文摘
具备干细胞结合细胞使其血统的能力,产生分化细胞,并与环境之间保持平衡静止,扩散和再生。而成人干细胞显示这些属性时参与组织内稳态,癌症干细胞(二者)的行为恶性等价物。二者具备干细胞显示在各种情况下,包括癌症的持续发展和互动与他们的环境中寻找生存的关键因素。因此,二者可以在治疗后循环地坚持。为了理解如何具备干细胞应用于癌症的概念,本文将探讨属性之间共享正常和恶性干细胞。首先,我们概述正常成体干细胞的特性。我们之后详细说明这些特性在二者如何运转。然后我们评审的组织微环境组件,使二者托管。我们随后讨论间充质干细胞/基质细胞(msc),尽管他们具备干细胞性质是有限的,代表干细胞利基和肿瘤微环境的重要组件。我们下一个提供见解的治疗策略针对肿瘤干细胞的特性和使用最先进的技术在未来的研究。 Increasing our knowledge of the CSCs microenvironment is key to identifying new therapeutic solutions.
1。介绍
癌症是世界范围的一个主要的死亡原因(1,2]。虽然传染病的发病率显著下降在过去的几十年,整体实体肿瘤和白血病的发病率已经证明是增加(3]。平均寿命更长,基因突变的积累,宽松的微环境关键因素促进癌症恶化[4,5]。大多数治疗方法包括使用强烈的细胞毒性分子目标特定的不受监管的因素最终影响细胞增殖和存活的肿瘤(6]。由于其快速的复制能力和不断突变,癌症治疗后积极适应环境并能持续管理。具备干细胞的肿瘤细胞是一种针对癌症的关键特性进展和在许多情况下其生存的来源7- - - - - -12]。理解开发和收购的抵抗癌细胞可能因此提供更有效的治疗机会。
干细胞(SCs)有能力自我更新和产生后代能够分化为不同的细胞类型(13]。SCs无法生存的外部环境或没有特定的因素和细胞因子(14,15]。有趣的是,环境和/或特定的刺激能促进新SCs的出现,作为总体保持细胞去分化的能力,并返回到原始状态的发展(16- - - - - -18]。这种能力是由具备干细胞在术语和对应于细胞缺乏分化标志(19,20.]。
具备干细胞恶性细胞发展的所有方面,未能维持组织内稳态,,与成人SCs的生理作用相反,维持癌症疾病的进展(8]。具备干细胞特性共同SCs和癌症细胞提供维护和癌症生存的基石,从自我更新和分化潜能的组织具备干细胞微环境的支持(5,9,21]。因此,癌症干细胞(二者)是一个小的细胞在肿瘤控股具备干细胞特性维持癌症恶化,如自我更新能力的提高克隆生长,转移,自导,reproliferating。二者表现出非凡的组织能力,因为他们可以教育邻近细胞提供营养和合作的逃避免疫系统,创建一个环境有利于肿瘤的生长。二者产生异构细胞群,通常具有高塑性势(10,22),高阻压力因素在肿瘤微环境(如低氧或营养水平)或通过化疗药物诱导的细胞死亡(11,23)和静止作为共同响应(12,24]。
为了理解如何利用具备干细胞在肿瘤领域的开发应用程序,本文将讨论最相关的已知具备干细胞特性由成人SCs和共享二者在正常组织和肿瘤,从起源和发展的结果。作为具备干细胞涉及组织的微环境,保护正常SCs(干细胞)利基或二者(肿瘤微环境,时间)我们将最常见的同伴癌细胞及其交互的时间。这样的邻居SCs和二者间充质干细胞/基质细胞(msc)是主要的贡献者具备干细胞的维护,因为它们提供支持,在压力和利基和时间产生immune-privileged监管微环境(25,26]。因此,我们将提供洞察msc癌症的特殊贡献。正如癌细胞不断地重新适应传统疗法,目前的研究也在不断地演变生成新方法有效的目标发展。许多这样的治疗过程显示越来越个性化的趋势。他们的目标是影响癌症发展的特点,特别是具备干细胞元素影响特定的病人。因此,当前的理解机制具备干细胞在肿瘤将综述,在潜在的新疗法的背景下针对组织碰头。
2。成年干细胞特性
周围组织在体内组织功能细胞社区基本上符合微环境,SCs发挥关键作用的体内平衡。通过井然有序的不对称细胞分裂,SCs提供将依次生成专门的子细胞的祖细胞负责维护器官功能和更换损坏细胞损失(27]。同时,SCs能够自我更新的目的与调节生理和异常条件下它们的数量(28]。成人(nonembryonic) SCs都由定义一定程度的分化潜能。因此,成人SCs有能力生产几个分化谱系,multipotency分化潜在的限制。成人SCs位于特定的微环境提供支持和提示,指导他们维护自己和自我更新根据当地在特定组织细胞动力学(29日- - - - - -32]。虽然位于身体的多个不同的细分市场在几个组织,SCs的共同特性,比如自我更新能力,未分化状态结合微分潜力,长细胞循环,基因组修复能力,由利基本身和微环境保护受到攻击时从范围广泛的侮辱27]。这个词具备干细胞凝结SCs的所有关键属性,定义为特定的基因表达模式或表观遗传状态的上下文中组织他们居住的地方。在皮肤上,一个良好的组织的SC活动,表皮SCs (interfollicular角化细胞祖细胞)表达β1-integrin虽然他们的祖细胞不33]。在小肠SCs具备干细胞表达具体的确定基因(34]。SC的特定基因产品概要的描述可以方便地用于追踪他们在细胞在特定身体系统动力学(35]。在大多数组织中,SCs位于顶部的分层组织统称为干细胞系统(SCSs)。因此,几乎身体的每一个主要器官有至少一个SCSs。甚至器官长期不容易再生现在似乎表明,SCs活动在特定条件下。例如,全球终端分化的长久以来的信条在成人神经元被强烈质疑(36]。
SCSs包括(1)基底,(2)的,(3)分化隔间(27]。图1总结SCSs的结构和一些可能的方式,转变为肿瘤干细胞系统。基底室是SCs驻留的地方。室,包括它的直接环境,对应于SCs利基其他细胞,细胞外基质(ECM)和氧气水平和身体力量等因素导致的维护和生存SCs [29日]。这个利基的蜂窝组件包括局部元素(通常,间充质来源的细胞或免疫细胞招募网站(25,37,38]。
直接SCs后代的细胞占据的隔间。这些transient-in-nature细胞的细胞周期较短比他们的母亲SCs,因此他们迅速分裂产生的子细胞,“放大”未来舱(分化舱),在执行正常组织/器官功能的终末分化细胞住(27]。的细胞,也叫祖细胞(或祖细胞),形态类似于他们的SCs祖先但显示不同的标记定义他们分化的承诺。然而,在某些情况下他们去分化,导致SCs池。这样的去分化过程的一个例子发生在睾丸中的精上皮细胞,精子形成,精原干细胞——(精原细胞)依赖系统,生成精子(39]。在这良好的SCs系统,精原细胞不对称分裂产生分化的子细胞,通过有丝分裂(的活动),产生克隆,保持联系通过细胞间桥(40]。任何外源过程干扰细胞间桥(即完整性。,irradiation) will produce individual single undifferentiated SCs, reversing the differentiation process back to the SCs level [41,42]。这些最初的观察是最近证实通过体内实验和功能测试SCs能力(43]。SCSs因此SCs活动受到严格监管的细胞层次结构,调制的利基,遵循适当的自我更新和分化之间的平衡,以维持正常器官的活动。
3所示。二者和成人SCs的类似特性
越来越多的证据表明,癌症疾病遵循SCSs组织癌细胞或二者在肿瘤(表生成一个类似的层次结构1)。二者的理论是一个现代胚胎其他理论的推导的癌症。这一理论指出,胚胎组织的痕迹仍将在成人产后器官而让周围组织病理上不平衡的能力(场理论),因此导致的情况剩余胚胎组织开始扩散到肿瘤细胞的质量类似于胚胎干细胞的起源(44]。畸胎瘤的存在肿瘤支持胚胎其他理论,因为胚胎原始生殖细胞(包括)产生这种空间相关的肿瘤在成年人的位置与产前迁移路径进入生殖嵴,在睾丸或卵巢最终开发(45]。
其他几个模型提出了解释肿瘤细胞的起源(化学致癌作用、感染、变异和表观遗传变异)可能包括与SCs肉瘤细胞性质。因此,许多癌症可能源自成人SCs的成熟逮捕在不同组织(44,46]。二者的起源与先前技术用于发现单能性的或可追踪的多功能SCSs在正常生理条件下(47]。Blanpain (2013) (33]追踪肿瘤起始回到SCs在几个已知的重组Cre-Loxp SCSs通过使用技术。现在可以有条件地表达致癌基因或删除肿瘤抑制基因的靶向激活Cre重组酶表达实体肿瘤以跟踪他们的细胞起源一个精确的细胞(33]。在某些肿瘤启动肿瘤细胞的祖细胞似乎是,一个去分化过程生成原始CSC的细胞层次结构被发现(22,46]。
目前,癌症生物学的一个基本问题是癌症群众里面有秩序的混乱。肿瘤本身是非常复杂的生物实体;他们是异构聚合的细胞紊乱的混乱。在障碍似乎占了上风,有序安排正常组织的残余仔细分析后变得明显。因此,了解肿瘤细胞的起源成为至关重要的理解在癌症细胞的异质性。随机模型的癌症细胞动力学、突变导致细胞无限制分裂能力随机发生。转化克隆遭受连续突变以及他们的后代在分支模式(10]。肿瘤的高突变率发现增加发展中克隆的可能性适应巨大的选择压力出席了肿瘤部位(即。,当地的化疗药物,辐射,ROS和免疫攻击)。
最近的一个模型的癌症,二者模型,包括随机理论不能完全解释的问题,如在治疗后肿瘤复发。二者模型状态生存,改变积累形成的一部分肿瘤SCs属性,允许他们驱动肿瘤恶化。二者模型是单向SCs-like细胞可能产生祖细胞(细胞)的女儿,进而分裂产生分化细胞(nontumorigenic)。在肿瘤细胞的异质性取决于因素,包括已经提到分支突变模式和线索的时间。因此,时间可以促进细胞转换(图1)。
同样,如正常SCSs,有越来越多的证据表明,表明祖细胞池内肿瘤恢复二者等几种手段上皮间充质转变(EMT) [70年,94年]。EMT和可塑性相关流程与癌症恶化相关。多个潜在的细胞命运道路的祖细胞和二者之间添加一个高度复杂的癌症的细胞动力学模型。具备干细胞可塑性被称为“动态”在这种情况下(10]。因此,可塑性,通常由微环境信号,是另一个非常重要的意思是获得过度SCs肿瘤环境中自我更新属性。许多肿瘤中的突变参与自我更新的激活途径以这样或那样的方式(70年,94年]。在癌症细胞的多个自我更新途径不仅可以增强也成为不断激活的方式,只是巧妙地不同于正常组织的自我更新途径72年]。这个自我更新程序具备干细胞激活形式二者不可分割的一部分,积极促进肿瘤进展和转移通过生成高细胞营业额和祖细胞的生产。因此,致病性自我更新在肿瘤分化平衡进一步加剧突变积累(图的过程2)。
细胞异质性的另一个原因是近年来肿瘤研究表观遗传学。层级组织肿瘤的复杂性和可塑性可以隐藏在开心的部分原因是表观遗传改变可能采用突变表型的概要文件。脱氧核糖核酸(DNA)甲基化变化和染色质重塑已发现在许多类型的癌症46,95年]。总的来说,DNA甲基化增强,导致许多分化基因关闭(96年]。Polycomb组蛋白的表观遗传癌症和SCs的监管机构。Polycomb压制性复合物(prc文件),活跃在绑定到CpG-rich基因启动子控制胚胎发育和分化SCs,参与转录镇压[96年]。PRC2之一的抑制此类复杂,正在探索作为一种新的cancer-treating疗法,因为它删除可以抑制肿瘤进展(97年]。然而,由于不同类型的癌症有不同的遗传和表观遗传学资料、消融的PRC2也可以导致癌细胞变得更积极加强他们的表型(98年]。当肿瘤抑制或分化基因改变通过表观遗传机制的异常激活,更多的资源被添加到工具箱,使肿瘤生存和演化在时间(46]。
4所示。二者的发展人口的时间
如前所述,癌症是细胞的产物偏离正常组织监管机制,由于致癌突变的积累与生存优势其他细胞(99年]。在致癌作用任何细胞类型是容易恶性转变取决于nononcogenic或致癌突变的积累程度(21,One hundred.]。正常的SCs,祖细胞,或分化细胞能逃脱监管和成为二者,癌症祖细胞或监管不力的分化细胞(101年)(图1)。肿瘤启动细胞(抽搐)可以追溯到二者,但二者并不总是适者克隆起源的细胞癌(31日]。中的各种突变的肿瘤产生许多不同的表型和可塑性的变化属性(102年]。监管不力的细胞可以转化成癌症祖细胞导致SCs的表达谱相似,但是没有直接的证据表明,一个监管不力的细胞可能最终成为二者(即使它穿过所有的转换阶段)(23,103年,104年]。造血骨髓是一个很好的例子,癌症是如何源自组织营业额(由于高突变的积累105年]。造血干细胞(hsc)不断积累DNA损伤由于生理应激产生的感染或持续失血,导致与年龄相关的组织变性和恶性转化One hundred.,104年]。SCs的恒定过渡的休眠和随后连续扩散他们的后代会导致二者的发展106年]。在人类白血病,几种类型的突变体正常肝星状细胞(hsc战胜106年]。这种不平衡与Ras的活性增加信号的突变,进而有利于癌细胞的存在HSC克隆的利基(106年]。
肿瘤的组织可以通过二者的细胞因子介导的诱导细胞构成的变化时间,从而生成一个癌症利基(107年]。二者的存在和扩散或抽搐刺激的组织时间,为肿瘤提供更多的异质性和推动其攻击性(108年]。非常积极的自我更新和长期抽搐(LT-TICs)曾被观察到在结肠癌从第一的发展阶段。此外,它已被观察到,他们能够保持在小鼠异种移植肿瘤恶化[109年]。瞬态放大肿瘤细胞(T-TACs) /转移性的自我更新能力较低的潜力和Delayed-Contributing抽搐(DC-TICs)不成为主要激活肿瘤,但移植后才导致的疾病(110年]。这些细胞有不同的自我更新能力和nontumorigenic后代生成必要的遗传异质性肿瘤内允许存在的克隆,承受化疗(81年]。其他细胞,如msc和巨噬细胞,可以吸引到肿瘤部位和燃料prosurvival因素促进癌症发展的肿瘤(26]。通过这个过程,多功能msc细胞支持具备干细胞的肿瘤组织以同样的方式,他们将功能在正常SCSs体内平衡。msc可以反应,例如,(il - 1)由肿瘤细胞分泌及产生前列腺素E2(铂族元素2)[111年]。在正常SCs壁龛,铂族元素2调节多能祖细胞的扩增,因此代表了一个关键因素在肝星状细胞的体内平衡压力(112年,113年]。肝星状细胞的利基,msc为维护正常的肝星状细胞以及二者的组织微环境(114年]。因此,msc是关键球员在维护成人SCs和二者都具备干细胞的微环境,帮助他们生存的生理压力和治疗(83年,115年,116年]。
克隆在身上,不同的癌症难以忍受环境压力(例如,缺乏营养、氧气和免疫监视)。细胞由选择性过程的层次组织效益二者的建立和生存23,117年]。周围的细胞二者利基合作创建一个微环境,股票几个共同的特征与正常SCs利基市场(表2)。两种类型的SCs利基市场,正常和tumoral,为复杂的交互与造血细胞,内皮细胞、成纤维细胞、msc、可溶性信号元素,和ECM来创建一个immune-privileged环境,118年]。为癌细胞的方法SCs表型它们对化疗和假设时间层次结构的顶部位置。高负担的分析(转移性疾病晚期)和低负担(早期转移性疾病)patient-derived三阴性(雌激素受体阴性,ER- - - - - -孕激素受体阴性,公关- - - - - -人类表皮生长因子受体2阴性,HER2- - - - - -乳腺癌细胞(bcc)表明,低负担转移性细胞更类似于SCs,表达基因细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1 b (CDKN1B)丝氨酸/ threonine-protein激酶Chk1 (CHEK1),转化生长因子β受体3 (TGFβR3),和转化生长因子β受体2 (TGFβR2)和静止的表型有能力启动肿瘤异种移植在老鼠(119年]。
5。比较肿瘤微环境和干细胞利基
SCs利基和时间丰富和复杂的环境,结合细胞和非细胞的组件来维持具备干细胞(120年]。正如前面提到的,类似于正常SCs利基市场,制造时间是由混合细胞(即。,hematopoietic cells, endothelial cells, fibroblasts, and MSCs) together with noncellular components (i.e., nutrients, growth factors) that all together sustain the survival of the CSCs and cancer progression [23,84年,121年,122年]。ECM是一个重要的SCs利基市场和时间无细胞的组成部分,在每个人都扮演不同的角色。时差是一个三维网络主要由胶原蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖,弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白和其他结构的分子(123年]。SCs取决于ECM建筑脚手架生长和分化,但不稳定和刚度ECM的时间促进癌症发展(124年,125年]。基质降解酶分泌到正常和肿瘤细胞可以ECM进行改造。在第一种情况下,正常的ECM的降解是组织成长和发展的关键在癌症,它构成了第一个转移步骤(125年- - - - - -127年]。癌症细胞产生大量的金属蛋白酶,酶降解ECM,从而导致组织架构的不稳定和促进入侵和肿瘤血管生成(88年,128年]。
开心的造血细胞起源属于两组:(a)那些来自淋巴血统和(b)从骨髓血统。t细胞、b细胞和nk细胞(自然杀伤细胞)能够显著抑制肿瘤进展但是他们可以接受教育的时间去帮助癌细胞生存和逃避免疫监视84年]。CD4 + T辅助和CD8 +细胞毒性T淋巴细胞(CTL)是肿瘤微环境的主要元素的一部分。Th1淋巴细胞产生干扰素(IFN -γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和白介素2(2),它都是必不可少的肿瘤排斥。Th1可以与Th17合作产生干扰素-γ和Interleukin-17 (IL-17)进而招募抗肿瘤ctl [86年]。在正常SCSs和颜料,msc与正常成人SCs和二者互动和诱导分泌免疫调节细胞因子如白细胞介素- 10”(il - 10)和TGF -β,这迫使CD4 + t细胞成为抗炎(129年- - - - - -131年]。此外,Th2细胞与msc抑制免疫排斥反应的时间,尤其是肿瘤(通过生产Interleukin-4, il - 4、Interleukin-5 IL-5,和Interleukin-13 IL-13)和促进免疫抑制2型巨噬细胞的存在132年- - - - - -135年]。总的来说,msc SCs利基和时间中发挥他们的免疫监管档案,一个特征共同在微环境(136年- - - - - -138年]。
新兴的只有时间,修改成纤维细胞通过与癌细胞成为相声癌症相关成纤维细胞(战乱国家)提供生长因子,趋化因子,ECM-modifying metalloproteases和促进当地肿瘤入侵(121年]。战乱国家有纺锤形状,表达α光滑的肌肉肌动蛋白(αsma),失去正常的细胞因子表达谱,从而获得优越的迁移,增殖,和吞噬能力139年]。此外,肿瘤细胞分泌的因素抑制antitumoral基质的控制权。例如,它已被观察到,黑素瘤癌细胞分泌血小板源生长Factor-BB (PDGF-BB)和TGF -β。这些因素促进成纤维细胞的转化,诱导他们表达低水平的色素Epithelium-Derived因素(PEDF),进而被证明有抗癌特性140年]。此外,它已被证明,战乱国家条件培养基,培养与前列腺癌的细胞,促进他们的生存在吉西他滨的存在,一种有效的化疗剂,或放射治疗后(139年,141年]。
Myofibroblasts和脂肪细胞,部分细胞基质/内皮细胞群,负责创建一个tumor-permissive利基(83年,86年]。Myofibroblasts可能存在于前列腺癌,也可以教育protumorigenic癌细胞的细胞因子,类似于战乱国家(142年]。周细胞属性类似于msc、能够支持肿瘤恶化和化疗后生存接触肿瘤细胞(83年,143年,144年]。
正如前面提到的,一个共同特征的SCs利基和时差的存在msc (26,136年)关键球员的癌症生存和时差的组织(145年]。因此,msc和癌细胞之间的对话是重要的理解的其他方面具备干细胞在肿瘤。这是真的在二者的生物学方面,而且在参与这样的多功能细胞msc驻留在微环境或被吸引到它促进肿瘤进展146年- - - - - -148年]。
6。msc和癌症细胞
msc被首次发现大约半个世纪前,当他们从骨髓中分离和鉴定(1)能力坚持塑料表面,(2)高潜在增殖,(3)成骨的能力,脂肪形成的,或chondrogenic分化,(4)细胞表面标记如CD105, CD73, CD90,和(5)缺乏CD45, CD34,和CD14 [149年- - - - - -151年]。虽然msc命名阀杆/基质细胞,他们展示有限公司具备干细胞特性是高度变量根据其起源,供体年龄、扩散限制,和时间的隔离,即使在特定生长因子在他们面前维护体外(152年- - - - - -154年]。具备干细胞属性和缺乏一个全面的分类msc产生极大的争议,因为他们并不是真正意义上的SCs,但是显示多功能属性(155年,156年]。尽管还需要更多的研究来了解msc的具备干细胞特性,他们的角色在提供支持不仅SCs在正常的领域,而且病理二者是证据确凿的122年,136年]。msc和时间之间的关系,二者具备干细胞维持癌症至关重要。目前的证据表明,msc和癌症细胞对肿瘤进展建立一个复杂的伙伴关系,并有很强的影响和抵抗治疗。通常,msc成为炎症的生理吸引网站,在那里他们证明免疫调节能力同时帮助组织愈合。炎症的时间构成一个独特的网站,msc能够回家。因此,时间劫持msc和整合成癌症的功能基质为了刺激肿瘤的生长和诱导血管生成,免疫逃避和抵抗化疗145年]。癌细胞与msc交互,从而导致msc表型的变化,诱导他们采用的表达等战乱国家的特点αsma, FSP1 (Fibroblast-Specific蛋白质),或FAP (Fibroblast-Activated蛋白质)(157年),或者根据癌症类型,msc可以进一步区分(114年]。作为一个例子,msc接受osteoblastogenesis由于纤维母细胞生长因子的分泌9 (FGF9) 3(曲泽)癌骨转移性前列腺癌的细胞,从而导致osteopetrotic表现型的msc在前列腺癌(158年,159年]。
msc能增加癌症细胞增殖/生存和诱导肿瘤转移(160年- - - - - -164年]。他们还可以促进组织混乱和密歇根州的EMT癌症Foundation-7 (MCF-7)乳腺癌细胞通过细胞间的相互作用和旁分泌因子的分泌,如TGF -β(165年]。肿瘤细胞的快速增殖率容易使他们拥有一个敏感性的增加内源性来源的DNA损伤,如活性氧(ROS),影响他们的生存。在这种情况下,msc减少细胞内ROS在癌症细胞在肺等器官的分泌物质分开氧化磷酸化和直接对糖酵解代谢,像stanniocalcin-1 (STC1) [166年]。此外,msc导致癌细胞的耐药性治疗治疗(167年]。这一发现代表一个重大突破和重要的临床后果,作为抗癌症治疗是当前癌症治疗的主要缺陷之一。msc的作用导致癌症治疗抵抗已经证明在慢性粒细胞白血病(CML)细胞168年]。这个过程的一个重要机制是的分泌白细胞介素在生理条件下的双重角色和癌症的疾病。例如,白介素- 7 (IL-7)中扮演一个重要的角色在调节前体T细胞和B细胞的正常发展。然而,最近的证据表明,IL-7促进白血病细胞DNA合成。张先生和他的同事们(169年)确定的来源IL-7 msc分泌高水平的细胞因子保护白血病细胞对伊马替尼诱导细胞凋亡或格列卫,一个强有力的酪氨酸激酶抑制剂。特别感兴趣的是另一份报告显示,产生的脂肪酸msc帮助癌细胞生存以铂为基础的化疗后(顺铂)170年]。两个独特的脂肪酸分泌激活msc、12-Oxo-5, 8日10-Heptadecatrienoic酸(KHT)和Hexadeca-4, 7日,10日13-Tetraenoic酸,是负责显示癌细胞顺铂治疗的获得性耐药。的确,挡住了MSC释放这些PIFAs (Platinum-Induced多不饱和脂肪酸),通过针对血栓素合成酶或cyclooxygenase-1,恢复Lewis肺癌细胞对化疗的敏感性体内(170年]。
msc的免疫抑制特性和他们的能力吸引免疫细胞在促进肿瘤进展的重要合作伙伴。msc能够有效地抑制t细胞的增殖,b细胞,NK,树突细胞,因为他们生产和分泌的分子如TGF -β、PGE2和indoleamine-pyrrole 2, 3-dioxygenase (IDO) [171年,172年]。此外,阿尔法肿瘤坏死因子(TNF -α)激活msc分泌趋化因子(碳碳主题)配体5 (CCL5),碳碳趋化因子受体2型(CCR2)和白介素8受体β(CXCR2)配体,在招募CXCR2 +中性粒细胞变成肿瘤。CXCR2 +中性粒细胞和癌细胞之间的交互提高转移性基因的表达,从而激活癌细胞扩散机制(167年]。msc对癌症生存的贡献非常类似于他们的角色在组织再生和维护正常的SCs利基市场(136年,173年]。开心的在其他癌症的生存策略,促进二者的生成进而可以通过交互与其他SCs积极教育环境(如msc)保证自我更新状态和产生积极的后续生产细胞(169年,174年]。因此,msc stemness-related属性、可塑性和维持组织修复能力应该进一步研究为了有效目标cancer-supporting通路的时间。
7所示。药理瞄准的微环境和癌症干细胞
我们很久以前就停止了怀孕的癌症细胞的同质人口身体内稳态的断开连接。通过本文我们已经看到,癌症是远非一个混沌系统,显示了一个组织结构,独立的发展动态,和巨大的适应性的环境压力,所有因素充分临床缓解难以实现。许多肿瘤促进属性,二者作为关键显示它们在癌症发展建立在肿瘤治疗靶点。二者发展DNA修复机制比正常的邻国发展迅速并显示prosurvival因素抑制诱导化疗药物引起的凋亡细胞死亡(93年]。此外,二者保持未分化状态,武器的生存能力和可塑性环境压力(93年]。实现这一目标的一个方法是通过多药耐药性(MDR)泵,二者使用挤出两亲性化疗紫杉烷类化合物如和蒽环霉素(175年]。静止,另一个SC财产癌症生存的关键,使化疗肿瘤生存设计目标快速分裂的细胞,(24]。
肿瘤倾向于增加总体数量在增长阶段,这限制了适当的血管化,导致中心低氧浓度。缺氧的时间促进二者的生成和生存176年]。缺氧刺激分泌的低氧诱导因子(HIF) 1α和HIF-2α能激活的表达AlkB同族体5 (ALKBH5), m6demethylase酶报告增加NANOG脱甲基作用,从而促进NANOG生产。NANOG是一个有效的诱导多能性,导致二者的一代176年]。第九生产碳酸酐酶(CAIX),另一个癌症表达蛋白质,是由缺氧诱导。CAIX细胞调节pH值,同时促进癌细胞生存和入侵(177年]。缺氧引起的阻塞下游激活的蛋白质(如ALKBH5、CAIX和NANOG)已被证明在肿瘤抑制CSC扩张,减少治疗后肿瘤复发的概率(169年,174年,177年]。
这些机制的理解和SC的属性在二者进化肿瘤对治疗的反应是鼓舞人心的新的有效的策略与古典相结合的方法。在最近的一个有趣的工作,Bartosh和他的同事们(178年)观察到bcc内化和退化的msc。在3 d coculture系统中,msc包围基底细胞癌,促进癌症球状体的形成,然后被bcc吞噬过程中由ρ激酶。msc的席卷bcc促进休眠和prosurvival因素的激活的肿瘤,这的确是一个二者的特征(178年]。msc的内化或其液(40 nm之间囊泡和100海里)促进静止在bbc,支持休眠和复发后治疗的应用目标快速循环细胞(179年]。
学习如何中断msc与癌症细胞的相互作用和时间信号将极大地提高电流效率的化疗方案。例如,Regorafenib或者Stivarga,除了作为一个致癌multikinase抑制剂,也是msc的有力抑制因子的表达血管内皮生长因子受体1 - 3 (VEGFR1-3)受体酪氨酸激酶(TIE2) PDGFR -β,纤维母细胞生长因子受体1 (FGFR1)。因此,使用Regorafenib抑制msc在时间的影响,抑制癌症恶化[180年]。以铂为基础的化疗药物抑制增殖细胞中DNA修复和合成,使他们最常用的治疗方案治疗恶性肿瘤的比如那些出现在卵巢癌(181年]。尽管铂类药物取得了临床缓解癌症疾病伴随的迹象或症状,超过一半的患者复发,治疗显示抗治疗(57]。的存在chemoresistant二者是治疗失败的主要原因。几个信号通路(图2),比如,Wnt /β连环蛋白和刺猬,扮演了一个重要的角色在体细胞SCs的维护,也参与了二者的自我更新、增殖和生存的DNA损伤因子(182年]。Notch3途径在小鼠模型的成功目标影响二者的存在和生存在卵巢和乳腺癌,顺铂等癌症对铂类治疗的敏感性增加,开放新的策略来对抗疾病的复发57,93年,182年]。
三磷酸腺苷(ATP)结合盒转运蛋白(ABC)扮演重要的角色在细胞生存能泵出有毒物质穿过细胞膜(175年]。CDy1染料的使用代表了一种快速而简单的方法对染色SCs生活。Hawley和他的同事们(183年)报道,多发性骨髓瘤(MM)细胞阳性CDy1染料,SC-like基因表达特征,表达增加22,ABC总科的一员。MM CDy1 +细胞抗蛋白酶体抑制剂carfilzomib,与其他药物联合使用lenalidomide和地塞米松(KRd治疗)183年,184年]。KRd治疗可以促进无进展生存但并没有改变患者不良预后复发毫米(184年]。22与刺猬通路的表达和发现新的治疗药物,如vismodegib,显示承诺在敏化MM细胞其他治疗药物183年,185年]。
转移与二者有关迁移的肿瘤部位,建立自己在一个新的细分市场产生分化癌细胞。通过单个细胞分析显示,早期转移性细胞拥有SCs-like表达式模式(119年,186年]。这些转移性二者能够抵抗化疗通过静止和SC程序为生存,其中的一个例子是白血病干细胞(LSC)在急性髓系白血病(AML),以及HSC,共同能力自我更新和静止187年]。mir - 126能够控制自我更新和静止在肝星状细胞和lsc P13K / AKT MTOR的活动,但mir - 126显示了相反的结果。mir - 126超表达的白血病细胞提高自我更新和静止而击倒在正常肝星状细胞启动相同的过程。这些特征及其击倒mir - 126使它成为一个有前途的候选人为治疗(187年]。拥有的知识如何规范CSC通路与细胞分化、更新,静止打开针对二者具体途径的可能性,而不影响正常细胞(188年)(图2)。
连续治疗癌症的化疗药物针对一个特定的细胞机制会促进代的阻力或在最好的情况下,增加无进展生存,但不是疾病的治疗。越来越清楚的是,针对SC属性受雇于二者自我更新,产生塑性,生存毒性和/或破坏癌症及其微环境之间的沟通可能会对病人缓解很大的影响(189年]。新化合物的药物组合已经可以在市场目标疾病除了癌症可能产生重大影响阻碍肿瘤恶化。例如,使用二甲双胍,常用来治疗II型糖尿病,结合5 -氟尿嘧啶,表阿霉素,和环磷酰胺(FEC),极大地影响了二者的ATP生产,从而影响细胞的DNA损伤修复机制由选举委员会(190年]。
8。未来的视角研究
CSC领域快速增长在过去的20年里,生成2500出版物/年各地在2000年代早期,仅在2015年超过5000。这种快速的发展提供了一个更好的理解SC生物学(191年]。特定主题,比如SCs在成人组织的行为和他们的激活机制,长期自我更新能力和分化是理解细胞异质性的关键时间,二者的存在,阻力和癌症治疗(One hundred.,192年]。从现在开始,血统追踪技术的使用,单细胞分析,瀑样文化单独或组合将代表重要的工具来获得新的见解二者生物学的复杂性和最终测试新的药物化合物目标癌症具备干细胞。
在肿瘤和癌细胞的行为奇怪甚至癌症细胞系的增殖潜力是异构文化(192年,193年];这一事实是一个挑战的了解癌症的确切起源细胞。血统跟踪使用Cre-dependent标记系统,例如,利用跟踪报告基因的细胞或细胞谱系的命运。SCs,二者和其他细胞后代占领利基是可追踪的技术,允许一个更好的理解的因素激活增殖,分化,或静止。血统跟踪是一个基本的工具来观察细胞因子反应的修改单独和他们的下游信号级联影响细胞,向他们提供增强生存能力。因素,如TGF -β及其受体的突变诱导肠道SCs的变化可能导致致癌作用。通过使用血统追踪,Liskay和他的团队(194年)观察到TGF的变换βR2或其损失增加肠道SC生存但改变他们的扩散,表明TGF -β响应和敏感的事件序列中的决定因素导致组织转型和癌症(194年]。用同样的方法,科里和他的同事们(195年]表明,肿瘤内皮细胞,同时帮助组织中的血管来源于一个共同的前体,会消失,会导致不同的积累随着肿瘤的发展(195年]。解开CSC的动力学行为在肿瘤血统追踪一定会开放的方法更好的理解细胞转换,通常会导致积极类型的癌症,条件是由不同的肿瘤和共享类似的途径,这些机制可以治疗的目标。
单细胞分析RNA-seq提供信息如何精确的基因签名在SCs或二者决定了他们潜在的抵制压力,静止,增殖,分化196年,197年]。被假定转移是肿瘤细胞产生的具有独特的SC属性。使用单个细胞分析,劳森和他的同事们(119年与SC-like]发现罕见的癌症细胞基因表达谱(超表达CDKN1B、CHEK1 TGFBR3,和TGFβ2)更有效的转移和导航到其他遥远的组织(119年]。除了一个细胞的遗传特征,表观遗传的影响资料的产生体细胞突变导致致癌作用是一个重要的问题在癌症进展的理解,肯定会需要更多的研究。Sunyaev和他的团队在2015年198年)通过比较cell-type-epigenomic特点和突变之间不同的肿瘤细胞染色质可访问性和复制时间更好的预测能力比突变签名本身产生更多的突变。有趣的是,Sunyaev集团确定原始癌细胞可以确定其表观遗传和变异的分布在其基因组(198年]。癌细胞的识别技术像单细胞分析的起源与血统追踪将使我们能够更清楚地阐明动态的时间异质性,癌症细胞祖细胞的存在,和预测肿瘤细胞对治疗的反应(196年]。
技术涉及模拟3 d细胞间的相互作用和接触矩阵获得的见解至关重要的许多方面癌症发展和CSC的生成。细胞生长在3 d矩阵有不同的基因签名和展示一个更好的能力抵抗化疗药物(199年,200年]。3 d瀑样文化系统的开发将有助于了解细胞层次摆脱原始二者。大多数2 d coculture系统无法重现的条件cell-matrix交互等过程都是至关重要的,缺氧代二者表型(至关重要的),EMT的感应,和转移(91年,201年,202年]。基底细胞癌与成纤维细胞在3 d交互显示一个增强的入侵和金属蛋白酶- 2 (MMP)的分泌和存活细胞因子(203年]。此外,3 d文化模型工具的成功维护细胞,否则死在2 d,如胶质母细胞瘤细胞。有趣的是,休伯特和他的同事们(91年]表明,瀑样建立了来自不同地区的肿瘤恶性胶质瘤患者快速增殖的地区开发,核心由non-stem衰老细胞缺氧和静止二者。此外,non-stem肿瘤细胞对放疗敏感,而二者在核心radio-resistant [91年]。
总之,2 d癌症模型和单一体外不足以解决CSC的利基组织以及二者如何持续治疗后。三维培养系统的发展是基础研究的内在异质性肿瘤,癌症的起源的细节,并且,使用血统追踪和单细胞分析,如何细分市场的发展。理解哪些因素促进二者的持久性和部门在3 d模型,他们的基因表达特征,及其突变和表观遗传资料无疑将奠定一个坚实的基础开发更好的治疗目标特定化合物的细胞群。为基础的个性化医疗的发展,从Patient-Derived分离瀑样细胞的高通量筛选(髓)提供重要信息最合适的药物治疗癌症的策略(204年- - - - - -206年]。二者的行为的系统研究和教育他们的利基通过瀑样文化,沿袭跟踪、单细胞分析和生物信息学将有助于理解和目标治疗后癌症发展和持久性。
9。结论
具备干细胞是正常的一部分的每一个细胞的遗传程序和非常活跃在第一阶段的发展长大成人的任何生物。二者使用具备干细胞属性保持血统和生存压力和化疗。这些机制的理解,首先在正常成人SCs然后在二者的上下文,是开发更好的治疗方法的关键。具备干细胞在癌症不能自给的。在正常的利基市场,它需要复杂的细胞间的配置和矩阵相互作用生成异构性所需的时间去维持肿瘤恶化。理解癌症细胞的连续的遗传和表观遗传变化成为一个CSC或者二者如何茁壮成长目前允许应用知识基于针对癌症的发展具备干细胞属性和加强目前的挑战,开发新的预防和治疗策略。
时间的异构混合细胞和非细胞的组件导致癌症恶化时应考虑一个重要的元素设计新颖的癌症疗法。特别相关的msc驻留或被吸引到时间,有可能促进肿瘤生长和产生免疫调节使用类似的机制中正常的SC利基(25]。msc及成纤维细胞可以改变当面对不同类型的癌细胞或条件媒介,产生战乱国家(145年]。必须开发新的治疗方法针对肿瘤细胞之间的相互作用,msc、和成纤维细胞,这一过程与转移(167年]。所有时间stemness-related属性和遗传和表观遗传修饰在二者可作为治疗目标,但他们不能独立接洽因为补偿机制被激活,促进癌症生存(207年,208年]。
最后,具备干细胞特性的理解由成人SCs和共享二者及其领域带来光的基本问题时间组织和促进癌症发展和生存。新的挑战包括二者的起源及其祖细胞的跟踪以及寻求理解的方式教育其他细胞的时间去帮助他们成长,茁壮成长在不同类型的癌症和各种各样的病人。对于这些目的,使用高通量分析血统追踪,单细胞分析,瀑样文化会找个地方在小说的研究策略。这些技术的结合有望阐明癌症的基本机制维护具备干细胞并将仪器的设计更有效和个性化的治疗方法。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
作者要感谢医学院,生物科学学院,Chancelor格兰特和医学支持团队的大学旧金山de基多的支持在这个研究的努力。他们还要感谢乔纳森·海雀和Caley Mikesell的支持。