在子宫内干细胞移植:潜在的治疗应用程序对肌肉的疾病

文摘

肌肉营养不良、肌肉疾病和创伤性肌肉损伤和损失包含一大群条件,目前无法治愈。成肌细胞移植等研究了几十年来作为潜在的治疗这些疾病。然而,当前的技术缺乏的能力来生成所需的细胞数量产生任何治疗中获益。在子宫内胚胎干细胞移植研究多年来主要的造血细胞,表明实验优点和治疗应用。此外,patient-derived细胞可以用于实验移植到非人类动物胚胎在子宫内注入通过免疫反应缺席在如此早期的发展阶段。因此,我们建议在子宫内移植作为一个潜在的方法来生成patient-derived人性化骨骼肌以及在动物肌肉干细胞治疗的目的以及特定的药物筛选。

1。介绍

骨骼肌是最丰富的人体组织,包括40 - 50%的体重和扮演重要的角色在运动,热量生产,和整体的新陈代谢。肌肉损失是许多慢性疾病的严重后果包括肌肉疾病如杜氏肌肉营养不良症(DMD)和体内sarcopenia因为它会导致肌肉无力,丧失独立性,增加死亡的风险。此外,创伤性肌肉损伤和损失造成的事故,手术,战时受伤需要长时间的恢复。

肌营养不良是一个庞大而多样化的群遗传疾病,与肌肉和力量的逐步丧失。最常见的形式,DMD和贝克尔肌肉萎缩症(BMD)的突变的结果DMDX染色体上的基因代码大sarcolemmal肌营养不良蛋白的蛋白质。DMD是报道的出现率在1:3802年和6291年1:男性生育(1)和BMD是1:18450名男婴(2]。DMD是更严重的形式,是由一个没有完整的肌营养不良蛋白的蛋白质,而BMD相关是一种温和的表达水平较低的抗肌萎缩蛋白或截断肌营养不良蛋白的蛋白质。DMD患者体验移动和通常依赖轮椅的损失由12岁其次是心脏和呼吸衰竭的第二个十年的生活是死亡的主要原因3]。肌营养不良蛋白的蛋白质是一个最大的蛋白质产生人体包含几个不同的领域。n端序列高度同源actin-binding域负责与细胞骨架的交互。中部地区包括24杆状spectrin-like重复组成的三重螺旋。每个重复由nonhelical地区被称为铰链。糖基区域显示了拉到,负责绑定和同源性与multiprotein交互dystrophin-associated蛋白质(DAP)复杂和细胞外基质(ECM) (4]。大尺寸和多个域的抗肌萎缩蛋白蛋白质表明它可以绑定多个蛋白质和可以执行不同的功能。共同的信念是,它充当一个春天,分散的力量经历肌纤维膜在肌肉收缩,防止膜损伤(5,6]。缺乏抗肌萎缩蛋白DMD阻止这个力分散造成过度损伤肌纤维膜负责的进行性变性时的肌肉纤维。当骨骼肌拥有一个巨大的再生能力,这可能最终与DMD下降。目前没有治疗DMD,终端肌肉疾病。

大多数器官在体内包含人口tissue-resident干细胞能够繁殖和分化修复器官的损害,同时进行自我更新维护一个常量池的干细胞。在骨骼肌中,这种细胞群被称为卫星细胞由于其解剖位置之间的肌纤维和基板(7]。它们增殖反应损害引起肌肉祖细胞或肌母细胞,然后融合现有肌肉纤维修复损坏或产生新的纤维(8),而肌母细胞也具有脂肪形成的和体外成骨分化潜能9]。除了卫星细胞,许多非典型细胞类型如人口细胞,神经干细胞,造血干细胞,mesoangioblasts,周,CD133 +细胞循环,间充质干细胞(msc)已被证明具有肌原性的分化潜能(10- - - - - -15]。干细胞的一个很有前景的应用是治疗肌肉疾病的可能性包括那些源于遗传异常和创伤性肌肉损伤和损失造成的事故,手术,战时受伤。

2。成肌细胞移植对DMD的治疗

由于卫星细胞的高度增殖能力,他们的移植治疗肌营养不良的调查。在一些最早的成肌细胞移植研究由鹧鸪在1980年代末,他们移植单核细胞分离解集的正常新生儿肌肉成裸体,磷酸化酶激酶- (PhK)缺陷的老鼠。收获肌肉和检查PhK表达式后,他们发现,移植细胞导致新肌纤维的形成以及融合到现有的肌纤维使他们表达PhK。不同的同功酶glucose-6-phosphate异构酶(GPI)供体与受体的肌肉被用来确定起源的动物(16]。类似的实验中执行mdx小鼠模型的模式显示,注射肌肉dystrophin-positive纤维。有趣的是,他们观察到更高水平的移植与之前的研究相比,表明积极再生肌肉更好的移植细胞移植(可能是重要的17]。实验由摩根等人显示长期移植和移植的成肌细胞的再生能力。他们的实验显示,辐照肌肉更好的移植相比,未照射侧控制(18]。此外,成肌细胞移植在非人灵长类动物使用免疫抑制剂(他克莫司)表现出显著水平的移植细胞的存活和移植相比,控制(19]。然而,长期使用他克莫司是有毒的,因此,为了减少有效剂量,Skuk等人联合霉酚酸酯(MMF),另一个免疫抑制,观察到更少的血清抗体水平和CD8 + T细胞在注射在非人灵长类动物实验的网站(20.]。

上述实验综合提供令人信服的证据的潜力成肌细胞移植作为治疗手段治疗肌营养不良的人类。这些启发多个临床试验在90年代早期,没有被证明是非常成功的由于数量不足的研究在临床前试验,以确定最好的成肌细胞移植协议(21]。试验的失败的原因是大量的细胞死亡中观察到移植的成肌细胞以及免疫反应对供体成肌细胞和纤维,以前认为不表达MHC II级。此外,有限的迁移移植成肌细胞移植的站点添加到低效率的过程22]。

3所示。肌肉萎缩症治疗iPSC-Derived肌原性的细胞

最近,多能干细胞研究了肌肉祖细胞来源疗法由于其能够分化成三个胚芽层以及他们易于扩张。诱导多能干细胞的发现(万能),使体细胞转化多能细胞通过特定的转录因子的引入,使得它可以生成特定的干细胞,从而绕过免疫排斥反应的移植相关并发症。此外,则可以移植前基因修正,从而提供长期治疗肌营养不良(等条件15]。克服这个问题所需的免疫反应和细胞的大量观察疗效大肌肉,使用自体patient-derived可以无限期地扩散的细胞则可用于移植(图1(一))。有多种方法,包括利用强迫肌原性的转录因子的表达,比如Pax3 Pax7, MyoD和循序渐进的诱导方法,概括胚胎肌细胞生成(23]。这些协议进行了调查获得多种细胞类型有肌原性的潜力已经被Darabi审查和Perlingeiro24]。他们发现了一些主要障碍的使用则在治疗应用程序中,如严重依赖基因超表达获得肌原性的前兆和安全问题与使用这些细胞有关。然而,有效的肌原性的分化和肌原性的分化的扩大仍难以捉摸,必须开发进一步为了生成有效的细胞疗法。此外,在vitro-induced肌原性的细胞多能干细胞只显示胚胎肌肉表型但不成熟的肌肉表型(23),限制使用iPSC-derived细胞肌原性的临床情况。所以有必要开发替代性的方法诱导和获得大量的卫星细胞如果潜在的成肌细胞移植作为治疗方法的实现。

4所示。在子宫内干细胞移植(表1)

在子宫内移植(IUT)是基于认为供者细胞引入胎儿处于早期发展阶段的发展会导致供者细胞的嵌合现象没有被拒绝的风险由于未开发胎儿的免疫系统。第一个证据是在1945年的血型和欧文的观察牛双胞胎(25]。欧文在他的观察,注意到,当一个双胞胎陛下交配,它未能传输一些抗原的出现在自己的血液细胞在任何他的二十个试验点。考试的抗原存在于他的双胞胎指出这些抗原的可能性可能源自于双胞胎。在第二个观察同期复孕的情况下,他注意到这对双胞胎拥有两个抗原,可能不是从各自继承了父母或大坝,但可以从cosire获得。这些观察结果使他得出这样的结论:包含这些抗原的细胞来自一个子集互换的细胞在早期胚胎发育和能够产生这些红细胞在他们的生活。我们现在知道这些细胞是造血干细胞(hsc)。

这些观察后,一系列的实验是由白金汉和他的同事在他们嫁接各种皮肤组合同卵和异卵双胞胎之间,目的是使用这种方法来区分两种类型的双胞胎(26,27]。他们的实验都无法找到一个显著差异在同种移植异卵和同卵双胞胎之间,他们也观察到不同程度的宽容的同种移植异卵双胞胎。这些结果进一步支持证据获得宽容同种移植在早期胚胎发育。最后的研究显示,在胎儿发育早期暴露于抗原可能导致收购宽容这些抗原是由白金汉等。在这里,他们从脾脏注射组织匀浆,睾丸,成年小鼠的肾脏从裙小鼠6 CBA老鼠的胚胎。五胚胎存活,移植皮肤的a字形的老鼠在八周的年龄。两个5老鼠完成移植的宽容,而一个鼠标显示长期容忍随后拒绝后90天。两只老鼠显示完整的宽容被注射的CBA小鼠淋巴结以前一株小鼠免疫接种导致迅速拒绝前面容忍皮肤移植的显示,宽容是由于容忍贪污的老鼠,而不是由于移植抗原修改的28]。

记住这个证据,许多实验进行演示IUT用于治疗目的的可行性。造血干细胞(hsc)易于分离和最佳干细胞通常在这些研究中使用。此外,测试执行的HSC可以很容易地移植通过血液和活检的脾脏,肝脏、胸腺检查移植细胞的后代。第一次尝试显示IUT的可行性的肝星状细胞(IUT-HSCs)是由别的和明茨(29日)利用W / W致命的乏力以及老鼠W^v/W^v老鼠是可行地疲弱。他们C57BL / 6胎儿肝脏肝星状细胞注入小鼠W / W和胎儿肝脏HSC DBA / 2W^v/ W^v老鼠在一天妊娠11。血液检测在不同时间点的血红蛋白的红细胞表面显示大部分的红血球的供体来源表明成功移植胎儿肝脏肝星状细胞。移植utero-transplanted细胞的正常小鼠也在另一项研究显示,使用PCR检测供体细胞,这被证明是更敏感试验(30.]。他们也能够移植同种异体皮肤移植到嵌合体小鼠,观察不同程度的宽容移植。进一步研究表明,注射的方式31日对改善IUT-HSCs移植也很重要。IUT-HSCs也被证明是成功的狗(32)、羊(33),和猴子34,35]。这些研究之后,IUT-HSCs已经使用在许多实验治疗人类治疗疾病像SCID [36- - - - - -39)和裸露的淋巴细胞综合症(40]。

IUT也为其他类型的细胞被证明是成功的。人类msc也被证明成功嫁接在多个组织在羊在子宫内腹腔移植,可以发现在一段时间内的13个月41]。类似的结果已经显示胎儿liver-derived msc在绵羊和人类placenta-derived msc在老鼠42,43]。由于multipotentiality msc,他们可能可以用来治疗各种疾病。在大鼠msc注入胎儿的脊髓,被诱导脊柱裂的政府视黄酸,道,表示标记的运动神经元,神经元,感觉神经元和神经前体细胞而诱导神经营养因子的表达从周围组织(44,45]。移植msc还显示改善骨矿化成骨不全症的小鼠模型,可以发现在人类移植后病人患有相同疾病,表明他们的潜力作为一种可能的治疗途径成骨不全症(46,47]。移植后IUT也被证明对羊膜fluid-derived细胞(48,49和肝细胞50,51]。

最近的一项研究由科恩et al。52)进一步添加到越来越多的研究证明IUT的人类干细胞的可行性。在他们的研究中,他们主要利用老鼠的神经嵴细胞(国立)获得E8.5 GFP表达胚胎C57BL / 6背景和这些细胞注入nonpigmentedW^上海/ W^上海c- - - - - -工具包突变小鼠缺乏内生成黑素细胞。然后检查产后小鼠的外套色素时只从供体细胞,经检查确认GFP。他们也能够获得类似的结果从鼠标ESC-derived国立细胞科学中心和老鼠iPSC-derived国立细胞科学中心。证明人类细胞可以获得类似水平的嵌合现象,他们使用hESC-derived国立细胞科学中心和hiPSC-derived细胞从一个非裔美国人与GFP转染的捐赠者。他们检测了小鼠之间E10.5 E13.5以及后天对人类嵌合和使用免疫组织化学显微镜,qPCR人类线粒体DNA分析。他们获得约35%人类嵌合效率低于mouse-mouse嵌合体。然而,这项研究强调了潜在生成人体组织在动物模型中,可以作为模型来研究疾病发展,用于确定治疗的条件,或用作移植细胞/组织的来源。

5。可能使用IUT肌肉疾病的治疗

产前诊断可以在妊娠早期基因疾病的检测。虽然父母的遗传筛查和测试来确定突变能导致肌肉疾病携带者其次是体外受精(IVF)和胚胎植入前的基因筛查可以阻止许多例BMD或DMD的发生,这些只会导致减少而不是疾病的根除自DMD的三分之一病例发生由于新创突变,不能预先筛查(53]。打击的产前筛查胎儿可以提供一个途径来识别胎儿携带突变可以引起骨密度或模式。传统上,这是通过绒毛膜绒毛取样(CVS)和羊水抽样入侵过程和造成胚胎死亡风险0.5%至1% (54]。此外,这些程序通常涉及体外培养的细胞分离得到足够的DNA测试和culture-associated异常介绍可变性。然而在这些技术的最新进展已使它更容易检测到这些疾病的风险较低的死亡率。例如,胎儿游离DNA的发现(cffDNA)出现在产妇血浆启用新的无损检测技术研究。使用这个cffDNA并耦合单体型相对剂量分析(RHDA)、公园等人已经能够准确预测模式的出现和弹道导弹防御54]。尽管限制使用cffDNA双胞胎的情况下,或者如果母亲被移植的受体,该技术是一种进步使先天性疾病的早期诊断,然后可以再加上在子宫内干预治疗的条件。

自然,合乎逻辑的步骤后,早期发现的早期修复致病突变的突变。为此,许多组织调查的潜力在子宫内基因转移或在子宫内基因修正作为一个潜在的方法来治疗单基因肌肉疾病。VSV-G、Mokola, Ebola-pseudotyped慢病毒载体,运载体,腺相关病毒载体已被证明非常有效的针对心肌和骨骼肌包括卫星细胞在子宫肌内或腹腔内注射后(55- - - - - -57]。利用一个马传染性贫血病毒(EIAV) VSV-G pseudotype,β-galactosidase(lacZ)基因被成功送到大多数呼吸道肌肉和四肢骨骼肌通过胸内的相结合,腹腔内,肌内注射,而值得注意的是,未发现免疫反应的病毒蛋白质长达5个月的年龄(58]。防止有害突变的可能性由于非特异性转基因的整合进入基因组,nonintegrating病毒载体可能是一个更好的选择。交付HC-Ad腺病毒的大容量插入E16天老鼠四肢的肌肉显示稳定的表达lacZ 5个月大的时候,也能够成功地交付肌营养不良蛋白互补脱氧核糖核酸和恢复dystroglycan复杂表达式的四肢mdx老鼠;然而,功能恢复是微薄的59,60]。类似的结果观察利用AAV8向量携带minidystrophin基因(61年,62年]。大型动物模型,一个协议在子宫内超声引导下adenoviral向量交付羊胎儿肌肉已经发表了骨骼肌修复。最后,在子宫内交付oligodeoxynucleotidesmdx老鼠一直在研究抗肌萎缩蛋白基因修正(63年]。

IUT-HSCs的成功后,许多组织试图复制类似的成功为肌原性的组织维修。多种细胞类型已经利用了这些研究。Liechty等人,都不能显示噪音成功的正常的人类msc移植后腹腔移植到子宫内胎儿的羊。他们观察人类细胞在多个器官包括骨骼肌和心肌组织(41,64年,65年]。麦肯齐等人也移植骨髓(BM)细胞和胎儿肝细胞分离Rosa26(转基因供体老鼠lacZ)mdx小鼠胚胎嵌合现象和特征(E14灯头)和嫁接在出生后4周。造血嵌合现象确定后,他们发现了捐赠者的存在隔膜肌原性的细胞,心脏和骨骼肌的嵌合小鼠但无法显示肌营养不良蛋白表达由于低水平的移植(66年]。利用一群更原始的细胞类型隔离E11.5体节的老鼠和微创手术的注入子宫内侧弯曲股静脉的延续mdx老鼠,多浪迪警官等人,都不能显示噪音恢复各骨骼肌肌营养不良蛋白表达(67年]。令人惊讶的是,移植细胞能够穿过胎盘并迁移到肌细胞生成的网站。最近,人类胎儿msc已被证明成功地分化成心脏和骨骼肌IUT之后mdx老鼠(68年]。在这项研究中,不同航线的细胞移植(肌内、腹腔内和血管内)比较,作者发现,腹腔内注射允许最广泛分布的细胞在血管内注射导致完整的胚胎死亡率。肌内注射导致更多的本地化移植和细胞的分化。虽然这种方法没有测试mdx老鼠,限制可能被匹配克服移植细胞的发育阶段的胚胎。

尽管IUT可能不是一个理想的方法对于肌肉营养不良和肌肉疾病由于肌细胞生成的复杂性和巨大的组织,它可以被用来生成一个无限的成肌细胞移植到病人来源,解决的一个主要限制成肌细胞移植以前讨论的。在宿主动物人性化的生成器官再生医学是一个潜在的方法来修复肌肉遭受肌病疾病的患者中。创建人性化的动物器官,必须有选择性地敲除基因的胚泡器官发育的关键(69年]。磁流变液,Pax3,或Lbx1突变小鼠提供一个理想的模型因为老鼠携带基因突变(s)显示一个完整的缺乏肌肉作为一个整体或肢体的水平,分别为(70年- - - - - -72年),提供肌细胞生成的空缺。然而,由于人类干细胞注入pregastrulation胚胎有一个道德问题73年),IUT的转基因小鼠胚胎干细胞是一种潜在的方法生成人性化的器官。这种方法的临床意义是人性化的生产使用特定的基因突变小鼠胚胎肌肉通过IUT的万能,肢体肌肉的发育空缺。这些老鼠中创建人性化的器官将作为动物模型研究人类肌肉疾病和对药物的反应。此外,肌肉工程在这些策略潜在作为肌源干细胞移植患者患有肌痛的疾病。因此,他们可以使用作为一个平台来开发IUT的目的产生人类肢体肌肉在这些老鼠。翻译遵循这些大型动物模型研究可能导致特定的成肌细胞的生成,可以收获和移植作为一个可能的治疗选择(图1 (b))。我们在正常小鼠的初步结果表明,成肌细胞移植或iPSC-derived肌原性的胚胎细胞可以生存发展中帖子IUT;然而,他们对肌细胞生成的贡献目前待定。如果成功,IUT gene-corrected ips的衍生前体进入胎儿的动物如猪、羊、山羊可以用于生成特定的肌肉自体成肌细胞移植的来源。

生成不同的肌原性的细胞在宿主动物可以直接用于干细胞移植治疗DMD和肌痛的疾病。此外,我们可以开发个性化人性化的肌肉模型携带个人疾病有关的突变的动物。可能,这样的见解和发展将会导致新的肌病疾病,包括DMD的治疗干预。对预期成果,提出了本研究的目标是集体将提供新的治疗干预措施将帮助这个国家的越来越多的人患有肌肉退化性疾病和创伤性肌肉损伤和损失。此外,预计结果将从根本上推进领域的肌肉再生和干细胞生物学。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由美国国立卫生研究院R01 (1 r01ar062142)和NIH一下R21 (1 r21ar070319)。作者还要感谢康纳Burke-Smith的批判阅读手稿。

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