文摘
卵巢癌是女性癌症死亡的最重要原因。尽管卵巢癌治疗的进步,70 - 80%的女性最初回应最终治疗复发和死亡。有证据表明,一个小的细胞在肿瘤被称为癌症干细胞(二者)可以负责治疗失败由于其增强药物抗性和致瘤性。这些细胞驻留在一个利基,保持二者的主要属性。这些属性与二者的能力与肿瘤微环境的不同细胞间充质干细胞、内皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞,促进癌症的发展。这种交互可以由细胞因子,生长因子,脂质和/或细胞外囊泡释放CSC利基。在本文中,我们将讨论如何卵巢二者之间的相互作用和肿瘤微环境有助于维护CSC的利基市场,因此在卵巢癌肿瘤恶化。
1。介绍
在不同的妇科癌症,卵巢癌(OVCA)是全球最致命的一个女人。尽管OVCA只占所有癌症事件的3%,6%的癌症相关死亡是由于卵巢癌,使其成为第五个女性癌症死亡率的主要原因(1]。的高死亡率的主要因素OVCA延迟诊断,虽然一线化疗的使用(例如,paclitaxel-platinum组合)是最初对大多数病人有效,大约70%的女性拥有先进OVCA(阶段3 - 4)复发治疗和死后几年内由于耐药性的发展2,3]。一个小的细胞称为肿瘤干细胞(二者)已被确定为卵巢癌耐药的重要因素,因为他们拥有的分子和细胞机制确定为化学抗性的重要贡献者(4- - - - - -7]。
二者构成一个子集的细胞具有自我更新和分化特性有别于大部分肿瘤细胞的专属能力无限期延续人口恶性肿瘤细胞的增长(8]。二者有不同的细胞特征参与癌症的发病机理,如肿瘤发生、转移和肿瘤耐药性8,9]。二者的存在,因此,提供了一个合理的解释的高复发,甚至几个月治疗后,与最初的成功治疗(3,10,11]。复发的解释通常被解释为肿瘤细胞获得耐药表型;然而,研究表明,电阻可以与二者的能力抵抗最初的治疗,然后与不同细胞类型的肿瘤微环境,促进癌症复发和进展(12,13]。
2。肿瘤微环境
肿瘤微环境的结合非癌变细胞和所有的细胞产生的蛋白质存在于肿瘤。的癌肿瘤细胞也定义为基质和内皮细胞组成,癌症相关的成纤维细胞(保护),脂肪细胞、间充质细胞,间充质干细胞(msc);骨髓衍生(BM-MSCs)或癌(CA-MSCs))有关,和细胞免疫和炎症系统(肿瘤相关巨噬细胞(TAM),调节性T细胞,等等)(14,15]。肿瘤间质成分的参与在致癌作用和肿瘤微环境的不同细胞如何有助于诱发肿瘤进展和转移已被广泛描述(16,17]。基质细胞可能参与收购一个特定表型不同的过程,如信息和cell-matrix交互,当地释放可溶性因子,在肿瘤生成特定的利基市场,或癌细胞二者转换14,15]。OVCA而言,微环境在肿瘤进展的重要性,可以解释为自己OVCA细胞和基质之间的双向交互调节腹水的内容促进protumoral基质细胞的表型和调节过程有利于肿瘤恶化(18- - - - - -22]。这种交互的一个很好的例子是肿瘤血管化,这对于肿瘤的生长和生存是至关重要的。血管内皮生长因子(VEGF)是最强有力的proangiogenic因子和不同类型的细胞,包括msc分泌内皮细胞和肿瘤细胞23]。在OVCA, VEGF诱导的表达CXCL12受体在血管内皮细胞(vec)和肿瘤引起的缺氧条件CXCL12和VEGF的分泌作用来诱导血管生成(24]。msc也被牵连在促进血管生成,诱导VEGF和HIF1α表达在卵巢癌19]。此外,OVCA细胞分泌lysophosphatidic酸(LPA),一个强大的生物活性lysophospholipid激活表达和分泌的CXCL12 msc、增强OVCA细胞的抗高热(25]。几项研究显示msc在肿瘤进展的作用,如何将这些细胞与OVCA细胞针对不同的刺激19,26,27]。
(即细胞获得致瘤的特征。,unregulated cell proliferation and resistance to cell death) are insufficient for tumor progression, and for that reason, multiple cell types are involved in this process, requiring effective cell-to-cell communication between cancer cells and local/distant microenvironments [28]。细胞因子、生长因子和细胞外囊泡(EVs),包括液,可以发挥重要的作用在这个互动和影响扩散,血管生成,药物抗性,和转移18]。在下一节中,我们将讨论所有这些因素的重要性在维护CSC利基和肿瘤进展。
3所示。卵巢二者和炎症网络
癌症的标志之一是肿瘤炎症微环境的影响以及不同的组件如何参与炎症过程可以促进肿瘤发展28,29日]。几项研究已经表明的重要性不同的细胞因子分泌的肿瘤微环境在二者的规定30.]。在卵巢癌中,众所周知,炎症状态被认为是一个风险因素,可以与卵巢癌相关开发、耐药性和转移31日,32]。描述了几种细胞因子在流通,卵巢癌患者腹水,囊肿液(33- - - - - -38)和基质和上皮肿瘤(39]。细胞因子在肿瘤基质的存在增加了相关的激活信号通路可能炎症网络在所有基质的细胞类型,包括卵巢二者。的细胞因子在卵巢癌的肿瘤微环境是IL-17 [40]。香和合作者证明IL-17卵巢癌是由CD4 + T细胞和CD68 +巨噬细胞,肿瘤相关巨噬细胞(TAM)卵巢CSC利基,和人口IL-17受体表达CD133 +二者(41]。这个信号通路的激活促进自我更新的卵巢二者由核因子NFκB和p38增殖蛋白激酶(MAPK)信号通路,导致卵巢癌进展(41]。
细胞与肿瘤微环境中,M2巨噬细胞,TAM的类型,有一个显著的影响在几种类型的癌症肿瘤恶化,包括卵巢癌。这些细胞可以分泌不同的因素,包括VEGF、TGF -βPPAR -γ、il - 10和IL-17 [42- - - - - -45]。正如我们前面所提到的,CD68 +巨噬细胞可以诱导卵巢二者的自我更新,但是证据显示卵巢二者可以诱导M2巨噬细胞的极化。Transwell卵巢二者单核细胞的化验显示增加单核细胞分化与M2巨噬细胞表型,增加il - 10,降低TNF -α,激活PPAR -γ和NFκB (46,47]。这些结果表明,可溶性因子,包括细胞因子、卵巢分泌的二者,有助于M2巨噬细胞极化的自我更新来支持自己。
在卵巢癌中,促炎状态不仅是诱导的细胞免疫系统。其他细胞的肿瘤微环境可以导致产生不同的细胞因子影响卵巢CSC利基。例如,在OVCA,转移通常发生在网膜ErbB3的超表达在肿瘤细胞和超表达网膜的neuregulin 1 (48]。网膜的器官主要是由脂肪细胞,这些细胞也能促进归航,迁移和入侵卵巢癌细胞通过释放细胞因子如引发和il - 6 (49]。这两种细胞因子也发布的其他来源的肿瘤微环境和已被证明调节二者在其他类型的肿瘤50- - - - - -53]。在卵巢癌细胞因子由脂肪组织分泌,因此,也可能二者相关的调节机制。例如,一个用于卵巢二者获得药物抗性机制由Bcl的高表达xl,il - 6分泌的脂肪细胞增加Bcl的水平xl在敏感的卵巢癌细胞使用相同的机制使用的卵巢CSC增强扩散,形成球体,卵巢癌细胞的肿瘤发生54]。这些数据支持作用在卵巢癌细胞因子释放的脂肪细胞,可以调节二者。
如之前所述,在肿瘤微环境中,有几种不同的细胞之间的相互作用。其中一个是自分泌作用,包括二者,这能够分泌细胞因子,激活炎症信号通路位于相同的单元中。例如,小王和合作者报道,CD133 +卵巢二者有IL-23 / IL-23受体轴激活,激活的这个途径促进自我更新和卵巢形成二者信号通路的激活STAT3和NFκB,从而导致肿瘤恶化[55]。同样,CD133 +细胞CCL5及其受体调节和自分泌激活促进入侵通过NF和迁移κB-mediated MMP-9 upregulation [56]。另一方面,干细胞能够分化成其他类型的细胞,表达不同的表型,二者也不例外。有证据表明,卵巢二者能够分化成基质细胞支持tumoral流程。这些过程之一,是血管生成,固体肿瘤新血管需要维护、进展、转移(57]。Alvero和他的同事证明,CD44 +卵巢癌细胞,另一个族群的卵巢癌细胞具有干细胞特性不同于卵巢癌CD133 +细胞,有能力分化成一个CD44 + / VE-cadherin + / CD34 +细胞表型和模仿的行为正常内皮细胞形成vessel-like VEGF-independent方式结构(58]。支持这一发现,唐家璇和他的同事发现,卵巢二者可以激活NFκB和STAT3信号分泌CCL5和激活这个途径以自分泌的方式让自己的分化成内皮细胞改善肿瘤血管生成(59]。这些数据突显出炎症网络在肿瘤微环境的重要性,以及细胞因子的机制可以支持卵巢CSC利基。
4所示。卵巢癌二者和生长因子
生长因子发挥重要作用在维持组织内稳态在生理条件下,但在癌症、相同的生长因子可以参与肿瘤恶化[60]。与细胞因子,细胞从肿瘤微环境能够分泌生长因子和调节过程重要的血管生成和转移等肿瘤的发展,包括CSC的功能和肿瘤发生[61年,62年]。
癌症相关的成纤维细胞(保护)是肿瘤基质的关键组件,可能有一个重要的角色在卵巢癌进展和转移63年]。组织学检查和卵巢肿瘤组织的基因表达分析显示丰富的纤维间质形成,纤维母细胞生长因子4 (FGF4)的过度表达,并阻止细胞相关基因在样品富含二者的成纤维细胞(64年]。在活的有机体内研究表明,能力产生卵巢二者在战乱国家的存在增强和纤维母细胞的容量提高CSC属性被击倒的FGF4受体抑制(FGFR2),表示对卵巢二者[优先64年]。支持这些数据,有证据表明,激活FGF信号可以控制二者的扩张和自我更新65年- - - - - -67年]。此外,FGF通过自分泌能够诱导血管生成诱导VEGF分泌(68年]。VEGF是主调节器的血管生成69年),但VEGF在癌症的作用不仅限于新血管的生成;它还可以促进某些癌症(CSC属性70年]。在卵巢癌、VEGF-A VEGF家族的一员,刺激卵巢二者通过VEGFR2-dependent Src激活移植干细胞因子B特异性Moloney小鼠白血病病毒整合位点1 (Bmi1) [71年]。
战乱国家也可以参与的生成和维护CSC利基通过激活胰岛素生长因子受体(IGF-IR)诱导表达Nanog在癌细胞和干细胞表型(72年]。在卵巢癌中,IGF信号参与肿瘤进展和药物抗性(73年]和IGF-1R-AKT的激活信号由不同化疗药物增加基因的表达参与自我更新(Oct4 / Sox2 / Nanog)和传授功能异质性在卵巢二者取得药物抗性的74年]。
证据还表明,msc被雇来肿瘤微环境。确定了一种特殊类型的msc有关卵巢癌称为carcinoma-associated msc (CA-MSCs)和存在于大多数的人类卵巢肿瘤样本(75年]。CA-MSCs的特点之一是upregulation TGF -β总科/ BMP家庭成员与控制msc相比,这BMP信号通路的激活增加卵巢二者促进CSC的人口增殖(75年]。其他因素如TNF -α和TGF -α,发布的不同类型的细胞在肿瘤微环境,也被认同的潜在作用卵巢癌进展(62年]。他们的确切性质与二者的互动有待明确。
5。卵巢二者,微rna调控和细胞外囊泡
不同的细胞类型,包括二者,可以调节小非编码rna的表达称为小分子核糖核酸(microrna)调节几个过程76年,77年]。为了维持肿瘤细胞的具备干细胞,肿瘤微环境可以调节microrna的表达。崔和合作者表明myeloid-derived抑制细胞(MDSCs),组件的肿瘤微环境,刺激microrna的表达- 101在卵巢癌细胞,随后压制辅阻遏物基因c端绑定protein-2 (CtBP2),具备干细胞导致癌细胞的增加和转移性和致瘤的潜在78年]。MDSCs如何调节这microrna的表达还不清楚,但其中一个可能性是,MDSCs可能转移这些microrna细胞外囊泡(EVs)。EVs小膜囊泡的细胞功能之间传输内容在信息交流79年]。
在过去的几十年,蛋白质的沟通和交流,信使rna, microrna在肿瘤微环境由电动汽车已经获得了一个很大的相关性肿瘤过程的监管,如转移和药物抗性(79年- - - - - -81年),所有进程,二者。一些研究已经描述了电动汽车的作用源于二者在肾肿瘤恶化,前列腺癌和乳腺癌82年- - - - - -84年]。在卵巢癌,虽然电动汽车的释放是非常重要的调解肿瘤恶化[85年- - - - - -87年),肿瘤微环境之间的交互和卵巢二者由电动汽车尚不清楚。
6。结论
现有证据支持假设的利基卵巢二者的起始肿瘤中扮演着重要的角色,但这个角色不可能没有利基与肿瘤微环境的相互作用。这种交互,由不同类型的因素,可以认为是双向的;这种通信允许卵巢二者维持的具备干细胞利基,同时将二者区分到其他细胞类型的肿瘤微环境为了支持肿瘤进展。同样,二者可能调节的功能不同的细胞在肿瘤微环境来支持这些肿瘤发生的属性。
细胞之间的沟通不同的细胞在肿瘤微环境是由多种调制信息如细胞因子、生长因子、电动汽车和microrna(图1),微环境如何相互作用依赖于CSC利基市场的需要,并在肿瘤的过程中,它会参与。例如,炎性微环境被认为是癌症的标志之一,通常是与肿瘤进展相关诱导增殖,血管生成和肿瘤细胞的迁移(28,88年]。il - 6和CCL5利基的卵巢二者促进这些过程,和CCL5诱发二者的子集生成ECs的分化和支持血管生成(54,56,59]。促炎网络的其他组件,如IL-17 IL-23,参与维护CSC利基促进自我更新,表明其可能参与肿瘤启动(41,55]。
尽管IL-17 CD4 + T细胞分泌CD68 +巨噬细胞在卵巢癌,在其他类型的癌症,人口FoxP3 +调节性T细胞(Treg),在一定条件下表达IL-17,二者的调节中起着至关重要的作用[89年]。因此,Treg不仅可以调节肿瘤免疫的抑制效应T细胞,但也可以调节肿瘤微环境和各种因素的释放CSC利基。
即使生长因子被认为是肿瘤恶化过程的的主要监管机构之一(60),他们也参与二者的自我更新和规范他们的肿瘤起始能力(64年,71年,74年]。这种双重效应可以归因于卵巢肿瘤的异质性(90年,91年]。这样的异质性也出现在卵巢CSC人口(74年,92年,93年),这就解释了为何NF的激活κB-STAT3二者的信号在一个子集(CD133 +)诱发自我更新而在另一个子集(CD44 +)诱导分化ECs (55,59]。CSC不同人口的存在也可以解释为什么不同的因素导致CSC自我更新,尽管这可能是由于相同的信号通路的激活不同的因素。
小分子核糖核酸的作用,电动汽车在卵巢CSC利基和肿瘤基质之间的相互作用仍然是一个正在进行的调查的领域,但它的重要性在基因调控和细胞通讯支持,他们必须发挥重要作用在卵巢二者的自我更新。
最后,值得一提的是,输卵管上皮细胞的微环境(FTE) CSC利基市场可能是一个因素,因为有几个假设,这是卵巢癌的地方产生(94年]。鉴定干细胞利基的FTE和癌变的干细胞小生境间皮和输卵管上皮细胞(oviductal)支持的FTE可能发挥作用在维护CSC利基(95年,96年]。
理解这些交互和卵巢CSC利基的贡献和其他组件的卵巢癌肿瘤的发展将使我们能够获得所需的知识生成疗法对肿瘤进展和复发。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作是由Fondecyt Iniciacion(11150624)授予曼纽尔Varas-Godoy。