干细胞跟踪技术对神经再生医学的目的

文摘

增长的干细胞疗法领域正朝着临床试验在各种应用程序中,特别是对神经系统疾病。然而,这翻译的细胞疗法为人类促使需要创建创新和突破干细胞跟踪方法,探讨迁徙路线和互惠基础上与体内微环境目标,监视和跟踪结果后干细胞移植疗法,并跟踪是非侵入性移植细胞的分布和细胞生存能力和纵向。最近,大量的细胞体内跟踪方法在动物和人类开发和应用,包括磁共振成像、核医学成像和光学成像。本文旨在总结当前使用的成像工具跟踪干细胞,详细的描述了他们的主要特点和缺点,包括图像分辨率、组织穿透深度,和生物安全方面。最后,我们解决多峰性成像方法将是一个更潜在的追踪工具在未来临床应用。

1。介绍

神经干细胞(nsc)能够自我更新、增殖,并分化成神经系细胞,包括神经元,星形神经胶质和少突神经胶质。nsc已经作为一种新的治疗策略脑损伤、中风、和一些神经系统疾病,如帕金森病,临床前实验和临床设置(1- - - - - -3]。作为内源性nsc的有限的控制和跟踪,外生nsc或神经祖细胞(npc)被广泛用于细胞疗法。植入后受损的大脑区域,PSC-derived神经元可能重建受损的长轴突预测范围和大脑突触连接的主机1]。具体来说,人类胎儿脑源性神经祖细胞(hNPCs),诱导移植的纹状体损伤的动物模型,证明自己有能力保护纹状体,提高功能恢复(4]。总体来说,神经祖/干细胞呈现一个有前途的治疗各种神经疾病的治疗策略。

确保细胞治疗是有效的和成功的,它追踪的生存至关重要,移植细胞的迁移、分化和跟踪他们的功能重建大脑功能及其生物学作用。荧光成像技术等传统方法跟踪植入nsc需要杀死动物来测试是否移植干细胞或分化成组织细胞生存5]。这种转换的细胞疗法在临床设置促使需要跟踪空间目的地,迁移途径,和最后的移植细胞体内纵向分布,无创,反复。此外,理想的成像方式的优点如下:高灵敏度的显像剂,能够深层组织形象,高分辨率,追踪移植细胞在很长一段时间,和非常快的图像采集6,7]。在各种细胞成像技术,核磁共振成像的过程中发挥着重要作用转移细胞疗法从动物实验到临床的设置,因为它的非侵入性的特点和良好的组织对比。这些方法有不同的成功,他们每个人都有自己的优点和缺点在中枢神经系统的适用性。例如,宠物是一种高灵敏度跟踪方法;然而,它也有一些限制:空间分辨率低,辐射,和短期生产的信号。光学成像,可以追踪干细胞很长一段时间没有辐射,不可行的临床应用有限的穿透深度和较低的空间分辨率(表1)。因此,非侵入式追踪干细胞的方法很长一段时间在人体是一个关键的一步翻译干细胞临床应用研究。

在本文中,我们描述小说发展的最新进展成像领域的传感器和工具跟踪干细胞,以及每种方法的优缺点。我们将地址空间/时间分辨率,图像信号的敏感性,和跟踪干细胞很长一段时间,以及相关的组织穿透深度与成像技术。最后,我们还在考虑描述NSC移植的多峰性分子成像,每个方法都有优点和缺点。

1.1。磁共振成像(MRI)

最近,磁共振成像已经成为一个非常重要的方法,实时、无创跟踪干细胞在临床细胞疗法试验禁食,提供高分辨率的神经学领域的8]。先生的第一个研究跟踪祖细胞移植的中枢神经系统在1992年被报道,在超顺磁的造影剂用于细胞成像在老鼠大脑9]。核磁共振是一个定义良好的非侵入性细胞成像技术,有许多有价值的好处,例如,它能够提供一个优秀的图像质量和高灵敏度和空间三维分辨率,识别标记细胞解剖背景下,获得更多关于周围环境的信息,并承诺与无毒性和noninversion(图的临床适用性1)。

(3)钆(Gd^{3 +})是一种重金属对比剂广泛应用于临床和动物实验核磁共振。对比度增强病变或标记移植的干细胞会出现超级激烈在t1和t2加权像上hypointense, Gd^{3 +}的对比可以缩短T1和T2弛豫时间。因此,那些Gd^{3 +}的代理被称为T1代理。然而,因为他们的低吸收细胞,许多跟踪方法,如对比剂的耦合膜易位肽或使用转染代理在转染过程中,可增加对比剂的吸收速率(10]。钆,锰是另一个潜在的有用的“正面”T1对比剂被广泛应用来研究大脑的功能。作为其离子性质类似的Ca^{2 +}、锰^{2 +}可以被兴奋大脑和脊髓的细胞通过电压门控钙^{2 +}渠道和钠(Na⁺)/ Ca^{2 +}换热器。此外,锰^{2 +}可以进入干细胞和Ca通过绑定吗^{2 +}- - - Mg^{2 +}绑定的网站在特定的蛋白质和核酸(11]。一般来说,锰是一个特别有吸引力的造影剂对于大脑的磁共振成像研究神经元活动,监控神经束,和检测移植细胞功能,房地产进入细胞的方便。

在过去的几十年中,氧化铁粒子已经发展为更高效的细胞内标签,因其灵敏度高、生物相容性,并增加顺每摩尔的金属相比锰或钆。这些本地氧化铁粒子的行为减少T2弛豫通过诱导强烈的磁场不均匀性。当t2加权脉冲序列被释放,这些粒子将产生hypointense或核磁共振信号,允许捕捉标记的远景,移植细胞。至于实验模型,移植到成年小鼠的大脑之后,核磁共振可以想象SPIO-labeled干细胞的迁移程序。研究发现,SPIO纳米颗粒标记对细胞生存,没有不利影响扩散,自我更新,multipotency [12]。这两个正式批准iron-oxide-based代理用于干细胞标签,SPIO纳米颗粒涂层与右旋糖酐或低分子量carboxydextran,随后被删除从市场在2009年因为经济因素。为例的临床使用、朱等人报道的标签nsc SPIO和跟踪他们的生存,迁移,分布在脑外伤患者在左颞叶。病人然后用核磁共振成像每周10周后移植。标记磁共振图像观察移植干细胞的体外无创性[13]。更重要的是,许多研究报道,SPIO标记不影响干细胞的功能,跟踪效果只要几周(图2(一个))[7,14]。

然而,有几个局限性与磁性造影剂标记干细胞。标签将被稀释,由于干细胞移植后继续增殖的速度快。因此,信号先生将减少甚至失去了随着时间的推移,由于细胞的增殖。此外,SPIO纳米颗粒沉积在细胞外组织当死者移植细胞被免疫细胞吞噬,如小胶质细胞在中枢神经系统,这可能会导致一个错误的信号在核磁共振成像(15- - - - - -17]。虽然MRI具有独特优势在跟踪干细胞的位置,它不能反映出干细胞的生存状态和微环境的变化。

2005年,一种新的医学成像技术,名为磁性粒子成像(MPI),介绍了跟踪移植细胞直接与成像SPION分布的优势和生产线性量化的图像SPIO-labeled细胞(18]。由于生物组织本身并不产生MPI信号,MPI图像非常敏感的高信噪比(19,20.]。理论上,MPI足够敏感图像1 pg Fe,意思这个工具甚至有可能探测到一个单独的干细胞。重要的是,MPI信号线性与铁浓度和细胞数量,从而允许适当的细胞量化。直接与MPI作为SPIO示踪剂检测,其量化是简单和直接21]。这是有点类似于fluorine-19 (¹⁹F)核磁共振成像,可以克服的缺点细胞的量化和歧义对比作业当用于追踪干细胞(22]。直接成比例的和线性的信号强度和浓度之间的关系¹⁹F允许量化¹⁹F-labeled干细胞体内(23]。重要的是,¹⁹F信号可以覆盖在1 h先生形象具有非常高的定量跟踪标记移植细胞体内因为宿主组织背景水平的缺席¹⁹F信号。特别是,与氢相比,¹⁹F的核磁共振灵敏度为83%,适用于标记细胞(24]。因此,高敏感的使用¹⁹F MRI跟踪干细胞。相比之下,稀释SPIOs作为干细胞增殖的过程,¹⁹F MRI可以监控nsc的时空迁移动态程序移植到中枢神经系统,有能力检测低几个细胞相当高的空间分辨率;甚至兴趣标签一个更小范围内细胞迁移。

最近,越来越多的临床级研究需要克服一些现有先生细胞成像方法的局限性。先生为例,介绍了报告基因的稳定、健壮,长期跟踪(stem)植入细胞的迁移不降低或减少以及细胞分裂,这是目前的主要限制先生成像技术通过使用常规造影剂(25]。同时,转基因细胞系与内置的造影剂提出了干细胞移植。除了开发新的造影剂更敏感,分辨率也通过各种方式增加。最常见的方法包括增加线圈接收通道的数量、磁场强度、和图像采集时间。一般来说,装备各种(干)细胞疗法形式无创性磁共振成像技术与临床应用潜力巨大。

1.2。核医学成像

核医学成像技术,包括PET和SPECT,代表另一个前景看好的成像跟踪干细胞已被广泛用于实验和临床试验(图1)。干细胞移植到宿主之前,放射性示踪剂,如¹¹C,¹³N,¹⁵啊,,¹⁸F,需要标签的干细胞以检测移植细胞虽然PET / SPECT扫描(26]。的发射正电子放射性同位素会迅速失去动能而穿越周围组织,然后与电子相互作用导致两个高能光子的发射511 keVat(高频光子)旅行几乎相反的方向。宠物相机可以这些光子探测和图像扫描仪。SPECT非常类似于宠物使用的放射性示踪剂和伽马射线的探测。一般来说,SPECT类似于宠物的工作原理;然而,SPECT扫描检测到信号发出的伽马射线同位素。而SPECT、PET成像的关键特点是灵敏度高、时间分辨率。然而,明显优势的同时成像两种不同的放射性同位素SPECT跟踪的一个重要方法。在这两种技术,因为他们的内在自然层析,他们可以将标记干细胞的分布通过生成三维图像。这些图像可以用来评估标记干细胞的生物学特性,如血液灌注,代谢和酶活性。

^111年在羟喹啉,fda批准的放射性示踪剂,已被用于图像的积累和biodistribution干细胞/祖细胞在动物模型成功地在先前的研究27]。由于的亲脂性的性质^111年In-oxinemolecule,它可以“进入”细胞容易通过被动扩散到细胞膜。可以形象的细胞,只要2周后注射,因为长半衰期^111年(2.8天)。程等人报道^111年In-mesoporous二氧化硅纳米颗粒(MSN)复杂显示最小毒性nsc稳定性和生物活性的体外和体内(图2 (b))[28]。在大鼠大脑中动脉闭塞模型和控制,执行细胞检测,细胞移植后24小时内与SPECT / CT设备。结果表明,低至1000^111年In-oxine-labeled细胞可以被SPECT / CT设备;更重要的是,细胞生存能力并不影响代理(29日]。除了^111年另一个radiolabel In-oxine代理,^99年mTc-HMPAO (hexamethylpropylene胺肟)的半衰期6 h,它可以避免辐射损伤的问题,一直是主要用于干细胞跟踪显示低毒性。相比^111年In-oxine,人类和大鼠msc的增殖和分化能力没有影响^99年mTc-HMPAO标签。然而,在一项研究中Gleave et al .,标记神经干细胞和祖细胞^99年矿渣mTc这些细胞的增殖能力下降。临床研究使用^99年mTc-HMPAO跟踪干细胞主要涉及在那些目前慢性缺血性心肌病或心肌梗死(30.]。放射性示踪剂用于中枢神经系统的一个最好的例子是2-deoxy-2——[¹⁸F] fluoro-D-glucose,或¹⁸F-FDG(半衰期:109分钟),这是通过过剩运送到细胞转运体家族。它是被新陈代谢活跃的细胞,细胞内后,¹⁸F-FDG将磷酸化¹⁸F-FDG-6-phosphate己糖激酶。¹⁸F-based示踪剂被广泛用于跟踪神经干细胞(图2 (c))[6]。一个新颖的代理,3-deoxy-3- - - - - - (¹⁸F] fluoro-L-thymidine,已被用于非侵入性成像肿瘤细胞和NSC增殖的宠物在先前的研究31日]。

然而,也有一些障碍参与直接成像,例如,泄漏的放射性示踪剂进入组织细胞,稀释由于细胞增殖的信号,检测细胞生存能力和缺乏能力和功能。特别,它是至关重要的识别安全剂量的放射性示踪剂,将核与放射性同位素成像应用于临床治疗,考虑放射性示踪剂的毒性。为了克服这些问题是通过使用间接标记方法。间接成像干细胞通常涉及到所谓的“影像报告基因”引入到体外细胞的基因组。这些报告基因能够产生特定的蛋白质将行动与放射性探针,探针可以检测到信号PET / SPECT很长一段时间没有被限制为使用的示踪剂的半衰期。报告基因方法的主要优势是,只有活细胞将被识别,因为只有可行的细胞的基因转化为一个特定的蛋白质,可以用放射性调查行动。与细胞的直接标签,报告基因在父细胞将会继承到子细胞;因此,细胞分裂的示踪剂不会被稀释。此外,移植细胞死亡时,成像信号将丢失,避免虚假信号(32]。然而,报告基因在人类细胞疗法的使用仍然是有限的,因为记者的介绍是否基因导入宿主细胞基因组将导致不利影响是未知的。

1.3。光学成像

与核磁共振成像和核成像跟踪干细胞,光学成像具有低成本,快速采集,没有辐射毒性,相对灵敏度高(图1)[33]。荧光成像技术已经在这个领域多年的细胞治疗中枢神经系统疾病,使用绿色荧光蛋白(GFP)和红色荧光蛋白(RFP),以及一些荧光染料等,迪勒,吲哚菁绿(ICG) (5]。然而,荧光技术的应用在细胞成像技术跟踪短波长是有限的,因为它无法获得荧光信号通过骨骼和皮肤34]。另一方面,半导体纳米晶体,也称为量子点(量子点),小说类的生物相容性荧光相对photostable和狭窄的发光带用于细胞跟踪。近红外(NIR)量子点发射可能特别有用追踪移植细胞在人类的大脑,因为他们允许长波长更容易渗透的组织如骨骼和皮肤(35]。许多研究证明量子点近红外荧光标记的安全性和有效性的方法识别和追踪干细胞在脑梗死的啮齿动物模型。近红外荧光标记允许移植细胞的无创跟踪道在梗死区域只要移植后8周(36]。最近,一项研究将量子点与六种不同的胚胎干细胞标记注入小鼠背部显示QD800-labeled细胞提供最突出的荧光强度37]。这些研究结果表明,近红外荧光成像是一个长期的,非侵入性成像技术领域的体内细胞疗法。因此,NIR-emitting示踪剂可能是一个潜在的工具来追踪人类移植的细胞。

然而,量子点细胞标记也不能形象移植细胞在很长一段时间内直接标记对稀释由于细胞增殖。此外,当用于生物成像和细胞疗法,QD的毒性限制了其广泛的实用性。然而,由于最近的进步表面涂层材料的发展,更可以使量子点的生物相容性是用于细胞跟踪。在最近的研究中,Chen等人细胞贴上Ag)₂量子点的细胞被移植到小鼠模型可视化动态迁移。细胞生存能力的差异、扩散和pluripotency-associated转录因子释放的干细胞是可以忽略的控制和标签之间hMSCs [38]。

生物荧光成像(BLI)已广泛应用于临床前研究干细胞成像在大脑中多年。生物发光是引进一个报告基因,编码一个特殊的荧光素酶蛋白,到目标干细胞。电荷耦合器件的摄像系统可以检测和量化发出的光子通过荧光素酶酶反应的进展其底物荧光素或coelenterazine [39]。光和荧光素酶转化d-luciferin得到目前ATP和O₂为了让信号被检测出来。此外,基本脉冲电平可以用来量化移植细胞的数量随着发光细胞的数量(正比40]。生物荧光可以追踪干细胞相当长期由于荧光素酶基因稳定整合到基因组的干细胞。因此,BLI也被用于研究基因表达量化、肿瘤发展跟踪的老鼠,老鼠的干细胞定位(图2 (d))[41]。然而,目前,基本脉冲电平只是局限于小动物,而不是大型动物,因为基本脉冲电平只能穿透几厘米的组织。此外,报告基因的引入为临床应用程序无法计算的运行风险。因此,BLI是有限的临床前研究。

1.4。多峰性

如上所述,没有一种成像技术可以提供所有所需的信息跟踪干细胞和监控他们的生物学行为;因此,研究人员试图开发多峰性图像以克服单一成像技术的缺点。多峰性分子成像通常结合多个成像模式和集成的目的modality-specific优势(42,43]。例如,SPECT的互补使用高机能活动的迹象和CT解剖图像能够集成结构和功能信息,已用于临床多年。

多峰性无创成像报告基因现在还可以开发结合不同成像技术获取干细胞的生物行为的足够的信息。多通道报告基因成像的广泛使用策略如下:把多个报告基因融入一个质粒;孵化的质粒和干细胞以促进质粒“输入”的细胞;然后这些基因转录成不同的蛋白质可以被不同的成像成像模式。杰克逊et al。在一项研究中,他们使用USPIO-MRI和¹¹C宠物监测干细胞生存、增殖和分化在帕金森病的动物模型。他们结合的优势在MRI解剖空间分辨率高、灵敏度高的宠物获得足够的信息来评估多巴胺功能(43]。此外,基本脉冲电平/ PET成像被认为是可行的曹et al。44)和Waerzeggers et al。45)使用报告基因技术BLI服务检测luc-expressing细胞和更高的灵敏度¹⁸F-FHBG-PET tk-expressing本地化的细胞。

虽然多峰性非侵入性成像技术已成功地应用在许多临床试验,它也有一定的局限性。融合蛋白包含不同类型的分子探针或基质需要多重成像融合报告基因通常难以构建大尺寸。另外,融合蛋白可能会失去一些生物活性基因融合和蛋白质表达的过程。因此,有必要开发一个信号分子探针或报告基因用于多通道成像。一个报告基因,人类的酪氨酸,可以检测和成像光声成像、磁共振成像,和宠物体内,可以克服上述的一些局限性。该系统结合了PAI和宠物的高灵敏度和高空间分辨率的t1加权图像,这可能是一个潜在的工具在生物医学研究32]。

另一种类型的多峰性成像是基于多通道造影剂,整合多个属性的几种成像技术探测到一个代理。磁性量子点结合量子点荧光和磁性纳米颗粒形成bioimaging小说类型的新材料。荧光和磁性集成在一个单一的代理,利用荧光图像和MRI可以组合移植细胞的获取所需的信息(46]。如之前所述,Mn普遍有用的T1造影剂用于细胞跟踪。Radiomanganese (⁵¹Mn和⁵²Mn)曾经作为心肌灌注宠物代理,与成功的研究。其中,⁵²Mn (t1/2 = 5.591 d)出现了宠物应用程序作为一个强有力的候选人。因此,⁵²锰基宠物不仅可以提供高灵敏度和减少锰剂量,但也提供了有价值的补充信息搭配manganese-enhanced MRI (MEMRI)。重要的是,除了在中枢神经系统细胞跟踪,这二重形式manganese-based PET / MRI方法可以用于其他方面,包括神经束跟踪和大脑activation-induced吸收测量(47]。

1.5。限制

尽管这些成功和巨大的潜力,很多问题存在于这些细胞跟踪技术,包括细胞毒性、信号稀释,或损失在长期跟踪由于细胞增殖,单一成像技术实现综合信息不足的细胞动态,揭示细胞功能的和有限的能力和生存能力48]。必须克服这些问题之前细胞疗法应用于临床治疗。目前,没有完美的跟踪代理FDA批准标签和跟踪干细胞细胞疗法的目的。重要的是要理解这些跟踪代理是否影响生存能力,分化、迁移/归航,分布,移植的干细胞诊所之前,他们的应用程序。许多因素包括组成、颗粒形状、适当的大小和表面官能团相关跟踪的细胞毒性剂。特别,不同的研究有不同意见跟踪信号的细胞毒性剂。例如,SPIOs通常在大多数研究认为是无毒的;然而,据报道SPIOs涂上poly-L-lysine部分损害一些干细胞的分化功能和潜力。指出,目前,锰和钆不太可能在临床上使用,因为他们的金属毒性。干细胞疗法中最关键的问题之一是如何跟踪和监测移植细胞体外长期足够的时间。 The rapid increase in the number of transplanted stem cells limits the use of MRI agents or radiotracer, which leads to the dilution or deletion of labeled tracers. Additionally, although multiple modalities over single modality may attain more necessary information to reveal the spatial location of transplanted cells, many problems, such as more equipment and cost and higher technical difficulty, must be overcome. As a point before, fusion reporter genes, which can be detected by MRI and PET simultaneously, are usually larger and difficult to construct. Thus, the best solution is to construct a single reporter gene that can be detected by multiple imaging methods.

在前面的研究中,小型啮齿动物模型是高度有用的干细胞临床实验。然而,小型啮齿动物中枢神经系统和cerebrovasculature不同于人类,这限制了动物研究的结果转换为直接潜在临床应用。大型动物模型可能短啮齿类动物和人类之间的差距在某种程度上,已被用于实验室,但复杂的和昂贵的。此外,临床与实验动物研究成像相比有更多的限制,例如,动物核磁共振扫描仪可以reach16T或更高,而在人类研究高约7 t,因为大多数临床核磁共振扫描仪是不到3 t。更重要的是,目前跟踪技术只能提供移民程序的某些信息和最终时空移植干细胞的位置。对临床研究人员来说,这是更有意义的可行性形象化和移植干细胞的分化,甚至细胞功能。一种方法是设计一个推进纳米探针,可以探测刺激与干细胞相关可行性或功能。这些刺激包括生长因子和酶表达的干细胞,化学分泌细胞分化过程中,转基因表达在细胞生长,细胞间和细胞外的pH值变化在细胞死亡过程中,和金属离子水平对细胞发挥正常生理功能至关重要。

2。结论和未来前景

干细胞疗法基于动物模型提供了很多好处对神经系统疾病的证据。然而,除非安全性和有效性的保证移植细胞,干细胞疗法可以采取临床试验。因此,重要的是要跟踪体内移植细胞的生物学行为,包括增殖、迁移,生存能力,和功能重建。目前,每一个细胞成像技术用于跟踪都有优点和缺陷。成像方法和工具的选择应符合的要求和设计研究:高灵敏度、高空间分辨率和低成本的必要吗?在上述各种分子成像方法,MRI是最有前途的工具用在诊所,因为它非放射性,不受组织深度。然而,可以得到更多的数据代表一个清晰的看到生存、分化、和移民程序移植干细胞的主机,通过结合不同的成像技术,如宠物,SPECT和光学成像。此外,多峰性成像策略可能克服信号成像的本能的缺点,结合两个或两个以上的成像方式可能为临床提供更全面的信息。更重要的是,预先成像技术可以揭示了生存能力,移植细胞的分化、分布和功能重建将大大促进干细胞疗法的临床应用。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究支持的资助(2013 cb967400 2012 cb966300, 81271003, zj2014 - zd - 002)国家自然科学基金会和中国科技部。

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