逆转Stem-Derived实验性肝损伤后移植的细胞检测到红外光谱

文摘

的自体移植治疗终末期肝病BM-MSCs具有巨大的潜力。本研究的目的是比较rBM-MSCs和rBM-MSC-derived分化干细胞移植的效率(rBM-MSC-DSCs)抑制dimethylnitrosamine-injured肝损伤的大鼠模型。同步辐射应用傅里叶变换红外(SR-FTIR)显微镜研究大分子组成的变化。移植的rBM-MSC-DSCs liver-injured老鼠恢复他们的血清白蛋白水平和显著抑制转氨酶活性以及肝脏疾病的形态学表现。rBM-MSC-DSCs的再生效果被明确证实肝组织之间的表型差异分析揭示了红外光谱。光谱变化的光谱范围从1190 - 970厘米⁻¹(乐队与吸光度最大值为1150厘米⁻¹,1081厘米⁻¹,1026厘米⁻¹)表示减少碳水化合物的水平,在rBM-MSC-DSC-transplanted肝脏,而未经处理的移植和rBM-MSC——动物。主成分分析(PCA)从肝组织获得的光谱可以很容易区分rBM-MSC-DSC-transplanted动物从未经处理和rBM-MSC-transplanted动物。我们认为rBM-MSC-DSCs有效的移植治疗肝脏疾病在老鼠和SR-FTIR显微镜提供了重要的见解的基本生化改变stem-derived细胞移植诱导,包括客观的“签名”再生干细胞疗法对肝损伤的影响。

1。介绍

肝损伤通常导致肝纤维化,有时发展到肝硬化(1]。肝移植是一个最有效的治疗严重liver-associated肝硬化等疾病。然而,由于捐赠器官的短缺和越来越多的病人需要这种干预,移植通常不是一个可行的选择(2]。目前的研究表明,肝细胞移植可能发展成为一个可行的替代器官移植;然而,隔离足够的移植肝细胞的效率很低,限制了少量的边际捐献器官分配给这个目的(3- - - - - -5]。因此,小说需要细胞来源为临床使用提供肝细胞足够的质量。大多数肝外最近的研究专注于干细胞的起源,作为一个潜在的推导生产肝细胞的来源,因为他们准备好了可用性和不受限制的潜在传播和区分6- - - - - -9]。

卓越的候选人干细胞治疗受伤的肝脏是间充质干细胞(msc),拥有multipotentiality能力,在体外有可能分化成hepatocyte-like细胞(10,11]。此外,研究表明,老鼠和人类间充质干细胞可以分化成hepatocyte-like细胞移植到大鼠肝脏(12- - - - - -14]。最近,移植大鼠骨骨髓来源间充质干细胞(rBM-MSCs)已被证明保护大鼠肝脏免受化学诱导肝纤维化和改善一些肝脏功能15- - - - - -17];然而,它们的有效性降低了特征的细胞移植的限制。尽管证据表明骨骨髓来源的细胞抑制纤维化小鼠已经证明(18,19),它仍然是有争议的类型(s)其中的细胞来源于骨髓纤维化最有效的抑制效应。

红外光谱显微镜是一种功能强大的技术,已广泛应用在生物物理的研究中,并已被证明提供敏感和生化变化的精确测量在各种不同的生物细胞和组织(20.]。例如,红外光谱成像分析正在成为一个有价值的分析方法在大脑研究表明检测肿瘤形成能力(21)和早期的变化与自身免疫性脑脊髓炎(21]。王等人用红外光谱显微镜来研究炎症性心肌病的成分变化,结果证明化学炎症反应之间的区别在老鼠模型中,提供洞察为什么在某些情况下可以自限性疾病而致命的在别人22]。最近,同步加速器红外显微镜用于肝纤维化的早期检测23]。此外,红外光谱显微镜还可以用来区分人类干细胞及其分化细胞(24- - - - - -26)和小鼠干细胞(27- - - - - -30.]。红外光谱方法提供了对大分子结构信息,如蛋白质、核酸、碳水化合物,脂类,允许检测、识别、和量化这些细胞成分的变化与生理状态的变化有关。这些疾病进展的表型特征光谱方法促进通常是复杂的多变量模型和分类方法(31日]。

在这项研究中,我们旨在比较的效率与分化干细胞来源于rBM-MSCs BM-MSCs抑制dimethylnitrosamine-induced在大鼠肝损伤,通过比较各种常规组织学与同步辐射和血液分析傅里叶变换红外显微镜(SR-FTIR),这是用于调查可能的生化分子改变肝脏移植后的组织细胞。

2。材料和方法

2.1。细胞培养

所有动物护理和手术干预是进行严格按照批准Suranaree理工大学实验动物伦理委员会。rBM-MSCs 8-week-old女性Wistar鼠中分离培养如前所述[32]。rBM-MSCs通道5被用于这项研究。从rBM-MSCs分化干细胞分化和表征进行了如我们之前的报告所述33]。总之,rBM-MSCs serum-deprived 2天在Iscove修改杜尔贝科的介质(IMDM)补充10 ng / ml碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)和20 ng / ml表皮生长因子(EGF)。然后,rBM-MSCs培养在IMDM补充20 ng / ml肝细胞生长因子(HGF), 10 ng / ml bFGF,更易与4.9毫升烟酰胺为7天。最后,细胞治疗与IMDM补充10更易/毫升(胰岛素,转铁蛋白,亚硒酸),1更易毫升地塞米松,20 ng / ml制瘤素M为14天。媒体改变了每周两次。在移植之前,分化的细胞表现为肝脏特异性蛋白质和基因表达和肝功能的决心。我们的最新报告显示,rBM-MSC-DSCs能够按时间顺序表示肝脏特异性蛋白质像法新社,铝青铜,CK18、HNF1α,HNF3β。如CYP2B1 rBM-MSC-DSCs肝脏特异性表达基因,铝青铜,趋化因子受体CXCR4 (33]。

2.2。DMN-Induced鼠肝损伤模型

女性Wistar鼠培育和维护在一个装有空调的动物屋与特定的无菌条件和受到12:12小时日光/黑暗和允许无限制地食物和水。肝损伤是由二甲基亚硝胺诱导(静)的质询老鼠,体重在180和200 g。静政府如下:0天,大鼠腹腔注射剂量的100μL静(稀释1:100年0.15 mol / L无菌生理盐水)每100克体重。同样体积的无菌生理盐水仅被用作控制。的注射有连续三天每星期4星期。肝硬化是由杀死三只老鼠每周组织病理学。共有28个老鼠被用于这项研究。所有试剂都从Sigma-Aldrich购买,除非另有指示。

2.3。细胞移植

未经处理的rBM-MSCs通道5以及rBM-MSC-DSCs,准备细胞移植。监测移植细胞,这些细胞被染色使用PKH荧光细胞链接器设备描述的指令。使用荧光显微镜观察PKH26-derived荧光(奥林巴斯、东京、日本)。细胞移植了如我们之前的报告所述33]。DMN-treated老鼠被随机分为三组4周后静息治疗:(a)静/ rBM-MSCs组,静脉注射一剂rBM-MSCs 1×10⁶每只老鼠细胞, ;(b)静/ rBM-MSC-DSCs组,静脉注射一剂1×10的分化的干细胞⁶每只老鼠细胞, ;和(c)静/生理盐水组,生理盐水注射1毫升, 。静未经处理的老鼠被认为是正常组。28天,静脉血液收集评估肝脏功能。白蛋白(铝青铜)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)水平评估使用常规实验室方法(16]。所有的老鼠被杀,肝脏组织收获进行进一步分析。肝脏组织病理学进行了使用我们先前描述的协议(33]。所有值都提出了均值±S.E.米,使用方差分析的数据进行统计学意义,其次是图基HSD事后调整, 被认为具有统计显著性。

2.4。同步加速器红外显微镜(SR-FTIR)

高空间分辨率红外光谱收集地图在红外显微镜beamline (2 bm1b)在澳大利亚同步加速器,墨尔本,澳大利亚。SR-FTIR光谱获得使用Hyperion 2000红外光谱显微镜(力量Optik GmbH, Ettlingen,德国)与窄带碲化镉汞(MCT)探测器耦合到一个力量顶点80 V红外光谱分光计,这是连接到一个红外beamline澳大利亚同步。样本映射通过聚焦束使用x - y步长为4μm 4μm×4μ米孔径显微镜焦平面的光谱分辨率8厘米⁻¹coadded 64干涉图。所有光谱采集和控制功能的显微镜通过力量进行作品6.5版。

2.5。数据分析

光谱从所有肝脏样本提取使用CytoSpecTM(美国波士顿马Cytospec Inc .)光谱软件执行质量测试后评估适当的样品厚度、拒绝光谱最大吸光度小于0.2或大于0.8吸光度单位的光谱范围3100 - 970厘米⁻¹。光谱中提取使用Cytospec随后被转化为银河格式由宏在OPUS6.5转换器软件为多元数据分析做准备。

代表光谱相比,从所有组织处理和多变量分析。1020光谱质量的选择后,然后选择随机从每个实验组与同等数量的光谱从每个老鼠。340年从每个动物肝脏部分获得的光谱进一步减少到85光谱通过4组光谱的算术平均值,随机选择。从每个实验组255光谱进一步随机选择85通过3组光谱的算术平均值。多元分析或分类之前,数据预处理进行二阶导数与9使用Savitzky-Golay算法平滑点和规范化使用扩展的乘法信号校正(EMSC)。辨音器9.7软件(这种软件,奥斯陆,挪威)是用于多变量数据分析。

3所示。结果

3.1。Liver-Damaged鼠模型中肝组织的变化

常规)染色法来描述代表肝脏部分在1周,2周,4周后静息注入和小鼠的肝部分不注射静担任控制,如图1。从控制大鼠肝脏组织不暴露于静息显示肝细胞的正常组织学形态,也就是说,他们含有嗜酸性胞浆的多面和一个中央核(图1(一))。然而,1周后静注后,坏死区域出现(图1 (b))。具体地说,静注后2周,大面积的坏死(图中被发现1 (c))。四周的注入,肝脏结构的改变更明显,更有出血性坏死和破坏的组织架构(图1 (d))。

3.2。跟踪DNM-Injured肝脏移植的细胞

PKH26-stained rBM-MSCs和rBM-MSC-DSCs移植到老鼠DMN-damaged检查细胞类型是什么有效的移植肝脏。图2荧光显微镜图像显示从动物移植肝组织PKH26-stained rBM-MSCs rBM-MSC-derived肝细胞。PKH26-stained细胞很容易通过荧光显微镜在肝脏中发现。移植的细胞位于血管,正弦信号,肝小叶。这一结果表明,移植细胞进入正弦信号和肝实质组织。

3.3。复苏的白蛋白生产干细胞移植

正常大鼠血清白蛋白水平为4.64±0.46 g / dL,而静治疗大鼠血清白蛋白为2.71±0.25 g / dL,这明显低于正常水平( ,图3(一个))。Liver-injured老鼠恢复血清白蛋白的水平,但这仍低于正常水平后rBM-MSCs移植。相比之下,rBM-MSC-DSCs移植到liver-damaged老鼠恢复血清白蛋白接近正常水平。尽管目前尚不清楚是否产生白蛋白的移植rBM-MSC-DSCs还是DMN-damaged肝再生的移植细胞,然而,移植的干细胞分化有效地导致移植后恢复白蛋白生产。

3.4。抑制干细胞移植的肝脏炎症

AST和ALT水平在正常大鼠的血清不暴露于静分别为155.1±2.21,45.4±4.79 U / L,分别。如数据所示3 (b)和3 (c)的血清AST和ALT水平DMN-treated老鼠220.2±2.43,76.1±1.82 U / L,分别,明显高于正常水平( )。的移植rBM-MSC-DSCs显著抑制血清AST和ALT水平DNM-injured老鼠的正常水平。的移植rBM-MSCs抑制DNM-injured大鼠的血清AST和ALT水平在某种程度上,但这仍高于正常水平,数据具有统计上的显著差异。总之,看来移植分化的干细胞有效抑制肝脏炎症引起的静息治疗和明显比移植未分化rBM-MSCs更有效。

除了血清蛋白质化验,rBM-MSCs的影响和rBM-MSC-DSCs DMN-injured肝脏的病理检查进行评估肝脏部分)染色。对照组(图4(一))表现出血性坏死和破坏的组织架构。坏死区域和组织架构的一些变化在肝脏移植的部分观察rBM-MSCs组(图4 (b))。差异更为明显rBM-MSC-DSCs在移植后的肝组织架构。出血性坏死很少观察到这些组织和组织架构和似乎类似于正常大鼠(图(控制)4 (c))。

3.5。同步加速器辐射傅里叶变换红外(SR-FTIR)显微镜肝脏组织的调查

SR-FTIR显微镜应用于调查任何大分子表型移植后肝组织的变化rBM-MSCs rBM-MSC-DSCs,相比DMN-injured老鼠没有收到细胞移植和控制老鼠不受到静治疗。图5显示平均二阶导数红外光谱从1800到950厘米⁻¹在每一个组。乐队的平均光谱显示差异近1658厘米⁻¹(酰胺我从蛋白质模式),1544厘米⁻¹从蛋白质(酰胺二模式),以及红外光谱吸光度乐队与最大值为1155厘米⁻¹,1081厘米⁻¹,1026厘米⁻¹被分配到糖原和其他碳水化合物(34]。的强度α螺旋(1658厘米⁻¹)和酰胺二世(1544厘米⁻¹)在肝组织最高rBM-MSCs注射后,其次是肝组织注射rBM-MSC-DSCs与正常肝组织相比,表明不同的蛋白质含量在每个组织类型。也表明,乐队在1155厘米从碳水化合物⁻¹,1081厘米⁻¹,1026厘米⁻¹是最高DMN-injured肝组织(控制),紧随其后的是小鼠的肝组织移植rBM-MSCs和大鼠的肝组织移植rBM-MSC-DSCs最低。这些乐队的形象从rBM-MSC-DSCs移植大鼠肝组织非常类似于正常肝组织暴露于静(图5)。海拔solvent-induced损伤后肝组织糖原含量比健康组织是众所周知的23]。我们的结果显示吸光度增加切断拉伸乐队从碳水化合物与正常对照组相比,受损组织与这些观察是一致的。此外,这些乐队的强度下降后干细胞治疗,特别是通过rBM-MSC-DSCs,表明减少糖原水平表明改进这些solvent-induced肝损伤的治疗方法。

鉴于光谱数据集在本质上是多元的,主成分分析(PCA)应用于评估带概要文件的相对变化人口从肝组织样本获得的光谱。PCA SR-FTIR光谱进行的1770 - 1500厘米⁻¹和1190 - 970厘米⁻¹光谱范围与蛋白质和糖原吸光度。在得分图(图6(一)),PC1解释的总方差的69%,PC2解释的总方差的19%。装运地块(图6 (b))显示光谱波段中哪些是最负责的集群中观察到的分数。PCA得分图表明,光谱中提取的对照组,rBM-MSCs注射组,rBM-MSC-DSCs注射组和正常肝集群分别沿着PC1(图6(一))。光谱从正常肝组织colocalised在得分图与光谱从老鼠暴露在静息和随后的组织移植rBM-MSC-DSCs(图6(一)),确凿的平均光谱从这些类(图之间的相似度5)。相比之下,从DMN-exposed光谱控制肝组织和rBM-MSC-injected肝组织集群分别从未经处理的正常肝组织和光谱rBM-MSC-DSCs移植组织沿着PC1轴(图5(a))。此外,光谱从DMN-exposed控制肝组织和rBM-MSCs注入肝组织集群分别沿着PC2轴(图6(一))PC1与PC2得分阴谋。载荷图(图6 (b))检查来确定光谱变化最具影响力在集群模式中观察到的分数。PC1载荷显示显著负载荷为1157厘米⁻¹,1083厘米⁻¹,1027厘米⁻¹是负相关性强阳性装载1652厘米⁻¹。这些加载显示DMN-treated控制和rBM-MSCs移植肝组织光谱有更强的吸光度为乐队分配给糖原(最大值为1157厘米⁻¹,1083厘米⁻¹,1027厘米⁻¹)和降低蛋白质的吸光度(酰胺我乐队在1652厘米⁻¹)与正常的治疗和rBM-MSC-DSC-transplanted样本相比,确凿的平均光谱(图中观察到的差异5)。PC2载荷是类似于PC1载荷表明从没有接受细胞移植DMN-treated动物肝组织糖原和蛋白质含量最低最高静与rBM-MSCs移植的动物相比,又确凿的平均光谱之间的差异观察(图5)。

4所示。讨论

在我们先前的研究,在这项研究中,我们显示移植的有效性rBM-MSC-DSCs治疗肝损伤实验动物模型使用二甲基亚硝胺,是与先前的研究一致的四氯化碳作为肝毒素的代理(16]。我们可以完善知识在这一领域显示肝分化rBM-MSCs pretransplantation增强新细胞的移植接受者的肝脏和取得了明显的疗效与移植的未分化rBM-MSCs DMN-injured老鼠。具体来说,我们发现,移植的rBM-MSC-DSCs显著降低血清转氨酶水平DMN-injured老鼠和似乎更有效的抑制肝脏炎症而未分化的干细胞的移植。以前的研究已经报道,肝细胞生长因子(HGF)调节C-X-C趋化因子受体4 (CXCR4)类型,即基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1)趋化因子受体,在人类造血干细胞(35]。SDF-1肝脏胆管上皮细胞表达和分泌增加的炎症。注射rBM-MSC-DSCs已经证明表达趋化因子受体CXCR4在我们以前的报告。我们假设趋化因子受体CXCR4可能调节rBM-MSC-DSC-induced HGF和受伤的移植肝脏可以增强与SDF-1交互。支持这一观点,先前的研究显示,三地₄受伤的肝细胞刺激HGF的分泌cocultured BM-MSCs [16]。胶质瘤是众所周知的抑制肝细胞死亡和肝纤维化(28]。结果表明,当移植到一个DMN-injured老鼠,道rBM-MSC-DSCs可能分泌HGF在肝脏和抑制炎症。

然而,我们的研究结果与以前的工作报告,未分化rBM-MSCs是最有效的抑制肝纤维化rBM-MSC-DSCs[相比36]。目前仍不清楚为什么以及如何未分化rBM-MSCs最有效地抑制肝纤维化在这以前的工作,或者为什么相反的情况在我们的研究中;然而,我们目前研究的不同的结果可能是由于我们使用不同的移植方法。在我们的研究中,我们选择静脉注射而不是intrasplenic注入用于以前的工作,这是一个简单又方便的方法细胞交付、微创和创伤收件人(36]。此外,静脉注射移植细胞表明有更多的有效迁移到目标区域,因为受伤的靶器官可能表达特定的受体或配体促进贩卖移植细胞(36,37]。其他问题需要考虑,包括年龄用于实验的老鼠的肝脏疾病,引起肝病的协议,和肝分化协议。在我们的研究中,一个质询老鼠被用于移植而8-week-old鼠用于Hardjo的报告。老鼠在早期的年龄似乎恢复得比旧的效率。此外,我们无法比较的肝纤维化程度Hardjor的研究在我们的研究中,因为不同的协议被用来诱导肝纤维化。肝纤维化的程度是一个重要的问题,影响细胞移植的结果。最后,肝分化Hardjor我们使用不同的研究方法。我们使用的方法报告了更多的肝分化的效率在我们以前的报告(31日]。

当前的研究的一个独特方面使用SR-FTIR显微镜获得洞察生化组织发生变化导致的肝损伤和由于rBM-MSCs和派生细胞的移植。每个实验组的光谱表型“签名”表现明显不同,与蛋白质和糖原水平的差异有关。肝组织中发现的蛋白质含量最低的DMN-treated动物没有得到移植的结果是一致的,静破坏蛋白质和抑制进一步合成蛋白(38]。更高水平的蛋白质中发现的吸光度rBM-MSCs和rBM-MSC-DSCs移植组相比DMN-treated动物没有得到移植细胞移植后建议恢复蛋白质合成。然而,如何移植细胞的机制可能会导致这个尚不清楚。也表明rBM-MSC-DSCs治疗肝脏中糖原含量低于对照组,rBM-MSCs治疗组。肝脏在碳水化合物代谢中起着重要的作用,与静息导致肝功能丧失,特别是肝糖分解的破坏,导致积累在肝脏糖原(38]。糖原是观察到的最高水平在对照组,表明这些动物的肝脏中糖原的积累(23]。然而,糖原含量动物接受细胞移植,特别是那些与rBM-MSC-DSCs移植,建议减少糖原沉积在肝脏,导致恢复碳水化合物代谢的细胞移植后这些动物的肝脏。rBM-MSC-DSCs移植组,糖原的光谱组合乐队被发现类似于正常肝组织,表明类似的生化成分和确认rBM-MSC-DSCs有效治疗和逆转肝损伤引起的静。

5。结论

rBM-MSC-DSCs有效治疗的移植大鼠的肝损伤。这些细胞的移植恢复血清白蛋白水平和显著抑制转氨酶活性和肝脏疾病。这是一种很有前途的技术,人类自体移植肝损伤。细胞成分的变化揭示了红外光谱表明rBM-MSC-DSCs造成合成蛋白质和碳水化合物代谢的恢复肝脏移植后导致正常功能的恢复。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由温州科技计划支持(Y20160185)。这项研究是基于丹娜你们的博士论文1]。作者欣然承认Suranaree科技大学的支持下,那空Ratchasima,泰国格兰特采用丹娜你们作为研究助理和澳大利亚同步加速器,维多利亚,澳大利亚提供beamtime通过择优选择的访问计划的红外microspectroscopic beamline。

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