文摘

癌症干细胞(二者)已被确认为一个族群的茎状的癌症细胞的自我更新和分化能力在血液恶性肿瘤和实体瘤。胰腺癌是全球最致命的癌症之一。二者被认为是负责癌症起始、发展、转移、复发药物抗性,胰腺癌。在这次审查中,我们总结胰腺癌二者的特点,讨论了机制抵抗化疗,与小众的交互,在癌症immunoediting潜在的作用。我们建议免疫疗法针对胰腺癌二者的结合目标利基组件,可以提供一种新的治疗策略来消除胰腺二者,因此提高胰腺癌的结果。

1。介绍

胰腺导管腺癌,指综述胰腺癌,是全世界最致命的恶性肿瘤之一。在2012年,估计有338000新病例被诊断和330000死亡发生在世界范围内1]。尽管患胰腺癌的诊断和治疗的进步,几乎没有改善生存的病人在过去的二十年里2,3]。5年生存的所有阶段的胰腺癌诊断从2007年到2013年在美国是8.2% (4]。胰腺癌仍是一个具有挑战性的疾病。彻底切除仍是唯一潜在的治疗治疗。然而,超过50%的患者诊断局部晚期或转移性,只有15 - 20%的患者可切除的疾病诊断的时候(5]。然而,相当比例的患者接受手术切除其次是辅助治疗将经历复发(6]。到目前为止,化疗是晚期胰腺癌患者的主要治疗方案(7,8]。一些临床试验已表明适度的生存利益,如FOLFIRINOX(铂、伊立替康、甲酰四氢叶酸和氟尿嘧啶)和nab-paclitaxel +吉西他滨9,10]。改进的理解胰腺癌细胞和肿瘤微环境之间的相互作用(时差)提供了宝贵的治疗胰腺癌的目标(11]。例如,针对肿瘤相关巨噬细胞(tam) CCR2抑制结合FOLFIRINOX边缘可切除的患者,局部晚期胰腺癌已经显示出令人鼓舞的结果与中度毒性Ib阶段试验(12]。然而,全身化疗和分子靶向治疗的临床疗效,如EGFR和VEGFR抑制,在胰腺癌仍被视为不满意的管理(13- - - - - -15]。因此,探索机制参与胰腺癌进化是迫切需要的。越来越多的证据支持一个族群的胰腺癌细胞,称为胰腺癌干细胞(二者),肿瘤发生过程中起着至关重要的作用,当地的入侵,远处转移,复发药物抗性,在胰腺癌16,17]。治疗方法针对二者预计为胰腺癌的治疗具有广泛的临床意义。

2。胰腺二者的概述

二者的存在及其作用仍然模糊很大程度上是由于技术挑战很长一段时间(18,19]。在过去的二十年里,许多研究已经提供了对这一概念的支持。1997年,阀盖和迪克CD34首次发现+ +CD38−人类急性骨髓白血病细胞二者(20.]。自那时以来,二者已确定在各种实体肿瘤包括乳腺癌、脑肿瘤,胰腺癌,黑色素瘤,头部和颈部癌症,直肠癌(21- - - - - -27]。所有这些发现揭示二者,一个族群的癌细胞能够自我更新和增殖能力和分化的驱动力是癌症启动、发展、转移和药物抗性28- - - - - -30.]。

胰腺二者在2007年被首次发现。李等人建立了人类在NOD / SCID小鼠胰腺癌异种移植。16周后,异种移植是消化和CD44的标记排序,CD24和epithelial-specific抗原(ESA) /上皮细胞粘附分子(EpCAM)。有序的细胞被注入NOD / SCID小鼠。他们发现了一个族群的胰腺癌细胞特定的细胞表面标记CD44+CD24+欧洲航天局+胰腺二者,显示癌自我更新的性质,产生分化后代的能力,发展信号分子和upregulation声波刺猬(24]。然后,赫尔曼等人证明CD133细胞表面标记的胰腺二者。CD133+胰腺癌细胞高度致瘤的和耐吉西他滨。只有500 CD133+胰腺癌细胞能够形成原位肿瘤无胸腺的老鼠,但106CD133−细胞并没有导致任何肿瘤形成。消除CD133+趋化因子受体CXCR4+胰腺癌细胞显著降低胰腺癌的转移潜力(31日]。2010年,拉希德等人发现了乙醛脱氢酶(ALDH)表达式作为胰腺癌二者的标志。ADLH-positive胰腺癌细胞显示增强的克隆细胞生长和迁移能力,它有一个负面影响胰腺癌患者的总生存期(32]。2011年,李等人发现c-Met作为胰腺癌二者的新标志。c-Met高胰腺癌细胞形成球体和c-Met抑制剂或击倒c-Met显著抑制肿瘤球体外形成。c-Met高在小鼠细胞增加了肿瘤发生的潜力。他们建立了人类胰腺癌异种移植NOD / SCID小鼠,发现管理c-Met抑制剂可以抑制肿瘤的生长,减少胰腺二者的人口,防止转移时单独或结合吉西他滨(33]。2014年,贝利等人描述微管监管机构doublecortin和Ca2 +/ calmodulin-dependent kinase-like 1 (DCLK1)形态和功能不同的胰腺癌二者人口。胰腺癌细胞表达DCLK1显示单独使用潜力高。抑制γ分泌酶活性减少了大量的这些细胞在小鼠胰腺上皮内瘤(PanIN)和预防PanIN进展(34]。藤原等人发现存在表达致瘤性的另一个重要特点和侵入性和胰腺癌细胞的迁徙活动。存在+胰腺癌细胞致瘤的多,而存在−细胞表现出更强的侵略性和迁徙活动(35]。

除了特定表型的鉴定,几项研究旨在描述胰腺二者基于基因表达分析。保等人报道,胰腺二者(CD44+/ CD133+/ EpCAM+)表现出微分超过1600 mrna的表达,包括BMP4,FoxQ1Sox4,Wnt3a,而CD44−/ CD133−/ EpCAM−细胞。FoxQ1击倒的胰腺二者导致攻击性行为的抑制(36]。斯柯达等人发现在胰腺二者(CD24 602个差异表达基因+/ CD44+/ EpCAM+/ CD133+),包括调节Wnt信号(WNT2, WNT2B、FZD6 FZD7),菲英岛的差别upregulation林恩表达式,对这些基因的表达(37]。这些差异表达基因被认为是胰腺二者的重要调节功能和表型。最近,一项研究使用一个综合的方法和高灵敏度突变检测和whole-transcriptome相同的单细胞分析描述二者在慢性粒细胞白血病患者治疗期间与酪氨酸激酶抑制剂提供了洞察疾病进化和指向新的治疗靶点38]。这个方法是如何应用于单细胞分析可以确定二者其他癌症,包括胰腺癌。

根据两种最常见的模型,瘤内异质性产生分层,随机。这些模型从不同的角度解释了二者,并不是相互排斥的39]。在这里,我们主要讨论了层次模型(图1)。根据这一模型,致癌作用发生在干细胞、祖细胞,或分化细胞产生二者。尽管已识别和描述胰腺二者,胰腺二者的起源仍然是广泛的未知(40]。一个假设是,胰腺二者可能源自干细胞或祖细胞,存在于正常组织与积累突变,最终引发恶性转变[41]。成人细胞,胰岛细胞形成的自复制和他们形成不依赖于干细胞(42]。然而,这并不排除胰腺干细胞的存在。另一方面,也有可能成熟细胞可以二者转化。胰腺的内分泌细胞(α肽,β肽等)、腺泡的细胞和导管细胞,都来自一个共同的祖表达Pdx1 [43]。导管细胞和腺泡的细胞都被建议作为胰腺癌细胞起源的发展(44,45]。在某些情况下,胰腺导管细胞或腺泡的细胞获得基因改变和去分化成胰腺二者。最后,胰腺二者及其分化后代有助于肿瘤的异质性。


图1
胰腺CSC的起源假说。正常干细胞产生祖细胞增殖和分化成不同类型的成熟细胞,包括α肽,β肽、腺泡的细胞和导管细胞。胰腺二者可能起源于正常干细胞或祖细胞的变换通过突变的积累。另一方面,在某些情况下,胰腺导管细胞和腺泡的细胞可能获得基因改变和去分化成胰腺二者。胰腺二者具有自我更新和分化的能力。最后,胰腺二者及其分化后代有助于肿瘤的异质性。

3所示。胰CSC利基

正常干细胞一样,胰腺二者需要营养和来自周围的微环境信号,也称为胰CSC利基,实现自我更新和分化之间的动态平衡。为结构上不同的区域内的时间,胰腺CSC利基是由不同类型的细胞和非细胞的组件,如非癌症干细胞细胞,癌症相关的成纤维细胞(保护),胰腺星状细胞(已经),免疫细胞,血液和淋巴管,细胞外基质(ECM),细胞因子,趋化因子,生长因子(46]。

直接胰腺二者之间信息交互和基质细胞,以及信号通路介导的表达和分泌多种生长因子和细胞因子,发挥关键作用的监管胰腺二者。已经可以形成一个利基,二者通过旁分泌促进体外球体形成和侵袭性节点/激活素信号[47]。TGF -β治疗显著增加胰腺二者的比例,表现出高度的epithelial-mesenchymal过渡(EMT)和伟大的入侵和体外迁移活动(48]。损耗的tam和炎症单核细胞通过抑制骨髓细胞集落刺激因子- 1受体(CSF1R)或趋化因子受体(碳碳主题)受体2 (CCR2)减少胰腺二者的数量49]。胰腺CSC利基是战乱国家的另一个重要因素。CAF-derived CXCL12吸引趋化因子受体CXCR4表达二者,纤连蛋白由成纤维细胞分泌促进CSC附件(50]。战乱国家具备干细胞可以刺激通过激活WNT和NOTCH通路(51]。胰腺癌的特征是显著的粘连形成(52,53]。CAF激活导致ECM重塑(54,55]。在正常组织,ECM影响细胞增殖,分化和迁移56]。受体表达在ECM允许干细胞锚内特定位置和与周围细胞。ECM的损失导致干细胞数量的减少57,58]。ECM的积累在胰腺癌中破坏了正常的胰腺架构,促进EMT,提高CSC标记表达式,并形成一个屏障阻断疗法(59]。所有这些细胞和非细胞的组件建立支持性的利基保持二者的性质和规范他们的命运。

针对胰腺癌间质是一种很有前途的新的治疗选择,但最近的研究也引起了一些争议。Rhim等人发现声波hedgehog-deficient肿瘤减少fibroblast-rich多基质,攻击性行为,未分化的组织学,增加了血管,提高扩散(60]。奥兹德米尔等人发现,消耗的战乱国家和纤维化导致增强胰腺二者,免疫抑制,降低了生存61年]。Saridegib是一种小分子针对声波刺猬通路中的平和。hedgehog途径枯竭的抑制肿瘤基质,增强交付吉西他滨和改善生存在一个小鼠模型的胰腺癌(62年]。然而,IIb阶段I /试验saridegib +吉西他滨转移性胰腺癌患者在2012年停止因为临时数据显示,患者接受联合治疗有较高的进步比接受安慰剂的病人疾病和降低总体生存+吉西他滨(63年]。这些发现表明,一些基质元素可能会抑制肿瘤的生长。因此,胰腺癌细胞之间的复杂的相互作用,包括二者,基质应该被进一步的研究评估。

4所示。胰腺癌对化疗二者

胰腺二者的一个关键属性是化疗抵抗,最初可能减少肿瘤体积,但不能消除二者,导致胰腺癌复发。值得注意的是,胰腺癌对化疗二者的阻力是由二者的内在因素和外在因素CSC的利基。

考非等人发现mir - 17 - 92,目标节点/苯丙酸诺龙/ TGF -β1 / p21信号,抑制在gemcitabine-resistant胰腺二者。超表达mir - 17 - 92集群或击倒p21可以抑制药物抗性的胰腺二者(64年]。磷酸腺苷磁带(ABC), ABCG2,耐药性在癌症的一个重要来源65年]。然而,Bhagwandin等人发现,在胰腺癌,ABCG2没有流出吉西他滨和抑制ABCG2没有提高胰腺二者对吉西他滨(66年]。家庭使用序列相似性83个成员(FAM83A)能促进胰腺CSC-like特征通过激活Wnt /β连环蛋白和TGF -β信号通路在胰腺癌和药物抗性。抑制胰腺癌的敏感性FAM83A显著增强,吉西他滨(67年]。我们之前的研究还定义了一个杰出的组织方人口(SP)细胞转移人类胰腺癌细胞株高致瘤的原位注射后和转移性特征。特别是,这些SP细胞显示胰腺二者的性质。Wnt、切口和表皮生长因子受体信号通路与二者在SP细胞改变。SP细胞的比例显著富集培养时增加浓度的吉西他滨(68年]。此外,部分时间,胰腺CSC利基也有助于药物抗性。广泛纤维化已经产生的结果明显缺氧胰腺CSC利基。反过来,缺氧刺激已经被诱导纤维化和血管生成69年]。这损害药物输送和刺激EMT,促进胰腺癌细胞的药物抗性(70年]。此外,异常积累ECM的胰腺CSC利基可以降低化疗药物的渗透71年]。

5。胰腺癌症Immunoediting二者的潜在作用

逃避免疫破坏被认为是癌症的一个特点,但机制尚未完全理解(72年,73年]。癌症immunoediting的概念描述了癌症和免疫细胞之间的动态相互作用在癌症的发展。癌症immunoediting由三个阶段组成:消除,平衡,和逃避74年- - - - - -76年]。免疫逃逸的机制正在不断发现和临床前和临床研究。越来越多的研究集中在二者之间的相互作用和免疫细胞,和最近发现提高二者可能参与癌症immunoediting[的过程75年,76年]。在这里,我们推测胰腺的潜在作用二者在不同阶段的癌症immunoediting(图2)。


图2
胰腺癌症immunoediting二者的潜在作用。消除(左):在消除过程中,大多数的胰腺癌细胞可以成功检测到并被先天和适应性系统。然而,胰腺二者被认为是免疫特权像正常干细胞。低免疫原性阻止胰脏二者由宿主的免疫系统识别和消除。平衡(中间):在平衡过程中,免疫系统和胰腺癌细胞存活消除过程进入一个动态平衡。免疫系统的功能可以负调控肿瘤细胞和基质细胞。大多数的胰腺癌细胞被破坏,但一些癌细胞获得避免免疫破坏的能力。平衡过程在功能上类似于肿瘤休眠的状态。逃避(右):在逃跑过程中,胰腺癌细胞可以分泌抑制宿主抗肿瘤免疫的免疫抑制因子和基质细胞的招募,亚群和MDSCs等。除此之外,已经被、咖啡馆和tam也支持胰腺CSC增长和促进免疫抑制。 The immunosuppressive niche allows pancreatic CSCs to rapidly produce specialized cancer cells with high metastatic potential or chemoresistance. Finally, pancreatic CSCs and their differentiated progeny progressively grow into a visible tumor in the pancreas and even metastasize to distant sites.

消除过程中,先天和适应性免疫细胞发挥重要作用在癌症免疫监视作用[77年]。一些司机在胰腺癌基因已经被鉴定,包括肿瘤抑制基因CDKN2A,SMAD4,TP53和致癌基因喀斯特(78年- - - - - -80年]。虽然免疫反应被描述这些抗原,大多数的t细胞抗原位于外的经典驱动突变(81年]。在胰腺癌起始,恶性细胞通过这些基因突变可以上调激活NK细胞受体配体和抑制配体表达下调。例如,主要组织相容性复合体类我跟A和B链(云母/ B)经常在胰腺癌细胞表面的表达。这样的配体结合NKG2D在NK细胞和其他免疫细胞,激活NK细胞的细胞毒性和导致促炎细胞因子的释放,这促进抗癌免疫反应(82年]。肿瘤特异性CD8+t细胞可以识别和消除胰腺癌细胞表达肿瘤相关抗原(83年]。然而,胰腺二者表现出静止的行为和免疫原性低,这可能使他们正确的候选人为了逃避免疫监视(84年,85年]。

在平衡过程中,免疫反应和胰腺癌的进展是平衡的86年]。静止的行为和长寿的胰腺二者很容易积累遗传和表观遗传变化和生存平衡过程(87年]。在不对称分裂,癌症干细胞生成一个女儿干细胞自我更新和一个女儿细胞经历进一步分化。区分胰腺癌细胞免疫监视作用,和他们中的大多数可以发现和摧毁免疫系统如前所述。相比之下,低免疫原性癌细胞更容易逃避免疫监视作用。的差别在乳腺癌,对这些基因的云母/ MICB二者促进乳房二者的抗NK细胞的细胞毒性和肺转移的形成(88年]。胰腺二者靠这种机制是否需要作进一步的探讨。同时,胰腺CSC利基市场还没有完全建立。胰腺二者在利基市场的依赖可能限制他们的快速传播89年]。平衡过程在功能上类似于肿瘤休眠的状态(90年]。胰二者可能长时间保持休眠状态最终成为临床上明显。

在越狱过程中,胰腺癌细胞成功地逃避免疫破坏。几个因素可能导致的削弱免疫系统,如衰老、免疫抑制药物,系统性的免疫抑制。另一方面,胰腺癌的时差是通常被认为是低免疫原性,也可以导致免疫逃避的胰腺二者(91年]。胰腺癌细胞通过分泌能够重组时间和招募免疫抑制细胞免疫抑制因素,如调节性t细胞亚群)和myeloid-derived抑制细胞(MDSCs),这两个可以抑制CD8细胞毒性+t细胞和NK细胞(92年- - - - - -94年]。单核细胞的MDSCs增加ALDH1的频率(明亮)胰腺二者,促进胰腺癌细胞间质特性通过肿瘤导致STAT3激活(95年]。此外,正如上面提到的,已经被、咖啡馆和tam也可以支持胰腺二者增长和促进免疫抑制的利基。免疫抑制利基允许胰腺二者迅速生产专业与高转移性癌细胞潜在或药物抗性。最后,胰腺二者及其分化后代逐渐成长为一个可见胰腺肿瘤,甚至转移至遥远的网站。

虽然胰腺癌的生物学性质二者可能有助于解释胰腺癌免疫破坏,避免胰腺癌症immunoediting二者的潜在机制仍有待进一步研究。

6。结论

取得了显著的研究成果确定二者的特点在胰腺癌中在过去的十年里。已经提出胰腺二者表现出高电阻电流疗法。然而,进展有限根除胰腺二者在开发替代治疗选项。最近,癌症免疫疗法已成为癌症治疗的一个有吸引力的研究领域。免疫抑制剂针对CTLA-4检查站,PD-1 PD-L1显示在晚期黑色素瘤患者临床益处,非小细胞肺癌和其他癌症(96年- - - - - -98年]。几个I / II期临床试验的安全性和有效性研究免疫抑制剂检查站在胰腺癌正在进行。尽管不匹配repair-deficient患者疗效,响应是非常贫穷的99年,One hundred.]。由于胰腺癌症immunoediting二者的潜在作用,免疫疗法针对胰腺癌二者和利基组件可能会提供一个新的胰腺癌治疗策略(101年,102年]。

胰腺二者表达特定的标记,包括CD24, CD44, CD133, EpCAM,趋化因子受体CXCR4, c-Met CD166在水平大大不同于大多数胰腺癌细胞。这些标记不仅已被证明有助于识别和隔离胰腺二者还可以被认为是潜在的目标对癌症免疫疗法(103年]。此外,针对利基组件也可以帮助消除二者(104年]。Schatton等人报道,二者表达抑制t细胞激活的PD-1和B7.2黑色素瘤(105年,106年]。李等人证明了优惠的表达PD-L1二者在头部和颈部癌症(107年]。这些发现提高胰腺二者可能积极通过CTLA-4和PD-1通路抑制抗癌免疫力。评估免疫分子检查站胰腺癌二者的表达及其细分将需要验证是否在胰腺癌。此外,埃姆斯等人发现,NK细胞优先杀死胰腺二者在体外激活NK细胞的瘤内注射人类胰腺癌cancer-bearing NSG显著降低小鼠胰腺二者的数量和肿瘤负荷(108年]。

因此,免疫疗法针对胰腺癌二者及其在治疗胰腺癌利基市场蕴含着巨大的承诺。进一步的研究迫切需要提高我们对胰腺二者的理解和开发更有效的治疗策略,以消除胰腺二者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。