。在指定的实验中,发现手持电脑分泌PDGF -的能力β,威廉FBS-free E中使用。分析PDGFR -β信号、PDGFR -β抑制剂DMPQ (Abcam,剑桥,英国)和ERK抑制剂FR180204(美国休斯顿Selleck)添加到培养基中。
2.3。建设YB-1 shRNA慢病毒和RNA干扰
慢病毒向量LV-3 (GenePharma、上海、中国)含有GFP记者是用来表达shRNA YB-1目标序列(# 1:5-GAGAGCAAGGTAGACCAGTGA-3和# 2:5-GTCAAATGGTTCAATGTAAGG-3控制(5)和争夺-TTCTCCGAACGTGTCACGT-3)。简而言之,LV-3-shYB-1质粒转染到HEK 293 t细胞包装向量。包含感染性慢病毒的上层清液收集72 h posttransfection,和慢病毒被超速离心法集中在100000×2 h g和resuspended PBS。手持电脑被播种在24-well板好,慢病毒感染的5μ聚凝胺的g / mL。YB-1-knockdown细胞筛选2μg / mL嘌呤霉素postinfection 15天。
2.4。染色质免疫沉淀反应化验
准备染色质和染色质免疫沉淀反应(芯片)进行了化验使用芯片分析工具包(美国纽约北部)根据设备协议。染色质等于2×106细胞用于免疫沉淀反应。染色质免疫沉淀反应进行使用HPC染色质与正常兔免疫球蛋白(负控制),anti-RNA聚合酶II(积极的控制),和anti-YB-1抗体(Abcam ab76149)。事先批准染色质immunoselected,加工,进行PCR扩增与铂Taq(表达载体,卡尔斯巴德,CA)使用sequence-specific PCR引物放大的区域PDGFR -β包含YB-1结合位点的启动子。积极控制特定的引物包含RNA聚合酶II的GAPDH启动子结合位点被应用。关于引物是列在表的详细信息1。反应产品受到三羟甲基氨基甲烷/液琼脂凝胶电泳。凝胶染色5分钟在1μg / ml溴化乙锭(BioRad大力神,CA)和可视化使用ChemiScope 2850成像系统(CLiNX、上海、中国)。
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对染色质免疫沉淀反应测序芯片测序分析,1×107细胞被用于免疫沉淀反应。芯片测序进行使用Illumina公司HiSeq2500平台。后续调用和主题分析峰值进行了使用荷马,ChIP-seq分析的软件套件。
2.5。瞬时转染质粒构建,Dual-Luciferase化验
pGL4-PDGFR -β荧光素酶启动子构建包含一个记者PDGFR-β启动子序列生成碱基对−1322 + 173的荧光素酶基因的转录起始点的结扎上游pGL4向量(美国菲奇堡Promega)。
YB-1击倒或争夺控制cotransfected pGL4-PDGFR——手持电脑β构造和pRL-CMV Renilla荧光素酶控制记者构造使用Lipofectamine 3000试剂(表达载体,卡尔斯巴德,CA)根据制造商的协议。48 h的孵化后,与PBS细胞冲洗两次,dual-luciferase化验进行根据制造商的协议(Promega)。记者的转录活动结构的规范化与那些cotransfected pRL-CMV Renilla荧光素酶控制记者向量(美国菲奇堡Promega)。
2.6。免疫印迹分析
从培养细胞全细胞溶解产物准备。媒介得到的上层清液蛋白质超速离心法使用Amicon Ultra-15 10 k离心过滤设备(微孔、马、美国)。细胞或浮在表面的蛋白质(20μ每口井的g)加载到10%的丙烯酰胺凝胶,然后,电泳蛋白质转移到PVDF膜,膜被封锁TBST含有5% BSA 30分钟。主要抗体孵化12 h在4°C和TBST洗了三次,其次是2 h的孵化与特定IgG-HRP 1 6000年1% BSA-TBST稀释使用。洗后,发现了乐队发射极耦合逻辑系统。
2.7。RNA RNA提取,rt - pcr和测序
总RNA分离使用试剂盒试剂(表达载体)。逆转录执行使用PrimeScript™RT大师混合(豆类,大连,中国)。所有PCR引物集都列在表中2。PCR进行使用SYBR®预混料交货Taq™(豆类、大连、中国)在下列条件:1循环在95°C 2分钟,35周期为15秒95°C和59°C 34秒,和1分钟72°C。相对mRNA表达水平的规范化与那些GAPDH基因在同一RNA制备。
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对于RNA序列,RNA进行隔离使用试剂盒RNEasy迷你包(试剂盒、希尔登,德国)根据制造商提供的协议,和RNA序列进行了使用一个Illumina公司HiSeq2500平台。
2.8。免疫荧光染色法和共焦显微镜
肝脏组织在福尔马林固定石蜡和嵌入。然后,4μm标本准备。与Tris-EDTA抗原检索后(pH值9.0)10分钟在95°C,标本被封锁的5%牛血清白蛋白(BSA)在室温下30分钟。一夜之间,主要的抗体被应用在1% BSA 4°C。信息主要的抗体是列在表中3。第二,荧光标记的抗体是申请1 h在室温下。部分和4复染色6-diamidino-2-phenylindole (DAPI)。与TCS徕卡显微镜获得的荧光图像。
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细胞标记、细胞培养在0.2% poly-L-lysine-coated玻璃盖玻片。在4%多聚甲醛固定后20分钟在室温条件下,细胞在PBS permeabilized包含0.1% triton - 100和5% BSA和孵化与特定主要抗体在一夜之间在4°C。然后,与特定细胞被染色,荧光标记的第二抗体在室温下1 h。与DAPI染色后洗,共焦激光扫描显微镜和双重免疫荧光化验使用TCS徕卡显微镜进行。
2.9。基因本体论(去)分析
去分析分析的主要功能度根据基因本体NCBI的关键功能分类。确切概率法χ2测试被用来分类的类别,和错误发现率(罗斯福)是计算正确价值;罗斯福越小,越小的错误判断价值。重要条款定义的0.05,一个的价值 。
2.10。路径分析
路径分析是用来确定根据KEGG度的重要途径。同样,我们使用确切概率法χ2测试选择的重要途径和意义被定义的阈值价值和罗斯福。的重要途径是确定的值< 0.05和一个 。
2.11。统计分析
数据代表均值±SE。统计学意义是用单向方差分析和评估t测试和分析了GraphPad InStat软件3.0版。
3所示。结果
3.1。定义YB-1 Cistrome手持电脑
澄清YB-1生物学功能的基础上,我们分析了全基因组结合位点的YB-1手持电脑使用染色质免疫沉淀反应加上深高通量测序(芯片测序)。结果cistrome确定8524结合位点。大多数的结合位点被本地化遥远的基因间和intronic地区,3609年(62%)和1821年(31.5%),分别为。其他绑定到外显子(202 3.4%)和启动子区域(192 3.1%),如图1(一)和补充表可以在网上https://doi.org/10.1155/2017/6193106。基因本体论(去)这些注释的基因分析显示最常见的函数YB-1目标基因调控的信号和调节对刺激的反应。此外,这些目标基因参与细胞粘附(图1 (b))。基于KEGG通路分析表明YB-1目标基因涉及各种各样的非常重要的途径,包括代谢途径、MAPK信号通路、细胞粘附分子,wnt信号通路,焦粘连,刺猬信号通路(图1 (c))。
(一)
(b)
(c)
3.2。全基因组表达分析YB-1击倒后的手持电脑
进一步确定的影响YB-1手持电脑,RNA序列进行筛选差异表达基因(度)之间YB-1击倒的手持电脑和争夺控制使用以下标准:log2-fold改变> 0.585或log2-fold <−0.585,值< 0.05。总的来说,我们发现691度之间YB-1击倒的手持电脑控制的争夺,如补充表所示。其中,395个基因在调节YB-1击倒的手持电脑,296个基因表达下调(图2(一个))。此外,我们执行度的分析和路径分析。具体来说,度与多个相关条款,包括解剖结构形态发生、解剖结构发展,细胞增殖和细胞粘附(图2 (b))。路径分析表明,度参与焦点粘连,及信号通路,ECM-receptor交互,细胞粘附分子,刺猬信号通路和wnt信号通路(图2 (c))。此外,我们发现许多度参与ECM-receptor交互过程调节,表中列出4。
(一)
(b)
(c)
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3.3。YB-1调节合成细胞外基质(ECM)的手持电脑
因为ECM组件,包括胶原蛋白、层粘连蛋白、细胞粘附的主要参与者,我们检查如果手持电脑表达组件参与ECM代谢。手持电脑表达令人惊讶的是,我们发现,胶原蛋白,胶原IV和层粘连蛋白以及相关代谢酶(图3(一个))。此外,YB-1击倒的慢病毒载体的表达升高胶原蛋白,胶原IV和层粘连蛋白。此外,YB-1击倒抑制基质金属蛋白酶13 (MMP13)和提升组织抑制剂metalloprotease 1的表达(TIMP-1) mRNA水平(图3(一个))。免疫印迹分析还表明,击倒YB-1伴随着减少的表达活性胶原蛋白的磷酸化YB-1结构和超表达我(图3 (b))。免疫荧光染色显示,分散CK-19-positive手持电脑产生胶原蛋白(图3 (c))。这些发现表明,手持电脑有能力生产ECM YB-1可以负调节这一过程。
(一)
(b)
(c)
3.4。YB-1负调节PDGFR -β转录
调查的详细机制YB-1调节ECM组件的表达式,介绍了芯片测序和RNA序列识别YB-1的潜在目标。ChIP-sequencing方法建议YB-1直接绑定到的启动子区域PDGFR-β从该网站61044456到61044670在染色质18日,−从转录起始站点640个基点,和ChIP-PCR确认PCR产品预期的大小,如图4(一)和4 (b)。此外,核糖核酸测序表明PDGFR -β信使rna是高架YB-1击倒的手持电脑相比争夺手持电脑(见补充表)。此外,不同的研究在文献中报道,PDGFR -β在受伤的调节肝脏,导致肝硬化14,15]。因此,我们选择追求PDGFR -β作为候选人,揭示了分子机制YB-1调节ECM内稳态。接下来,荧光素酶的记者分析是用来确定YB-1转录的影响PDGFR-β启动子。记者构造包含PDGFR-β启动子生成网站173−1322 +克隆荧光素酶基因的上游是暂时性的转染到手持电脑和手持电脑。YB-1击倒的争夺数据表明,YB-1击倒的提升PDGFR-β启动子活性(图4 (c))。我们还表明,YB-1沉默PDGFR——的表达增加β及其配体PDGF -β在细胞质和培养基(数据4 (d)和4 (e))。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
3.5。YB-1影响胶原蛋白通过PDGFR——我的表情β/ ERK / p90RSK信号
因为YB-1负调节胶原蛋白我和PDGFR -β我们试图调查是否PDGFR -β可以调节胶原的表达。在这项研究中,PDGFR -β抑制剂DMPQ是用来阻止PDGFR -β信号通路。令人惊讶的是,YB-1击倒的影响在生产胶原蛋白由PDGFR——我被废除β抑制剂剂量依赖性的方式(图5(一个))。与此同时,我们发现PDGFR——的关键部件β有关的信号通路可能参与胶原蛋白的表达我在手持电脑。免疫印迹分析表明,磷酸化ERK1/2但不是磷酸化PI3K或Stat3 PDGFR -介导的β我全身的胶原蛋白生产(图5 (b))。进一步的研究表明,磷酸化的p90 RSK在Ser380同步的磷酸化ERK1/2和胶原蛋白我(图5 (c))。
(一)
(b)
(c)
4所示。讨论
YB-1据报道已经升高在肝细胞癌组织和肝脏损伤后再生(9,10]。在这项研究中,芯片测序和RNA序列提供了线索,YB-1参与生物粘附过程和ECM-receptor交互手持电脑。因此,我们发现配体组件,包括胶原蛋白、层粘连蛋白等,参与的生物学过程。令人惊讶的是,我们发现,手持电脑生产的胶原蛋白、层粘连蛋白等。此外,沉默YB-1提升胶原蛋白和层粘连蛋白的表达。芯片测序和核糖核酸测序鉴定PDGFR-βYB-1的候选目标,结果被ChIP-PCR证实,这表明YB-1能够直接绑定到PDGFR-β启动子。此外,荧光素酶的记者化验证明YB-1负面调制PDGFR-β启动子活动。因为PDGFR -β肝纤维发生中发挥着极其重要的作用,我们研究它的作用在手持电脑的胶原蛋白的表达。我们发现,PDGF -β和PDGFR -β表现出类似的趋势与胶原蛋白我和PDGFR -β胶原蛋白抑制剂和ERK1/2抑制剂钝化YB-1击倒后我表达。
肝纤维化是一个愈合反应伴随着细胞外基质过度沉积,发展到肝硬化,如果损害仍然存在。在过去的几十年里,肝星状细胞被认为是主要的罪犯导致肝纤维化(12,16]。此外,据报道,其他纤维发生的细胞参与,如门户成纤维细胞(17),纤维细胞(18),从骨髓细胞(19),和细胞来源于上皮间充质转变(20.]。此外,手持电脑表达ECM-related基因(21]。范Hul手持电脑是嵌入在ECM和同事报告说,在任何时候,手持电脑有可能证明合成ECM和引起肝纤维化22]。在本文中,我们提供了更有说服力的证据来支持手持电脑也ECM的概念,这有利于证据完全揭示纤维发生的机制。由于能够分化为成熟肝细胞和cholangiocytes [23手持电脑被视为一个水库,以补偿受损肝细胞或cholangiocytes,特别是永久损伤条件下(24,25]。当老鼠choline-deficient 50%, 0.15% ethionine-supplemented饮食2周,丰富的手持电脑,代表肝细胞总数的大约28%,在肝脏的门静脉周的区域出现。根据这些数据,我们提出了一种新的模式,在这种模式中,手持电脑有助于肝纤维发生由于其活跃的增殖率和合成ECM的能力。
YB-1最初确认为一种转录因子,调节许多基因的表达,包括p53,凋亡,表皮生长因子受体,细胞周期素一个,细胞周期蛋白D1。的生物活性YB-1参与范围从细胞增殖,分化和细胞恶性转化细胞粘附。Merterns等人报道,YB-1直接绑定到的启动子胶原蛋白α1。(我)人类成纤维细胞基因和抑制其启动子活性。东和同事报道,YB-1 counter-repressed TGF -β刺激胶原蛋白α2(我)p300的上游转录通过干扰Smad3绑定在人类皮肤成纤维细胞(26]。此外,YB-1是绑定到的描述Smad7启动子和诱导的表达Smad7在大鼠肝星状细胞,进一步抑制胶原蛋白表达(11]。这些数据表明,YB-1在胶原蛋白表达具有抑制作用,表明它可能导致纤维发生过程。因此,我们试图探索YB-1对肝的影响纤维发生激活肝星状细胞中发挥主导作用。在此,我们认为与shYB-1 YB-1击倒慢病毒载体促进胶原蛋白表达在通过upregulation PDGFR——手持电脑β,这是不同的从上面的机制YB-1调节胶原蛋白表达。在这项研究中,胶原蛋白我发现不是一个目标基因YB-1使用芯片测序(见补充表1),不包括YB-1与胶原蛋白结合的可能性和调节其表达。
第一次,我们确认PDGFR-βYB-1的目标基因。据我们所知,PDGF受体信号转导在胚胎发育中扮演重要角色,血管增生和纤维化疾病以及肿瘤发展和迁移16,27]。PDGF表达升高细胞内表达PDGFR已经证明后两个急性和慢性肝损伤实验和人类疾病。肝纤维发生期间,PDGF -β被公认为最有效的肝星状细胞的有丝分裂原。此外,PDGF -β被确定为profibrogenic刺激肝星状细胞使用转基因小鼠模型(14]。然而,我们的数据表明,PDGF信号在手持电脑网络参与胶原蛋白合成。到目前为止,很少有文章报道,PDGF信号通路参与生物功能的手持电脑。只有刘等人报道,PDGFR -β抑制剂AG1296抑制tumourigenic肝祖细胞线的可行性(PIL2),起源于p53基因敲除的手持电脑。在目前的研究中,我们表明,手持电脑表达PDGF -β和PDGFR -β,这表明可能存在一个自分泌调节循环,调节胶原蛋白合成在手持电脑28]。此外,血清培养系统手持电脑分泌PDGF -确认β和PDGFR -β通过手持电脑抑制剂抑制胶原蛋白的生产。进一步的研究表明,ERK / p90RSK信号介导PDGFR -β全身的胶原蛋白表达在手持电脑。
最后,本研究提出了一个新颖的机制YB-1负调节ECM的手持电脑消极的表达调控转录PDGFR -β。破坏PDGFR -β/ ERK信号通路p90RSK压制手持电脑的胶原蛋白的表达。这些发现将有助于揭示肝纤维发生的机制,和干扰监管轴可能提供一种新的方法治疗肝纤维化和肝硬化。
缩写
| 芯片: | 染色质免疫沉淀反应 |
| ECM: | 细胞外基质 |
| 表皮生长因子: | 表皮生长因子受体 |
| 兵: | 细胞外signal-regulated激酶 |
| 手持电脑: | 肝祖细胞 |
| 肝星状细胞: | 肝星状细胞 |
| PDGF: | 血小板源生长因子 |
| PDGFR: | 血小板源生长因子受体 |
| RSK: | 核糖体S6激酶 |
| rt - pcr: | 逆转录酶聚合酶链反应 |
| TGF: | 转化生长因子 |
| YB-1: | Y-box蛋白1。 |
附加分
高光。(1)肝祖细胞合成细胞外基质。(2)YB-1直接结合PDGFR-β启动子和负调节PDGFR -β转录。(3)YB-1击倒增强胶原蛋白通过PDGFR——我的表情β/ ERK / p90RSK信号。
的利益冲突
没有利益冲突。
作者的贡献
范和李Zhenzeng马本研究同样起到了推波助澜的作用。
确认
这项研究得到了国家自然科学基金(81270518和81270518号)和上海杰出的学术领袖(没有计划。2015056)。
补充材料
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