脂肪Tissue-Derived间充质干细胞有一个异种的细胞因子分泌的形象

文摘

间充质干细胞来源于脂肪组织(ASC)具有免疫调控功能,这使得它们有趣的细胞治疗候选人。ASC然而异质文化在表型。目前尚不清楚是否所有ASC同样有助于免疫调节过程。ASC也对细胞因子的刺激,这可能会影响多和少的ASC数量之间的比率。在目前的研究中,我们确定il - 6受体(CD126和CD130子单元)和干扰素-γ受体(CD119)表情ASC流式细胞术。il - 6和干扰素的生产γ测量通过ELISA和il - 6的频率和干扰素-γ有关酶联免疫斑点。分泌细胞结果表明,ASC没有表达CD126,只有10 - 20%的ASC表示CD130表面,而18 - 31%的ASC CD119表示。ASC产生高水平的il - 6和100%的ASC能够分泌il - 6的分泌。刺激干扰素-γ或TGF -β由ASC没有影响il - 6分泌。干扰素-γ是由只有1.4%的ASC, TGF -β显著增加的频率为2.7%。这些结果证明ASC文化异质的细胞因子分泌和受体表达谱。这些知识可以使用强大的选择,cytokine-producing或响应ASC子集细胞免疫疗法。

1。介绍

间充质干细胞(MSC)是成人干细胞能够分化成几个血统,如成骨细胞、软骨细胞,细胞,脂肪细胞1]。初步研究关注来自骨髓MSC但随后MSC的存在,在别人,脂肪组织是证明(2),所谓的脂肪tissue-derived间充质干细胞(ASC)。脂肪组织有一些优势高于骨髓MSC的来源,因为它相对容易访问,它是丰富的,隔离ASC的过程是很容易的(3]。众所周知,ASC有广泛的免疫调节功能4,5),这使得它们适合细胞治疗。

ASC抑制增殖和炎症细胞因子激活免疫细胞和诱导免疫调节细胞的形成,如调节性T细胞和或者激活巨噬细胞(6,7]。骨髓脂肪tissue-derived MSC采用类似的免疫调节机制(8]。其中包括针对免疫细胞通过细胞和细胞contact-dependent contact-soluble交互,如通过抑制costimulatory程序性死亡配体1 (PD-L1)途径[9),通过分泌可溶性因子(10]。众多的因素提出了扮演一个角色在MSC的免疫调节作用,包括肝细胞生长因子(HGF) [11],HLA-G [10),il - 6 (12]。尽管通常被视为一个促炎细胞因子,il - 6有一个明确的双重功能,可以执行以及抑制免疫反应,根据条件(13]。此外,tryptophan-depleting酶吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)扮演了一个主要贡献MSC的抗增殖作用(14]。MSC在他们对炎性细胞因子,尤其是干扰素-γ,而且TNF -αIL-17,通过大幅增加被罩和PD-L1表达从而强烈增强其免疫抑制特性(15- - - - - -17]。强有力的分泌腺炎TGF - MSCβ导致他们的免疫调控作用[18,此外,TGF -β影响MSC本身的免疫调节功能(19]。

尽管MSC显然是与免疫细胞参与相声,并不是所有的MSC可以以同样的方式做这个有相当大的异质性在MSC。有异质性的分化潜能MSC (20.,21],在细胞表面标记物的表达有异质性等STRO-1 CD271,和STRO-1 CD271表达MSC被证明具有增强免疫调节能力(22,23]。MSC的异质性可能会损害他们的治疗效果和引入差异研究24]。另一方面,它提供了机会来隔离super-potent MSC与异种的人群。

ELISPOT试验被广泛用于不依从淋巴细胞和比ELISA更敏感。有关酶联免疫斑点试验的附着ASC没有描述。有关酶联免疫斑点是敏感的优势技术检测细胞因子在单个细胞水平,允许频率分析(25- - - - - -27]。

我们质疑ASC人口异型的细胞因子分泌和细胞因子受体表达谱。此外,我们研究了潜在的异质性是否影响细胞因子的刺激ASC。在目前的研究中,我们列举il - 6和干扰素-γ有关酶联免疫斑点试验在single-secreting ASC。此外,我们研究了il - 6和干扰素的频率γ受体表达干扰素的效果——ASC和检查γ和TGF -β对ASC细胞因子刺激生产。

2。材料和方法

2.1。隔离和ASC的文化

ASC隔绝人类获得的皮下脂肪组织的捐赠活体肾脏捐献后书面知情同意(协议号mec - 2006 - 190医学伦理委员会批准的伊拉斯谟MC,鹿特丹)如前所述[28]。总之,机械破坏和酶消化后脂肪组织,这些细胞被收集在最低必要的中期α(MEM -α)(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州);补充1%的青霉素和链霉素溶液(P / S;100国际单位/毫升青霉素,链霉素100国际单位/毫升;Lonza, Verviers,比利时),2毫米谷酰胺(Lonza),和15%胎牛血清(的边后卫;Lonza)介质(MSC);和播种T175培养瓶(他一一Bio-One、Kremsmunster、德国)37°C, 5%的公司₂,95%的湿度。文化是每周更新两次。当文化融合达到了90%,ASC从培养瓶中除去0.05% trypsin-EDTA(生命技术、Bleiswijk、荷兰)。ASC被用于实验通道1和5之间。

2.2。流仪结果

ASC是immunophenotypically CD45-FITC特点是染色,CD31-FITC, CD13-PECy7, CD73-PE, CD90-APC (BD生物科学,圣何塞,CA)。检测il - 6和干扰素-γ受体,400000 ASC ()染色两白介素受体亚基(CD126和CD130)和干扰素-γ受体(CD119)。细胞与anti-CD126-PECy7孵化(BioLegend,圣地亚哥,CA), anti-CD130-BV421 (BD生物科学,圣何塞,CA) anti-CD119-APC(某人嘉汉生物有限公司,北京,中国),或isotype-matched控制抗体(eBioscience,圣地亚哥,CA)在黑暗中在室温下为30分钟。此后,这些细胞被洗两次与FACSFlow (BD生物科学)和流式细胞仪上测量第二章流式细胞分析仪(BD生物科学)和分析Kaluza分析1.3软件(beckman coulter、沥青、钙)。

2.3。ASC的刺激

ASC是刺激与50 ng / mL IFN - 72小时γ(美国生活技术)或10 ng / mL TGF -β(美国Peprotech)实验前MEM -α谷酰胺与P / S, 2毫米,和15%的边后卫。如果并行控制细胞培养。

2.4。il - 6和干扰素-γELISPOT试验

PVDF membrane-bottomed 96 -威尔斯板块(多屏幕、微孔爱尔兰)孵化以70%乙醇室温下1分钟。与PBS洗井后,井与anti-IL-6马伯或anti-IFN -预镀γ马伯(U-CyTech生物科学,荷兰乌得勒支)和阻塞与PBS含有1% BSA根据制造商的协议。总之,ASC (:如果,干扰素-γ刺激,TGF -β刺激)被播种一式三份的浓度4000,2000,1000,500,250,125,62.5和31.25 ASC /。细胞培养24小时的有关酶联免疫斑点板涂层在37°C, 5%的公司₂,95%的湿度允许现货形成发生。孵化后,细胞细胞溶解与冰冷的广泛milli-Q水和洗盘子。随后,井被孵化与生物素化的山羊反人类的il - 6或反人类的干扰素-γ多克隆Ab (U-CyTech生物科学)1小时37°C。洗井后,il - 6点被检测到streptavidin-HRP共轭和il - 6的原子能委员会衬底(U-Cytech生物科学)。干扰素-γ斑点检测与phi-labeled山羊antibiotin Ab (U-Cytech生物科学)和激发φ的试剂(试剂I +二世,U-Cytech生物科学)。反应时停止点被milli-Q水添加到井可视化。斑点数6000年Bioreader Elispot-reader(生物系统GmbH, Karben,德国)。

2.5。ELISA

在粗加工ASC ()和干扰素-γ或TGF -β72小时,细胞被trypsinised和播种在50岁(白介素ELISA)和4000 (IFN -γ每口井的ELISA)细胞在96 -孔板(他一一Bio-One、Kremsmunster、奥地利)。24小时后,条件培养基被收集。il - 6和干扰素的生产γ确定使用ELISA试剂盒(U-CyTech生物科学,荷兰乌得勒支)根据制造商的指示。

2.6。统计分析

ASC用干扰素-预处理的效果γ或TGF -β分析了单向方差分析比较不同数量的细胞因子产生干扰素-γ和il - 6产生ASC和双尾配对t干扰素-以及比较差异γ和il - 6 ELISA。值< 0.05被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。Immunophenotype ASC的

ASC显示一个典型的纺锤状形态(数据未显示)和缺乏表达的造血细胞标记CD45和内皮细胞CD31标志(图1)。几乎所有细胞表达标记CD13、CD73 CD90、确认的ASC表型细胞。

3.2。异质性在ASC细胞因子分泌概要文件

确定控制ASC和ASC使用干扰素-γ或TGF -β能够分泌il - 6和干扰素-γ,ELISA进行条件培养液样本。il - 6在条件培养基检测从96 -孔板包含只有50 ASC /好,证明il - 6由ASC大量分泌。没有控制ASC和干扰素-之间的区别γ——或者TGF -β经过不同文化水平的il - 6分泌(图2)。干扰素-γ分泌到4000年ASC很难检测到。TGF -βMSC治疗显著增加干扰素-γ分泌(平均数±标准差、OD 0.0248±0.0102和0.1035±0.0268;:图2)。

检查是否il - 6分泌ASC,还是一个族群的细胞负责发现,il - 6水平ELISPOT试验。ASC被播种在96 -孔板在不同的密度,从31到1000细胞/确定il - 6产生细胞的频率。在较低的范围(31 - 125 ASC),我们发现大约每ASC播种(图一个il - 6点3(一个))。ASC范围,更高的相对数量点拒绝不到400点每1000 ASC播种。这可能是由于拥挤点在更高的ASC数字,这将开始重叠,随后被解读为一个单一的点(29日]。预处理的ASC干扰素-γ或TGF -β没有影响il - 6产生ASC的频率。虽然干扰素-γ分泌ASC是难以通过ELISA,我们检测到一个频率为1.2%,1.4%,和1.7%的干扰素-γ分泌ASC,检测到4000、2000和1000年播种ASC,分别(图3 (b))。TGF -后β治疗,更高频率的干扰素-γ生产ASC被发现;分别为1.9%、2.7%和2.8% ()。这些结果表明,而所有ASC分泌il - 6,一个小族群分泌干扰素-γ,从而证明ASC文化异质性有关细胞因子分泌。

3.3。异质性在ASC细胞因子受体的表达

由ASC可能旁分泌il - 6分泌和/或一个自分泌功能。检查是否ASC-secreted il - 6自分泌功能,我们测量白介素受体的表达α链(CD126)和白介素受体β链(CD130)流式细胞术(图4)。CD126表面没有发现ASC。一个分组人口(10%)的ASC CD130表示,并与干扰素-预处理γ导致增加的表达CD130 ASC(图的18%4)。然而,缺乏CD126表明ASC上没有功能性白介素受体存在。我们也测量了干扰素的表达γ受体1 (CD119)。CD119表示在族群ASC的18%。预处理与干扰素-γ或TGF -β导致更高的百分比CD119积极ASC,分别为26%和31%(图4)。

4所示。讨论

MSC在所有组织(30.),在搜索寻找最应评税,最好的可扩展的和最有效的疗法,MSC类型有关表面抗原表达有着惊人的相似之处,免疫抑制活性,MSC之间的分化能力不同组织来源已经观察到(3,31日]。然而,不同来源的MSC之间的细微差别,如在趋化因子受体的表达水平和旁分泌因子的生产,和抗细胞凋亡,这可能反映了不同的治疗效果32- - - - - -34]。

即使在MSC的数量从一个亚种群的MSC可以识别组织来源。例如,LNGFR⁺THY-1⁺VCAM-1^嗨+MSC已确定的人口MSC与增强单独属性(35]。詹姆斯等人已经证明骨髓MSC包含不同的免疫调节和differentiation-competent亚型(36),例如,STRO-1-enriched MSC显示比MSC对淋巴细胞增殖抑制作用(22]。本研究的数据表明,在人口的ASC ASC的免疫调节功能的变化。ASC产生干扰素的一小部分γ,一个族群的ASC表达干扰素-γ这些细胞受体,区分从其他ASC对干扰素——他们对炎症的反应条件γ大约是。很有可能发现其他类似的选择性表达模式受体和溶性因素。我们没有发现有选择性的il - 6的分泌。所有ASC分泌il - 6在单细胞水平而没有il - 6受体的表达α链被发现在ASC和表达il - 6受体只有10%β链。这表明il - 6分泌ASC旁分泌信号的作用。已经证明了这一研究表明,il - 6分泌MSC在调节过程中发挥作用的单核细胞(37和树突细胞38]。

完善,ASC改变他们的暴露后免疫调节功能的细胞因子。因此奇怪的分泌干扰素-γ和干扰素的表达γ受体或il - 6受体仅略受预处理与干扰素的ASC -γ或TGF -β。我们此外没有发现水平的il - 6分泌的变化,而更多干扰素-γ是预处理后TGF -β。这种效应的TGF -β还发现干扰素-γELISPOT。可能与干扰素-预处理γ或TGF -β影响其他细胞因子的分泌由ASC没有检查在当下研究或与其他细胞因子预处理对ASC有更深远的影响。老化的ASC文化可能是另一个因素影响ASC的功能。我们最近证明了MSC表型保持稳定,直到12,MSC的免疫抑制能力是通过减少从通道8起(39]。在目前的研究中,ASC段落1 - 5之间。在这些段落,目前没有证据表明对MSC的表型和功能的影响。

这个初步研究演示了我们的知识第一次有关酶联免疫斑点试验,可用于确定MSC的异质性对细胞因子的分泌。尽管MSC是细胞附着,因此有关酶联免疫斑点板的物理块补丁,MSC的细胞因子分泌溶解后形成斑点,可检测的MSC。在high-seeding密度,它是发现,il - 6分泌ASC的频率降低了。这可能有生物起源源于一个抑制MSC对他们邻居的细胞因子分泌的影响。或者,这个观察的原因可能是斑点开始重叠在高细胞密度导致斑点的低估。因此,重要的是考虑到不同播种密度的MSC。

5。结论

ASC人口是异型的细胞因子分泌和细胞因子受体表达谱。确定细胞因子或生长因子产生的频率有关酶联免疫斑点试验ASC的小说是一个有用的工具(临床)表征的ASC批次,可以用作效力分析。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

确认

这项工作是支持的基金从四川省科学技术厅、中国,批准号2016 jy0035。

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