人体绒毛膜Plate-Derived间充质干细胞恢复肝脏脂质代谢在胆管结扎大鼠模型

文摘

淤胆型肝炎,胆汁排泄障碍会影响脂质稳态。我们研究了脂质代谢的变化,包括线粒体β氧化,胆管结扎大鼠模型(BDL)绒毛膜plate-derived间充质干细胞移植(CP-MSCs)。血清胆固醇水平,升高BDL之后,CP-MSC移植后明显减少了。基因的表达水平参与胞内脂质吸收,包括长链脂肪酰coa合成酶和脂肪酸运输蛋白质,减少在老鼠BDL;然而,他们没有显著改变了后续CP-MSC移植。肉碱palmitoyltransferase 1 (CPT1A)、病原在线粒体酶β氧化,调节后BDL然后CP-MSC移植后表达下调。CPT1A表达了通过microRNA-33-a转录后的监管机构的CPT1A-in过氧物酶体proliferator-activated受体α独立的方式。线粒体的细胞三磷酸腺苷的成品指标函数BDL和恢复后减少了CP-MSC移植。血红素加氧酶的表达水平也显著影响BDL和CP-MSC移植。脂质代谢改变以应对慢性淤胆型肝损伤和可以恢复CP-MSC移植。我们的研究结果支持CP-MSCs在淤胆型肝炎的治疗潜力,帮助理解CP-MSCs影响能量代谢的基本机制。

1。介绍

淤胆型肝损伤,胆酸和脂质积累造成的,包括广泛从急性肝炎肝硬化和门脉高压(瞬态1- - - - - -3]。肝脏控制中央脂类代谢的过程包括脂肪酸合成、线粒体β氧化和磷脂运输。胆汁排泄受阻,引起胆道梗阻或肝损伤,扰乱了胆固醇和磷脂代谢(4]。在胆管结扎大鼠模型(BDL),血清水平的低密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇大幅升高,而肝脂质浓度保持不变(5]。然而,线粒体功能变化在慢性淤胆型肝炎尚未阐明。

间充质干细胞(msc)是多能成体干细胞可以分化成各种细胞类型的三个胚芽层(即。,外胚层、中胚层和内胚层)(6]。人类胎盘是一个msc的丰富来源。Placenta-derived msc (PD-MSCs)源自胎儿具有自我更新潜力巨大,增殖,分化7,8]。我们之前发现足月胎盘港口PD-MSCs的几种类型,包括绒毛膜plate-derived msc (CP-MSCs),绒毛膜villus-derived msc,沃顿jelly-derived msc (9]。CP-MSCs具有很强的区分成不同的谱系细胞,包括肝细胞。此外,CP-MSCs被证实有抗炎,antifibrotic和proregenerative属性在受损的肝脏10,11]。

因此,我们使用一个BDL慢性淤胆型肝损伤大鼠模型阐明改变在线粒体功能障碍和肝脏脂质homeostasis-focusing CP-MSC移植的影响恢复肝脏脂质代谢的改变。

2。材料和方法

2.1。细胞培养

收集胎盘样本用于研究机构审查委员会批准的CHA Gangnam医疗中心,首尔,韩国(IRB 07-18)。所有参与者提供书面知情同意前样本集合。胎盘从女性获得免费的医疗,产科,或手术并发症和交货术语(38±2孕周)。CP-MSCs是孤立如前所述10)和培养在杜尔贝科的修改鹰介质/火腿F-12介质(DMEM / F12;Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)补充10%胎牛血清(的边后卫;Sigma-Aldrich), 1%青霉素和链霉素(Sigma-Aldrich), 1μ25 g / mL肝素(Sigma-Aldrich)和人类纤维母细胞生长4 ng / mL (hFGF-4;Peprotech Inc .,落基山,新泽西,美国)37°C公司5%₂孵化器含有20%啊₂。

2.2。CP-MSCs BDL鼠模型和移植

男性7-week-old Sprague-Dawley老鼠(东方生物有限公司,凭借韩国)维持在一个装有空调的动物设施。常见的胆管结扎在全身麻醉下了三溴乙醇(2,2,2-tribromoethanol Sigma-Aldrich)如前所述[12,13]。一周后BDL CP-MSCs (2×10⁶细胞,8 - 10通道)通过尾静脉注射静脉移植组。CP-MSC数量确定基于前面dose-determining实验(10,14]。肝组织和收集血液样本1、2、3和5周posttransplantation移植组和1,2,3,5周post-BDL nontransplanted组。实验协议机构批准的动物保健和使用委员会CHA大学的凭借,韩国(iacuc - 140009)。

2.3。组织学分析

肝组织样本在10%福尔马林固定,嵌入在石蜡,分段在5μ米厚度。部分然后被苏木精和伊红染色,光学显微镜下观察,在200 x放大(Axioskop2,卡尔蔡司的影像,从德国)。

2.4。免疫荧光染色

肉碱的分析表达式palmitoyltransferase 1 (CPT1A)在肝组织中,6μ米厚的低温恒温器部分是孵化与蛋白质屏蔽解决方案(Dako、斯特鲁普、丹麦)在室温下了40分钟。然后,一只老鼠anti-CPT1A抗体(Abcam 1: 100年,剑桥,妈,美国)是治疗,和部分在一夜之间被孵化在4°C。与磷酸盐(PBS)清洗后,样本孵化一个Alexa 488 -共轭二次抗体(1:150年,表达载体,卡尔斯巴德、钙、美国)在室温下1小时。部分当时沾4 ,6-diamidino-2-phenylindole (DAPI)核复染色,在荧光显微镜下观察在400 x放大(Minato尼康,东京,日本)。

2.5。血液化学

血清浓度的总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、白蛋白、总胆红素、碱性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、c反应蛋白(CRP)是由一个自动分析仪测定酶(日立747、日立、日本东京)。

2.6。脂肪酰coa合成酶活性测定

长链脂肪酰coa合成酶(ACSL)活动评估酶联immunosorbant试验(ELISA)。肝组织均质在寒冷的PBS玻璃均质器在冰。ACSL活动用一只老鼠脂肪酰coa合成酶酶联免疫试剂盒(美国MyBioSource,圣地亚哥,CA)严格按照制造商的说明和检测使用一个微型板块读者(美国BioTek Winooski, VT)在450海里。

2.7。定量实时聚合酶链反应

鼠肝组织均质和细胞溶解,和总RNA分离试剂盒试剂(表达载体)。逆转录500 ng的总RNA和执行上标三世逆转录酶(表达载体)。实时聚合酶链反应(PCR)进行SYBR绿色PCR反应混合液(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)。的cDNA随后被PCR放大使用以下热条件:5分钟在95°C, 40 95°C的周期5秒,30秒和60°C。引物的序列表中列出1。GAPDH或β肌动蛋白作为内部控制规范化。

2.8。MicroRNA-33隔离和量化

总RNA分离试剂盒的试剂(表达载体)和reverse-transcribed Mir-X microrna的第一链合成装备(Clontech山景,CA)。然后,实时PCR microRNA-33 (miR-33)进行使用以下引物:5-GTG猫TGT AGT TGC ATT GCA-3(向前)。的表达miR-33规范化U6核内小rna表达。

2.9。免疫印迹分析

肝组织均质和细胞溶解在冰里帕缓冲含有蛋白酶抑制剂鸡尾酒(美国新泽西州罗氏,Branchburg)和磷酸酶抑制剂(Sigma-Aldrich)。蛋白溶解产物分离以8%对15%的十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(sds - page),转移到聚乙二烯二氟化物膜(Bio-Rad实验室、大力神、钙、美国),然后在阻断缓冲区阻塞(Tween20 0.1%和8%牛血清白蛋白(BSA)在Tris-buffered盐水(TBS)) 1小时。随后膜与鼠标anti-CPT1A孵化(1:1000年,Abcam),兔子anti-peroxisome proliferator-activated受体α(PPARα)(1:1000年,Abcam),兔子anti-GAPDH(1: 3000年,圣克鲁斯生物技术、圣克鲁斯,CA,美国)抗体在一夜之间在4°C。反应结束后,用辣根过氧化物酶膜治疗,(合)共轭二次抗体(anti-rabbit免疫球蛋白g(1: 25000年,Bio-Rad实验室)或anti-mouse IgG抗体[1:25000年,Bio-Rad实验室])在室温下1小时。乐队被发现使用一个增强化学发光试剂(Bio-Rad实验室)。

2.10。三磷酸腺苷测定

三磷酸腺苷(ATP)的浓度均质使用ATP测定肝组织样本测量工具(Abcam),根据制造商的指示,并评估使用微型板块读者(BioTek) 570海里。

2.11。统计分析

所有实验进行重复或一式三份。数据表示为平均值±标准偏差。学生的t为groupwise测试进行比较 被认为是具有统计学意义。统计分析使用PASW版本22.0(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。

3所示。结果

3.1。CP-MSC BDL鼠肝移植改善炎症

评估的影响移植CP-MSCs淤胆型肝损伤,BDL老鼠被分为2组:大鼠移植组注射CP-MSCs, nontransplanted组和大鼠注射培养基。如图1,我们观察到周围炎症细胞的浸润胆管,胆管增生门户地区nontransplanted和移植组BDL后1周。BDL两周后,门户地区扩大由于广泛的胆管增生和同心periductal纤维化和正常肝小叶结构的瓦解是nontransplanted组中观察到。胆管增生并不突出,小叶模式保存在移植组相比nontransplanted组(图1)。肝脂肪变性中没有观察到控制,nontransplanted,或移植组。

3.2。CP-MSC移植变弱BDL-Induced高胆固醇血症但不影响脂肪酸的吸收

妨碍BDL导致溢出引起的胆汁排泄胆汁磷脂的循环(4]。因此,我们研究了移植的CP-MSCs胆固醇代谢的影响通过测量血清胆固醇浓度。总胆固醇明显升高在nontransplanted BDL组2周后与对照组相比,而这是显著降低移植组相比nontransplanted组( ;图2(一个))。发现结果与总胆固醇浓度的血清低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酸酯(图2(一个))。增加血清总胆红素水平,高山,CRP CP-MSCs移植(后被证明是减毒 ;图年代在网上补充材料https://doi.org/10.1155/2017/5180579)。

因为高胆固醇血症是慢性胆汁淤积引起的,我们假设脂肪酸吸收BDL大鼠肝细胞可能会改变。acsl和脂肪酸运输蛋白(FATPs)被认为是必不可少的细胞内脂肪酸的吸收和运输15,16]。因此,我们确定的活动acsl acsl的表达水平和FATPs鼠肝组织。ACSL ELISA-was显著增加的反应和移植组相比nontransplanted组( ;图2 (b))。ACSL1的表达水平,这是正常肝脏中高度表达(17),是减少BDL老鼠;然而,他们并没有显著增加CP-MSC移植(图2 (c))。ACSL4的表达水平和ACSL5,坐落在大鼠肝脏过氧化物酶体和线粒体,分别为(18),BDL后急剧下降,并非由CP-MSC移植恢复(图)。FATP2的表达水平和FATP5,在肝细胞中表达19,20.),是减少BDL老鼠和CP-MSC移植数据没有显著增加2 (c)和S)。总的来说,这些发现表明胆汁郁积和高胆固醇血症引起BDL由CP-MSC移植改善。然而,移植CP-MSCs没有出现脂肪酸进入肝细胞的恢复过程。

3.3。CPT1A表达改变通过MiR-33 BDL老鼠

CPT1A病原反应酶位于线粒体外膜催化β游离脂肪酸的氧化21]。PPARα调节线粒体和过氧化物酶病脂肪酸氧化通过控制下游基因,如CPT1A [22]。我们调查是否与脂肪酸氧化相关基因的表达改变在BDL老鼠和恢复CP-MSCs的移植。PPAR的mRNA水平α和CPT1A BDL后显著下降(数字3(一个)和3 (b))。PPARαnontransplanted mRNA水平相似,移植组(图3(一个));然而,CPT1A mRNA表达显著增强CP-MSC移植后2周( ;图3 (b))。相反,增加蛋白质表达水平的CPT1A BDL被复职near-control CP-MSCs移植(水平3和5周后 ;图3 (c))。这些结果证实了免疫荧光染色(图3 (d))。MiR-33压制它的目标基因,参与自由脂肪酸氧化,如CPT1A [23]。评估是否miR-33 CPT1A的转录后的监管机构BDL鼠肝脏,我们分析了miR-33的表达水平。正如预期的那样,我们确定miR-33表达减少BDL老鼠和恢复的移植CP-MSCs(图3 (e))。总的来说,这些结果表明,CPT1A PPAR可能被miR-33转录后的监管α独立的方式。

3.4。CP-MSC移植恢复细胞ATP生产通过调节血红素加氧酶

演示细胞改变能源生产BDL之后,我们测量了ATP水平BDL鼠肝脏。BDL后产生ATP的水平降低,但增强CP-MSC移植后1周(图4(一))。血红素加氧酶(HOs)提出参与调节线粒体功能(24]。因此,我们评估了居屋计划在肝组织中表达水平。我们确定HO-1表达时间的方式增加post-BDL直到星期3。然而,增强表达HO-1回归near-control水平CP-MSCs移植后2周( ;图4 (b))。HO-2表达模式与HO-1呈负相关(图4 (c))。这些发现表明,CP-MSC移植可以改善细胞ATP通过替代表达HO-1和HO-2生产。

4所示。讨论

在这项研究中,我们表明,在脂质代谢改变BDL CP-MSCs老鼠可能被移植改善。慢性胆汁淤积,造成BDL,导致大量的炎症,高胆固醇血症,并大幅降低细胞内脂肪酸运输;这些变化被CP-MSC移植部分恢复。关于线粒体β氧化,CPT1A的表达是通过miR-33 BDL和CP-MSC移植后改变了,这被称为CPT1A转录后的监管机构,PPAR独立的α。减少细胞ATP生产BDL之后,它反映线粒体功能障碍,增加了通过监管HO-1和HO-2 CP-MSC移植。

干细胞疗法与msc治疗各种肝脏疾病,包括肝硬化和肝衰竭,肝移植作为替代。我们以前报道,CP-MSCs抗炎,antifibrotic, proregenerative效应引起的慢性肝损伤模型四氯化碳(三地₄)[10,11]。肝纤维化和I型胶原蛋白的表达增加αCCl平滑肌肉肌动蛋白₄治疗老鼠CP-MSC移植后减少,这表明CP-MSCs antifibrotic效应(10]。移植CP-MSCs还显示抗炎作用的衰减白细胞浸润和增加抗炎细胞因子白介素10在肝组织中。此外,CP-MSC移植促进肝脏再生通过激活自噬11]。在我们目前的研究中,我们展示了小说的影响CP-MSCs调节器BDL鼠肝脏脂质代谢的模型。改变血清胆固醇概要文件和肝脂肪酸氧化,导致从BDL CP-MSC移植后改善。

因为胆汁酸扮演一个关键的角色在脂质和能量体内平衡,改变脂质新陈代谢是不可避免的在淤胆型肝炎4,5,25]。De Vriese脂质分析的结果和他的同事报道BDL老鼠和高胆固醇血症和血清磷脂的变化,血清总胆红素水平比例和高山;然而,肝脏脂肪含量减少BDL老鼠也观察到(4]。在最近的一项研究中,高胆固醇饮食不是BDL发现导致肝脂肪变性的小鼠(25]。我们的研究发现没有肝脂肪变性的高胆固醇血症在BDL老鼠与这些先前的研究是一致的。同时,我们表明,细胞内脂肪酸运输BDL后明显抑制。缺乏肝脂肪变性的情况下,尽管高胆固醇血症,可能会解释为肠道脂质吸收不良通过胆汁酸结合脂肪酸进入肝细胞的抑制。

因为先前的研究,报道了脂质代谢的变化在淤胆型肝炎,集中在脂质吸收不良和胆固醇概要文件,改变脂肪酸氧化迄今尚未阐明。线粒体β氧化是一个异化的过程,收益率由长链酰coa乙酰辅酶a;乙酰辅酶a作为衬底在ATP生成(26]。脂肪酸,酰coa的形式,由CPT1A进入线粒体,病原反应酶催化的线粒体β氧化(21]。此外,PPARα已经被确认为一种上游调节器CPT1A [22]。我们证明了CPT1A蛋白表达的调节BDL老鼠CP-MSC移植后表达下调,PPAR独立的α。相比之下,mRNA的表达CPT1A CPT1A蛋白质表达表现出相反的模式。因此,我们对CPT1A转录后的调控的可能性进行了探讨,并证实CPT1A通过替代的表达改变miR-33 [23]。因为线粒体β氧化是肝脏ATP生产的主要来源(26),我们进一步分析了ATP生产作为线粒体功能的评估。我们发现减少BDL鼠肝脏ATP生产恢复CP-MSCs的移植。居屋计划被认为是CP-MSCs正确的线粒体功能障碍的介质。尽管HO-1建议在调节线粒体功能的发挥作用(24,27),进一步的研究是必要的,以确定是否由居屋线粒体脂肪酸氧化。我们没能证明一个一致的治疗效果在ATP生产CP-MSC移植后随着时间的推移。也许值得移植CP-MSCs反复克服这些限制,增强治疗效果。

5。结论

在我们目前的研究中,我们划定摄动脂质稳态模型的慢性淤胆型肝损伤。我们证明了CP-MSC移植的疗效改善脂质代谢变化涉及线粒体脂肪酸氧化。这些结果提供了一个新颖的见解干细胞疗法的机制和支持的治疗潜力CP-MSC移植慢性淤胆型肝炎。

缩写

ACSL:	长链脂肪酰coa合成酶
高山:	碱性磷酸酶
ATP:	三磷酸腺苷
BDL:	胆管结扎
BSA:	牛血清白蛋白
亚兰:	四氯化碳
CP-MSCs:	绒毛膜plate-derived msc
CPT1A:	肉碱palmitoyltransferase 1
c反应蛋白:	c反应蛋白
DAPI:	4 ,6-Diamidino-2-phenylindole
DMEM / F12:	杜尔贝科鹰介质/火腿F-12介质的修改
ELISA:	酶联immunosorbant试验
FATP:	脂肪酸运输蛋白质
的边后卫:	胎牛血清
高密度脂蛋白:	高密度脂蛋白
hFGF-4:	人类成纤维细胞生长4
何:	血红素加氧酶
合:	辣根过氧化物酶
低密度脂蛋白:	低密度脂蛋白
米尔:	微
msc:	间充质干细胞
PBS:	磷酸盐
聚合酶链反应:	聚合酶链反应
PD-MSCs:	Placenta-derived msc
PPARα:	过氧物酶体proliferator-activated受体α
sds - page:	十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳
TBS:	Tris-buffered盐水。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Yun本·李和Jong Ho崔了同样工作。

确认

本研究支持的韩国国家研究基金会(NRF)授予由韩国政府资助(MSIP) (NRF - 2015 r1c1a2a01051878),资助来自韩国食品与药品管理局在2017年(14172 mfds974),和研究推动医院的资助研发项目,由CHA盆唐医疗中心(BDCHA研发2015 - 46)。

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