研究干细胞疗法:探索缺血性中风的治疗选项

文摘

神经干细胞(nsc)提供一个潜在的治疗在缺血性中风的康复中获益。了解内源性神经干细胞和祖细胞的作用在正常生理条件下艾滋病在缺血性损伤后分析其影响,包括对功能恢复的影响和神经发生的伤害。最近的动物研究利用独特的子集外源性和内源性干细胞以及与药物预处理来更好地理解最好的干细胞增殖情况,迁移和分化。这些干细胞疗法提供了一个有前途的影响刺激内源性神经发生、神经保护、抗炎效果,提高细胞存活率。使用各种干细胞临床试验执行类型有前景的结果展示给他们的安全性和有效性在人类减少缺血性中风的影响。干细胞疗法的另一个重要方面讨论综述是内生和外生nsc磁共振成像跟踪。本文探讨了nsc在缺血性中风的病理生理学,干细胞疗法的研究及其对神经发生的影响,最近的临床试验和技术跟踪和监控内源性和外源性干细胞的进步。

1。介绍

缺血性中风占所有中风事件的87%,是美国第五大死因。美国中风协会估计有近700万中风幸存者,虽然功能移动障碍存在于一个谱,它是成人残疾的主要原因1]。这很好理解,干细胞是生命的基石。实现指导干细胞向神经元和缺血性中风造成的受损组织再生是一个新的和创新的研究领域目前研究[2]。内源性神经干细胞和祖细胞(NSPCs),也形容综述神经干细胞(nsc),坚持subventricular区(SVZ)衬里心室和海马体的subgranular区(SGZ)在成年人的大脑。想办法动员和诱导神经发生在局部缺血是一种当前的研究领域(3]。虽然还没有FDA批准用于治疗急性和慢性中风,临床试验正在有序进行,以展示他们的疗效。

各种方法的干细胞疗法正在探索使用动物模型包括内源性和外源性干细胞的使用。有趣的是,外源性干细胞已被证明向神经元分化诱导内源性nsc [4,5]。Cotransplantation疗法干细胞研究的另一个方面,提供承诺对神经元分化和生存的影响。看着与nsc移植星形胶质细胞,一个研究发现更高比例的生存和增殖与移植nsc独自一人(6]。胚胎干细胞显示出积极的治疗效果在动物模型,为研究决定,他们可以专注于区域支持成人的大脑内的神经分化,比如黑质致密部。(7这方面的干细胞疗法具有独特的价值转化为临床益处。

最后,找到一个追踪方法跟踪了干细胞在神经发生道路为临床医生提供了知识的进展干细胞,包括动员和增殖的地方(8]。根据大量的动物模型研究近年来,发展到临床试验已经证明是一个挑战,但有前途。干细胞的试点调查和中风(双鱼座)临床试验NSC药物注入侧硬膜后缺血性侮辱和记录图像和临床进展在两年的跨度。研究发现,改善神经功能和没有重大不良事件(9]。发现干细胞治疗的复杂性和挑战使用动物模型对各种干细胞类型准备医学界更多像双鱼座和将来使用的干细胞临床试验作为主要选择治疗缺血性中风病人康复。

2。缺血性中风的病理生理学

中风是由于血液供应的临界破坏大脑的特定区域,造成突然或缓慢进展主要大脑血管阻塞,导致死亡或永久性的神经赤字(10]。出血性中风是由大脑中的血管破裂,而从栓塞缺血性中风,溶栓,或不明原因引起的中断机制,供给大脑的血液供应负责绝大多数的中风患者(87%)(11]。缺乏血液供给大脑缺血区域称为半影发起一个缺血级联,让大脑功能停止如果缺氧超过60到90秒,脑组织死亡后3小时内缺氧导致脑梗塞。在半影,许多治疗干预措施有针对性的救助以来复苏(直接相关12]。发现的不同类型的细胞在大脑神经细胞对氧含量变化是最脆弱的,很快就变得混乱和死亡13]。为了维持细胞能量水平,神经元采取厌氧代谢产生能量形式的三磷酸腺苷大大低于他们会与正常有氧糖酵解机制。此外,有毒副产品包括乳酸被释放,进一步破坏了酸/碱平衡导致额外的细胞应激和死亡(14]。

高度协调细胞缺血性中风后的后果包括会引起线粒体功能障碍和氧化应激导致细胞内涌入的Ca^{2 +}中断后离子跨膜蛋白通道。Ischemia-induced减少营养神经细胞导致生产过剩的可用性兴奋性氨基酸,即谷氨酸,由于离子梯度的中断。n -甲基- d (NMDA)谷氨酸受体诱导增加细胞内钙的含量^{2 +}Ca的涌入导致激活^{2 +}端依赖酶包括蛋白酶、calpain还存在,从而引发线粒体凋亡和坏死的机制15]。神经回路随后中断是由于慢性刺激谷氨酸可以持续好几个月。这太充足的钙^{2 +}涌入导致caspase-dependent激活细胞死亡途径涉及caspase-12 caspase-9, caspase-3由于从线粒体细胞色素C的释放。此外,重要的活性氧调节的Ca^{2 +}线粒体的涌入与缺血后再灌注损伤导致坏死(16]。自由基,包括没有过氧亚硝基副产品,导致氧化损伤通过抑制信号转导级联支持细胞死亡机制和抑制缺血性损伤的康复17]。死亡的神经细胞释放激活炎性信号通路导致缺血后炎症激活免疫反应中扮演重要角色。

3所示。了解内源性nsc

在过去的十年中,神经发生内源性nsc显示潜在的改善缺血性脑组织缺血性中风后通过再生的努力。内生的命运NSPC相当复杂,取决于许多因素,但在四个通用流程包括增殖、迁移,细胞生存和神经元分化(18]。在这里,我们讨论的过程中如何内生NSPCs为海马神经祖细胞在正常生理条件下和嗅觉神经发生。

3.1。扩散

神经源性在成年人的大脑区域在两个区域,局部的SVZ侧脑室和SGZ海马齿状回的(19,20.]。已经表明,祖细胞所在的特定的微环境中起着重要作用在神经发生,那些居住在SVZ和SGZ是唯一的细胞能够成为神经元不使用外在因素的帮助(图1)。此外,这些细胞应该搬迁到另一个地区的大脑,他们分化为少突胶质细胞和星形胶质细胞,进一步支持这个想法,NSPCs SVZ外,SGZ最有可能接受神经胶质神经元分化(而不是21]。

3.2。迁移

理解nsc允许的迁移途径的比较发生在缺血条件下的迁移过程。在成年人的SVZ,径向glia-like细胞导致瞬态放大生产的细胞产生成神经细胞,形成一个链,通过吻侧迁移流迁移(RMS)向嗅球内astrocyte-derived管(22]。基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1),也被称为一个angiogenetic细胞因子,据报道在RMS中进行成神经细胞迁移功能。Chemokine-induced NSPC迁移需要细胞外基质重塑的基质金属蛋白酶通过激活功能活跃沿着SVZ-olfactory灯泡通路(23]。嗅球主要包括主要神经元以及当地神经元电路和位置嗅觉神经元轴突码头联系本金和当地电路称为肾小球(24]。在嗅球,成神经细胞迁移的中间神经元通过特定的细胞层对肾小球分化最终发生(25]。成人SGZ,径向和nonradial前体生成成神经细胞,然后迁移到内海马颗粒细胞层,他们已经分化成齿状颗粒细胞(图1)[26]。

3.3。生存和分化

最近的研究表明,SVZ高度有组织的,每个区域都有特定的干细胞具有独特的神经元命运。在嗅球,多数SVZ-derived成神经细胞变得axon-less gaba ergic颗粒神经元,而少数成为gaba ergic periglomerular神经元和更少成为short-axon glutamatergic肾小球旁神经元(25]。一旦抵达内心SGZ海马颗粒细胞层,生成新的齿状颗粒细胞。当地中间神经元tonically释放GABA激活树突形成和扩展到分子层。gaba ergic突触输入和glutamatergic突触输入进一步发展。完全成熟后,新的神经元具有相似的解雇行为,振幅,动力学和gaba ergic glutamatergic输入(图1)[27]。

4所示。缺血后神经发生:内源性nsc

内源性nsc,除了提供新的嗅觉神经元,海马神经发生在正常的生理条件下,增殖和迁移到地区缺血性脑损伤后。脑缺血引起的扩散和迁移反应nsc对损伤的面积,然后分化成少突细胞祖细胞、星形胶质细胞和成神经细胞(图2)[28]。

它已经建立脑缺血诱发神经发生通过激活神经元迁移的受伤部位通过分泌神经营养因子如脑源性神经营养因子(BDNF)、血管内皮生长因子(VEGF)、细胞因子如单核细胞化学引诱物蛋白质(MCP-1)和巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1)。此外,自然炎症过程反应损伤能够诱导NSC招生。

神经炎症后缺血性中风增加生产由星形胶质细胞和小胶质细胞趋化因子(29日,30.]。Magnusson等人最近的一项研究表明,减少切口后由星形胶质细胞信号通路最近缺血性中风引发潜在的神经源性项目。NOTCH1是一种基因编码产生一个跨膜蛋白在细胞中起着重要作用的命运。衰减NOTCH1信号,使纹状体神经发生的星形胶质细胞对神经元可能有用替代受伤或细胞死亡后(31日]。NSPCs从妊娠14天小鼠胚胎培养研究低氧诱导因子- 1α(HIF-1α)。NSPCs能够维持一个持续HIF-1α水平,神经祖细胞的一个关键因素在应对缺氧事件和提供神经保护缺氧事件。此外,HIF-1αSVZ和SGZ被表达,表明成人神经源性发展胚胎大脑的区域有着类似的特征(32]。

危害等人表明HIF-1αoxygen-glucose NSC-induced神经保护的不足所必需的文化模式。HIF-1α基因缺失收益降低VEGF表达与切口β连环蛋白表达,负面影响内源性NSC抵抗oxygen-glucose剥夺(33]。方面的神经发生之间的联系通过血管或神经胶质过多症,雷神等人表现出的实验研究有两个小时大脑中动脉阻塞(MCAO)诱导神经祖细胞增殖和SVZ神经发生,表现出耐久性为四个月后缺血性的侮辱。此外,成神经细胞迁移的路线向受损皮层显示血管密度高于其他地区(图2)[34]。

李等人的一项研究证实,内源性干细胞响应SVZ脑缺血涉及到六周后生产少突细胞的祖细胞和星形胶质细胞。他们还发现,生存能力的成神经细胞post-MCAO不到两周少突胶质细胞和星形胶质细胞(10%和15 - 20%和59%,分别地。)(28]。Kadam等人的另一个研究使用啮齿动物模型在新生儿中风也发现类似的结果的SVZ-derived细胞能够存活下来,成为神经元(35]。这些研究强调复杂的步骤NSC增殖,迁移,分化后缺血性损伤。

5。缺血后神经发生:外源性干细胞

除了使用内源性nsc诱导神经发生缺血性损伤的地区,研究人员可以收获,扩张,和reimplant人类干细胞领域的受损大脑实质是一种细胞替换,再生和修复。缺血性侮辱造成损害到多个不同的专门的细胞类型,并找到一个选项来修复和再生的整个神经与血管的单位是正在进行的研究的重点。本节关注的功能外源性干细胞增殖的能力,迁移,存活和分化。大类别的外源性干细胞包括胚胎,神经,间叶细胞,诱导多能干细胞。

6。胚胎干细胞

胚胎干细胞被认为是促进神经元替代来源,因为他们的能力应对外在和内在的信号对特定神经元分化(36]。虽然有点不清楚是否分化成神经元取决于移植网站,脑损伤,或一个默认的机制,研究人员研究了成人的大脑区域支持神经胚状体的分化的体细胞来源于胚胎干细胞。Maya-Espinosa等人相比,神经发生在成年鼠大脑和产后一天24老鼠。神经未提交的胚状体体细胞分化成神经胶质,神经前体细胞,成年老鼠大脑中的神经元在神经源性和nonneurogenic地区。他们发现在成年老鼠大脑的神经源性区域,包括附近的RMS和皮层神经元分化,而不是星形胶质细胞,是首选的胚状体的身体细胞的命运。这些结果有助于确定神经源性条件并不完全与青少年相关的大脑。然而,与一个年轻的大脑纹状体相比,有更少的神经生物标记在成年人的纹状体的细胞表达。MCAO后他们发现,地区不适合神经分化现在能够促进分化,就是明证胚状体体细胞导致星形胶质细胞和神经元(图3)。这些发现表明,缺血性事件促进胚状体神经元分化的体细胞除了吸引内源性神经前体细胞在成年鼠大脑受伤部位(7]。

理解人类的角色embryonic-derived NSPCs已经调查了改善中风的结果。Rosenblum等人的研究试图预处理nsc脑源性神经营养因子,生长因子,如前所述,促进神经细胞生存和功能,并比较与脑源性神经营养因子的镇定,没有预处理功能恢复。他们发现BDNF-treated NSC集团增加感觉运动和神经复苏相比,治疗和控制组织移植后在一个月期间。他们还发现,海马区神经元分化信号比例较高,以及增加整体神经保护由于VEGF的分泌,促进血管生成,脑源性神经营养因子(37]。刘等人的研究发现,在缺血性损伤后,侧脑室移植人类胚胎nsc显示peri-infarct薄壁组织分化成神经元和少突胶质细胞和星形胶质细胞在胼胝体。人类胚胎nsc减少ischemia-induced梗塞大鼠MCAO后和改善神经功能38]。根据提供的好处在改善中风的结果和诱导胚胎干细胞神经分化,胚胎的一般使用临床干细胞移植带来了更多的道德障碍比成人nsc的使用。

7所示。外源性神经干细胞

黄等人尝试了nsc为了确定nsc迁移到缺血性中风后的区域。使用小鼠模型,通过MCAO中风诱导。随后,nsc注入海马体中风发作后一天。结果表明,仅一天的治疗后,受伤的细胞迁移到网站和梗塞体积减少。治疗小鼠表现好于控制同行在行为测试。研究人员推测,抗炎通路导致了这个结果。本研究的第一个展示nsc的短期效益行为(39]。

使用nsc提取从胎鼠的海马在怀孕14天,科学家们能够隔离和文化存在,诱导缺血性损伤后使用脑缺血和再灌注大鼠模型,stereotaxically注入他们左边的纹状体。Immunofluorescent标签显示增殖的内源性nsc第三天卒中后开始。当比较神经元胶质细胞的数量,NSC移植组减少了神经胶质细胞分化为神经元和更积极的标记细胞与对照组相比磷酸盐(图4)。此外,本研究发现功能的改进包括更少的半身不遂,小梗死体积,减少神经细胞损伤,和更少的apoptotic-positive细胞(5]。

程等人的研究发现显著改善神经赤字相比,MCAO大鼠小脑控制使用新生儿nsc来自鼠标通过静脉移植和移植过程,以避免手术创伤。这项研究没有发现减少梗塞大小或体积,但他们发现了受损区域迁移能力以及增加内源性细胞相比,扩散控制。他们还指出,由28天,尽管一些nsc蛋白质特定星形胶质细胞或神经元,大部分尚未分化(40]。这些研究表明承诺能力体内派生nsc在改善缺血性中风的不利影响,包括在招聘他们的重要作用和激活内源性nsc协助再生和修复。

8。间充质干细胞

间充质干细胞(msc)多功能细胞,分化为中胚层的独特能力,内胚层的,和外胚层的细胞类型,包括神经元。这些细胞通常来源于间充质组织,包括骨髓和脂肪组织。这种异构混合细胞有助于他们的分化和增殖能力(图5)[41]。他们能够穿过血脑屏障和优先前往受灾地区,减少细胞凋亡,增加碱性纤维母细胞生长因子,促进内源性细胞增殖(42]。一项研究开发使用等级分化神经元msc胞内域和将提交的细胞移植到成年沙鼠的缺血区域,比较其影响noncommitted msc。显著改善神经msc在恢复使用;但是,没有突触连接发生在大脑细胞内源性(43]。

最近的一项研究,刘等人寻求改善缺血性损伤后骨骨髓来源的迁徙能力msc。众所周知,趋化因子协调细胞迁移和SDF-1有助于招聘的干细胞在缺血的大脑区域与受体科学家趋化因子受体4 (CXCR4)帮助移植骨髓干细胞对受伤部位(44]。然而,大多数的msc细胞趋化因子受体CXCR4,很少表达这种受体在细胞表面(45]。虽然骨髓中高度表达的趋化因子受体CXCR4, culture-expanded MSC失去趋化因子趋化因子受体CXCR4表达和响应性,导致减少迁移(46]。记住这种理解,林等人进行预处理与四甲基吡嗪(TMP),从中药中提取的药物活性成分用于治疗脑血管和心血管疾病。众所周知不仅为其神经保护作用,也为其调控细胞迁移的能力,包括神经前体细胞(47]。预处理与TMP改进不仅来源于MSC移植对脑缺血区域的骨头,也增加了趋化因子受体CXCR4 mRNA和蛋白表达在体外导致增加SDF-1表达式。改进的行为表现和血管生成在该地区的皮层接受观察缺血性的侮辱。药物的使用可能会提供一个更可行的方式来提高使用和msc在临床治疗的有效性和缺血性中风后神经功能的恢复48]。

公园等人旨在调查多个剂量的msc的影响相比,单一剂量的干细胞后中风。源自人类脐血msc移植MCAO后在啮齿动物模型。5μl (msc管理在局灶性脑缺血后的第二天。第二个治疗组共5μl在不同剂量对脑缺血后第二和第九天。功能结果进行评估和虽然在MSC团体运动功能障碍被发现,有一个减少梗死体积和增加神经元内的界限不明的地区。重复治疗没有清晰和明显的优于单一治疗,表明治疗是最有效的治疗当管理窗口后中风(49]。

msc已被证明在调节发挥重要的治疗作用在移植免疫反应。msc似乎抑制抗原t细胞,促进调控t细胞。Aggarwal等人分析了人类的免疫调节功能MSC在不同类型的免疫细胞和显示,MSC在体外诱导导致减少促炎细胞因子TNF -α和干扰素-γ,抑制细胞因子il - 10的增加产量。抑制的msc通过抑制剂引起的铂族元素的影响₂这表明合成增加的铂族元素₂生产的msc可以发挥重要作用的免疫调节机制。目前正在调查一个体内动物模型以更好地理解完整的免疫调节机制通过msc (50]。本研究的结果显示潜在好处在同种异体的移植接受者往往开发移植物抗宿主病由于反应性t细胞的同种异体移植物(51]。

msc的生存是一个很大的障碍,它克服在缺血后细胞再生的侮辱。保留利率猪缺血性心脏细胞具有重要的没有超过6%,10天后52]。MSC在免疫缺陷鼠心脏模型生存不到0.4%,只有四天53]。穷人生存的机制是多因素疾病,但可以简明地解释为严酷的微环境中,缺血造成的面积。msc斗争与炎症、缺氧和营养和氧气不足导致氧化应激在该地区(54]。策略旨在改善生存发展中更好的方法包括骨髓间充质缺血区域,提供预处理细胞更好地容忍微环境,修改细胞通过基因手段(52]。需要进一步的调查分析和证明最合适的改进以便MSC治疗缺血性中风后仍然是一个可行的治疗选择。

9。诱导多能干细胞

人类诱导多能干细胞(万能)鼓励潜在恢复能力缺血性中风后神经保护和neuroregenerative属性。然而,应用技术、适应和优化则包括区分的能力可能会影响结果(55]。他们主要是来自真皮成纤维细胞,角质细胞,淋巴细胞,造血干细胞诱导转录因子的表达。使用基因表达和神经生物标记,则报告生成皮质神经前体细胞在体外(56]。一个体内研究进行评估是否iPSC-derived皮质神经祖细胞,体外生成的,生存的移植和充分区分在一个成年人的大脑受伤。人类烹饪则被发现在躯体感觉皮质神经细胞表型分化能力和部分恢复受伤的地区成年大鼠缺血性中风模型。在移植后2个月,则不仅数量激增,还幸存下来,生成相同的皮质神经元表型观察体外。他们表达了cortex-specific生物标记为₁和分层模式和预测,暗示成功整合进入宿主的大脑。电生理数据显示,移植细胞获得电气性能,能够火动作电位(57]。另一项研究证实移植细胞则如何收集功能性突触连接在一个6个月的时间(58]。

詹森等人旨在测试nsc的生存能力来源于人类万能干细胞治疗缺血性中风模型。人类则来源于产后皮肤成纤维细胞,在体外定向NSC表型然后被注入鼠脑内大约一个星期后在成年大鼠缺血。幸存的移植细胞的数量几乎是移植数量翻一番,表示几个神经生物标志物和neurite-like流程。移植细胞整合好,主要分化成神经元在治疗组的所有成员和罕见的星形胶质细胞在治疗组(图的一半6)。没有tumorgenesis指出,继续增殖发生移植后一个月。虽然这可能表明细胞系是不成熟,细胞表现出非凡的生存能力(59]。作为后续研究关于最佳的干细胞的分化状态,詹森等人2016年猜测是否移植细胞则取决于神经分化成熟状态治疗之前。iPSC线是源自产后人类皮肤成纤维细胞和分化神经行数。8周大鼠颅内细胞移植在收到四个不同的时间点。作者报告中无显著差异则在7天,28日,42岁,56梗塞大小,行为复苏,microgliosis, astrocytosis或神经的结果(60]。

神经营养因素本次与万能干细胞有关。钟等人演示了如何分化能力的老鼠也依靠低氧诱导的细胞则BDNF表达(61年]。脑移植的细胞则显示有益的结果在实验中风模型,就是明证神经炎症改变,神经可塑性增强,神经元替代(62年]。最近的一项研究移植人类iPSC-derived neuroepithelial-like干细胞在成年雄性大鼠缺血性损伤的面积,并演示了通过功能神经元分化能力以及iPSC-derived皮质神经元。超微结构的迹象表明突触的功能活动,包括丰富的突触囊泡和广泛嫁接和主机神经元之间的突触联系。体内大部分的电生理记录在卒中是由5个月移植神经元和成熟的神经元表现出相同的属性。移植的干细胞能够获得传入突触输入从受伤和受伤的大脑区域,有效维护函数从6周iPSC-derived干细胞移植后6个月(63年]。

陈等人研究了万能的影响,产生13.5天的小鼠胚胎成纤维细胞,移植时硬膜下地区的啮齿动物在纤维蛋白胶的帮助。8周旧成年老鼠接受MCAO诱导缺血。直接注入到大脑的细胞则显示,100%的发病率畸胎瘤形成移植后4周。然而,iPSC-fibrin胶组中,没有形成肿瘤或生存观察硬膜下移植后6周和MCAO的同侧大脑半球。结果iPSC-fibrin胶组还包括一个小梗塞大小和改善运动机能。深入分析细胞因子的表达表现出减少促炎细胞因子和抗炎细胞因子的增加,提供证据的万能干细胞治疗中风的功效用纤维蛋白胶(64年]。

10。结合/ Cotransplantation治疗

有兴趣使用组合和cotransplantation疗法在治疗缺血性中风。越来越多的研究显示出令人鼓舞的结果当结合单一疗法治疗后,这种现象会影响。正如前面提到的,它建立了nsc蕴含着巨大的潜力取代失去的细胞由于缺血性中风;然而,中枢神经系统(CNS)不自然地提供一个最佳的微环境nsc移植正确建立他们的目的。外生NSC生存的解决这个问题,cotransplantation研究已经进行评估是否有改善移植疗效的外生NSC当其他细胞,如星形胶质细胞和/或微血管内皮细胞,cotransplanted。

罗等人用动物模型探讨星形胶质细胞是否采取行动,使中枢神经系统微环境更适合分化的外生nsc缺血性脑。他们的结果令人鼓舞,表明动物接受cotransplantation星形胶质细胞的外源NSC生存的可能性更大6]。另一个重要的研究是由王等人透露的理解背后的潜在机制的协同效应内皮祖细胞(epc)和nsc保护脑内皮细胞(个cec上)缺氧/ reoxygenation-induced损伤与缺血性中风。体外研究表明,coculturing内皮祖细胞与npc导致增加VEGF和脑源性神经营养因子,进而激活phosphatidylinositol-3-kinase PI3K / Akt途径被认为保护缺血性中风(图中个cec上7)[65年]。

进一步探索cotransplantation的潜在好处,动物模型是由蔡等人的研究表明,cotransplanting星形胶质细胞和脑微血管内皮细胞(BMECs)海马nsc一起改善内存赤字在缺血性中风动物模型。此外,这种改善在内存更大的动物收到星形胶质细胞和bmc相比,那些获得一个或其他与外生nsc [66年]。

利用组织工程的方法,张等人证明了综合治疗的有利影响等离子体支架与msc。一种啮齿动物模型,通过MCAO缺血性中风了。三周后,治疗管理。联合治疗组,包括支架和msc,仅有的msc和单一治疗组显示出复苏的迹象比汽车集团。然而,值得注意的是,合并后的scaffold-MSCs显示阳性结果比单一治疗组。这种独特的方法导致运动功能的改善和减少数量的萎缩,进一步支持msc的疗效67年]。Augestad等人在2017年的研究中研究了共接枝的影响与嗅鞘细胞nsc。这些细胞是一种特殊类型的神经胶质细胞与神经和血管生成可能协助移植物生存的能力。使用一个MCAO大鼠模型,他们发现更广泛的血管重建和NSC运动向梗死边界(68年]。

干细胞临床试验顺利进行和有益的结果。乔等人的安全性和可行性评估cotransplanting nsc, msc进病人的大脑经历了缺血性中风。虽然只有8个病人登记在这项研究中,结果被鼓励病人表现出神经功能的改善和残疾的水平。此外,所有的患者肿瘤发生时重新评估,在两年的随访预约(69年]。这项研究的结果是令人鼓舞的;然而,更大的样本,广泛的后续,和标准化的研究设计方法,如利用控制组织,需要进一步探索这些观察结果(表1)。

11。干细胞跟踪使用磁共振成像

它是特别重要的能够跟踪和监控内源性干细胞在缺血性中风的动力。通常,这些nsc的SVZ位于侧脑室和SGZ海马齿状回的(70年]。缺血性中风后,触发nsc增殖和迁移向受伤的皮层区域,这个过程,体内跟踪目标可视化,以及提供洞察SVZ在缺血条件下(71年]。为了有效地使用干细胞在临床作为一个可靠的工具,需要有一种方法跟踪和长期监测细胞接受,增长,分布、分化、和细胞移植的干细胞的生存8]。

细胞内磁标签如超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)表面改性促进细胞吸收,他们适合跟踪实验,因为摩尔relaxivity并能诱导内化的对比剂而不中断的细胞功能(72年]。钟山等人发现,体内靶向磁共振成像(MRI)的内源性nsc在正常成年啮齿动物的大脑可以通过使用anti-CD15 antibody-conjugated超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONS)作为分子探针(73年]。该方法能够克服的缺点使用非特异性SPION或ferritin-based报告基因,包括成像灵敏度低,不属预定目标的,和毒性74年]。

张等人探索使用anti-CD15马伯SPIONS,此前显示的好处能够监控内源性NSC迁移,在目标成像探测跟踪激活内源性NSC表达CD15抗原表面的脑缺血后NSC。他们的发现包括内源性nsc增殖没有迁移到梗塞的病变,可能由于密集后续post缺血性中风,或较低的成像灵敏度SPIONS比微米大小的颗粒的氧化铁(mpio)。此外,通过使用nsc的CD15-positive族群,许多nsc可视化,有少得多的比非特异性MPIO-labeled细胞亚型,其中包括国家安全委员会以及成神经细胞、星形胶质细胞,祖细胞和成熟的神经元71年]。mpio在小胶质细胞、室管膜细胞和少突细胞祖细胞除了在nsc,从而提供一种非特异性的跟踪方法(75年]。尽管一些局限性anti-CD15马伯SPIONS跟踪干细胞,这是最近的一个方法来有效地追踪和监控内源性干细胞体内。

iPSC-derived神经前体提供一种外生来源干细胞移植治疗中枢神经系统疾病。一项研究调查了两种不同的造影剂对神经前体的影响细胞增殖和分化能力使用silica-coated钴锌铁氧体纳米粒子和SPIONs涂poly-l-lysine(锁相环)。他们发现PLL-coated SPIONs没有任何重大负面影响细胞增殖或分化在任何剂量,而不是silica-coated钴锌铁氧体纳米颗粒细胞增殖的负面影响。PLL-coated SPIONs被发现有效的无创性细胞跟踪和展示承诺使用在未来的神经细胞较为体内应用不同的疾病模型(76年]。

2013年的一项研究设计了一种介孔silica-coated SPION利用神经祖细胞的核磁共振。相比,荧光密度silica-coated SPIONs,商用造影剂,介孔silica-coated SPIONs提高了吸收效率可能由于他们更少的消极的表面电荷。它还改善了细胞内化在SHU555A,另一个商用造影剂用于细胞成像(77年]。3小时的潜伏期后,没有直接细胞毒性效应可能会发现在短期内,但可行性并降低孵化24小时后,与类似的细胞毒性水平作为SHU555A指出,可能是由于细胞内铁含量高(78年]。使用10微克的noncytotoxic条件Fe /毫升2小时,细胞增殖没有影响。研究人员然后使用这些标准执行颅内和静脉注射标记祖细胞在老鼠MCAO模型。这两种方法都能够表明,移植的祖细胞迁移到缺血性网站,与细胞集群检测病变边界附近(79年)(表2)。干细胞的进步跟踪使用缺血性损伤后MRI正在有序进行,和新的分子探针测试体外的希望提供额外的跟踪选项。目前,搜索后clinicaltrials.gov使用搜索词“中风和干细胞追踪,“不跟踪方法的临床试验正在进行。关于有效性和安全性研究,阐明一致的结果在动物模型将继续为未来的临床试验奠定了基础。

12。结论

基础科学研究干细胞治疗中风的必要性和可能改变世界各地数百万人的生命受到缺血性中风的影响。做了迄今为止在动物研究进展已经导致多个临床试验,显示安全性和干细胞与缺血性卒中康复的好处。临床试验正在进行中,大多数在一期或二期和专注于msc cotransplantation方法。基础科学研究继续发布结果的好处卒中后移植干细胞改善复苏,梗塞面积,减少凋亡事件和神经退化。正在尝试各种新方法,包括cotransplantation和与药物预处理诱导血管生成和完善神经元迁移受体结合,诱导内源性干细胞迁移。找到一致的方法来促进不仅神经分化,也足够的迁移到梗塞的面积是干细胞移植领域的关键问题。改进跟踪方法的挑战在该地区包括长度跟踪使用当前的方法,引发免疫反应的风险或影响干细胞的内在属性。监控单元验收的过程中,经济增长,注射细胞的迁移、分化和细胞生存很重要,能够分析和理解干细胞移植后的过程。侵入性策略研究神经源性干细胞的机制将有利于未来发展的研究和治疗领域寻找改善的整体利用率NPSCs在缺血性中风的治疗和恢复。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

塞萨尔里斯和迈克尔·威尔金森的贡献同样这项工作。

引用

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