出血性中风后神经干细胞功能恢复的转录和基因组靶点

抽象的

出血性卒中是一种危及生命的疾病，其特征在于突然破裂的脑血管，并且普遍认为在暴露于血液代谢物或随后受损细胞后发生神经细胞死亡。维持神经发生和在骨髓区和胎盘区中发现的神经干细胞（NSCs）被认为是这些脑损伤的内源性神经保护机制。然而，由于NSCs及其微环境的复杂性，目前的策略不能令人满意地增强出血性中风后的功能恢复。众所周知，转录和基因组途径在确保NSCs的正常功能中起重要作用，包括增殖，迁移，分化和神经重新连接。最近，来自使用新技术的新技术，如下一代测序和转录组分析所提供了深入了解我们对基因组功能和NSC的调节。在本文中，我们总结并介绍了关于转录和基因组水平的NSCs对NSCs的当前数据。使用生物信息学方法，我们试图预测内源神经发生的新疗法靶标和出血性卒中后功能性恢复的外源性恢复，这也可以推进我们对其病理生理学的理解。

1.介绍

出血性脑卒中，包括脑出血（ICH）和蛛网膜下腔出血（SAH）与高死亡率和发病率相关联[1，2］．据META分析，尽管长期努力和全球努力，出血性卒中的发生率并未拒绝[3.］．目前，没有有效的医疗可用于改善出血性卒中患者的神经系统结果。虽然对脑出血的外科减压有益于患者的存活，但定义的发病机制和预防和治疗出血性脑卒中的目标尚未阐明[4，5］．因此，针对继发性脑损伤的潜在治疗策略在出血性中风的翻译研究中引起了很多关注。

在急性中枢神经系统损伤后，神经发生传统上被认为是一种内源性神经保护机制，并且已经发现它主要发生在侧脑室的侧壁（SVZ）中沿着牙齿的侧壁（SGZ）（SGZ）的牙齿过滤器在海马中[6］．新的证据表明，出血性卒中发生后发生神经新生，以修复继发性脑损伤的损害和恢复脑连接[7- - - - - -9］．此外，研究人员已经努力将外源性神经干细胞（NSCs）移植到来自不同来源的脑病变，包括但不限于胚胎干细胞，间充质干细胞和组织衍生的干细胞，其中没有各种各样素食主义者。然而，由于NSC微环境或Niche的复杂性，这些策略已经被证明是不令人满意的，或者在临床翻译期间导致严重的副作用[10.- - - - - -12.］．

最近，来自利用新技术的新兴证据，例如下一代测序和转录组分析，为我们对基因组功能的理解和NSC的调节提供了新的洞察力。在本文中，我们将在转录和基因组水平中展示关于控制NSCs的当前可用数据。使用生物信息学方法，我们寻求总结涉及内源神经发生和外源NSC移植的新的治疗策略，以便出血性中风后的功能恢复，这也可以推进出血性中风的病理生理学。

2.出血性卒中的病理生理学

在导致出血的动脉破裂后的几个小时后发生一次脑损伤，主要是血肿形成对相邻组织的机械损伤的结果[1，13.］．对于蛛网膜下腔出血，动脉瘤破裂导致蛛网膜下腔出血，导致血管痉挛和脑缺血[14.］．出血位置和体积与神经功能成果高度相关。然而，脑出血（Stich试验I和II）的外科试验未能提供令人信服的证据来支持使用早期手术血肿去除与初始保守治疗[15.，16.］．此外，重组活化因子VII显着降低了血肿生长而不改善ICH患者的存活或功能结果（临床试验：NCT00127283）[17.］．同时，SAH的治疗尚未改善;钙通道阻滞剂奈多普仍然是唯一可验证的药物，为这些患者提供有益的患者/没有血管造影血管痉挛。此外，治疗血管痉挛并不总能导致功能结果的改善。这在随机，安慰剂对照的临床试验（意识2和意识3）中记录了使用内皮素受体拮抗剂，Clazosentan，其在SAH后减少血管痉挛，但未能降低死亡率或衰减神经系统缺陷。

基于这些令人失望的结果，研究人员对出血性卒中后的继发性脑损伤机制转向，这在这些患者的神经系统恶化中起着关键作用[18.- - - - - -20.］．从存在的血液成分引发二次损伤，随后激活细胞毒性，兴奋毒性，反应性氧物质相关的和炎症介导的途径等。然而，具有改善动物研究结果的神经保护剂未能表现出临床益处[21.，22.］．因此，靶向NSCs和内源性神经发生的策略可能是一种潜在的、有前景的方法来改善出血性卒中后的神经结果。

3.目前了解NSCs对出血性卒中的神经保护作用

3.1。用于出血性中风的NSCs

NSCs在啮齿动物中的作用在啮齿动物中很好地定义，但人类的神经发生是更复杂的。癌症患者的海马组织组织病理学检查术后显示出新生神经元的存在[23.，24.]，为人类神经发生提供第一个证据[23.］．最近，Spalding等人。通过使用比例回顾性地标记海马细胞到在死亡前暴露于核试验的后期后的DNA。令人惊讶的是，他们发现牙齿过滤中新神经元的周转率可能高达每天700升[25.］．同时，通过使用双光子激光扫描共聚焦显微镜，Shen等。获得初级ICH患者的标本，发现NSC特异性蛋白质和细胞增殖标志物在基底神经节和inch之后的Parietal叶片中的细胞中定位在细胞中[7］．这些数据表明，ICH可以在成人人脑中诱导De Novo神经发生。此外，来自SAH患者的脑样本患有动脉瘤患者的存在，如Nestin，Vimentin，Sox-2，Musashi-1和Musashi-2等NSC标记的存在，这可能导致动脉瘤破裂后神经再生和功能性恢复有助于[8］．然而，阐明NSCs在人类出血性脑卒中后的作用仍然需要大量的患者，在医疗历史，认知能力，体育精神和生活方式中变化，等等，因为所有这些因素都可以影响实验动物中的神经发生。

3.2。无血管卒中后NSCs的神经保护作用

由于神经发生的保护作用在其他急性中枢神经系统损伤中报道，许多研究人员还支持出血性脑卒中后NSCs的有益作用，包括增殖，迁移和分化。回到2004年，唐等人。发现巢蛋白染色或Brdu标记的细胞主要位于基底神经节和附近的SVZ，在大鼠中血清瘤和Emencyma之后。另外，没有对这些标记的阳性的细胞阳性的对照或假目或非阴性的薄壁组织进行发现[26.］．Masuda等。在大鼠中注射Brdu两周后两周，发现Brdu标记的细胞在对侧和同侧SVZ中显着增加。同时，在ICH之后两周的背体和亚洪瘤区域也观察到双纹状体阳性，未成熟和迁移神经元。此外，他们还注意到在ICH之后四周内围绕出血性病变的纹状体中的双峰激素染色细胞的簇。这些发现暗示了实验性的ICH诱导内源性NSCs的增殖和迁移来修复出血性病变[9］．

除了内源性NSCs之外，外源性NSC移植还表现出在出血性中风后衰减神经缺陷的可能性。2003年，陈捷别人。静脉内移植的人NSC分为实验性ICH大鼠。他们的结果表明，NSCs可以通过ICH交叉血脑屏障并进入大鼠脑。有趣的是，那些在大鼠脑中存活的人幸存的NSC有助于功能恢复[27.］．另一个调查将全转反转氨酸诱导的NSC移植到ICH后的对侧脑室，并在患有接受移植的所有大鼠的所有大鼠中发现了新的神经元和星形胶质细胞，围绕大脑的血肿病变[28.］．此外，这些结果被3t磁共振成像检测到的超顺磁氧化铁(SPIO-)标记的人类NSCs证实，表明移植后4周和6周，脑室周围区域存在明显的NSCs [29.］．最重要的是，与对照组相比，移植nsc的大鼠在2 ~ 8周后的神经功能测试中表现出了良好的功能表现，这表明外源性NSCs可用于出血性卒中后的功能恢复[30.］．

3.3。血液形状中风治疗中NSCs的复杂性

尽管存在NSCs的神经保护作用，但很多因素可能影响NSC治疗对出血性卒中治疗的疗效，例如干预时间点，给药路线，NSC的微环境，NSC的源和状态，以及可能的免疫反应。

根据荟萃分析综述，干细胞移植，特别是间充质干细胞移植，显着诱导干细胞迁移到病变部位，降低了相关的神经细胞凋亡和炎症，提高了脑组织的超微结构完整性，并有助于在SAH后改善神经系统功能的助剂[31.］．此外，脑移植是在ICH中的功能和结构恢复的最有效的给药途径[32.］．然而，治疗在临床实践中的有效性仍有待确定[32.］．

许多因素，如新陈代谢调节剂，表观遗传调节剂，血管收缩仪或扩张器，免疫反应调节剂，和信号转导途径的激活剂或抑制剂可以影响成人神经发生。此外，干细胞利基中的NSCs的增殖，分化，维持和自我更新由内在和外在调节剂（例如神经营养素，所述细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶）的网络控制和转录因子。这些因素在建立和维护神经连接期间在他们的生物网络内与音乐会行事。海马发育期间的表观遗传调制也可能对一个人的学习和记忆能力产生影响。涉及神经发生的基因中的遗传多态性可能在成年神经再生中个体中NSC分化的变化中具有重要作用[33.］．阐明神经发生的有利遗传变异可能具有治疗意义[33.］．

在哺乳动物的发育阶段和成年生活中，SVZ和SGZ不断产生新的神经元。这种出生后持续的神经发生可能在信息处理、日常学习、记忆等方面很重要。在海马神经发生过程中，双皮质素阳性的未成熟神经元和神经元前体细胞成熟为神经元。在未成熟阶段，细胞对外界刺激敏感和敏感。然而，关于导致神经元成熟的动力学的知识是有限的。此外，到目前为止，体外纯化NSCs被证明是一项具有挑战性的任务，以便研究其生物学特性和在临床医学中的应用。

通过使用RNA-SEQ技术检查单细胞水平的基因表达，Gao等人。发现，在未成熟的神经元中存在两种亚组，具有不同的基因表达谱和不同的分子标记。两个亚组的比较表明，凹口和声波刺猬（SHH）和HIPPO途径在神经元成熟和NSC活动中都很重要[34.，35.］．

由细胞外基质（ECM）的大分子，支持细胞（神经胶质细胞/星形胶质细胞/ oligodendrocendytes），用于细胞 - 细胞和细胞 - ECM连接，血管，神经营养蛋白等的粘附分子的组件组成，具有对组织稳态的影响和对NSCs归巢微环境的维持。在这些组分中，来自NSCs的ECM提供了独特而不可或缺的微环境，有助于干细胞分化和神经再生。通过二维凝胶电泳和液相色谱 - 串联质谱（LC-MS / MS）的蛋白质表达分析了蛋白质组学曲线，其对应于测试的每组的独特性利基特性。蛋白质组学结果表明，NSC衍生的ECM通过在组织发育和再生过程中为专门的干细胞利基提供微环境来影响干细胞命运的决策过程[36.］．

4.对基因组功能的新洞察力和NSC的调节

随着组学(指以组学为基础的生物学研究领域，如基因组学、蛋白质组学或代谢组学)技术的发展，越来越多的证据表明，转录途径和基因组途径都在保证干细胞的正常功能中发挥着重要作用。在转录水平上，序列特异性转录因子和协同调控因子共同协调干细胞的转录景观，从而决定靶基因的开启/关闭状态，从而控制干细胞的细胞命运。在基因组水平上，复制和修复机制维持了干细胞的基因组稳定性。

斑马鱼是一种很好的动物模型，因为它可以修复几个器官，如受损的视网膜、切断的脊髓、受伤的大脑和心脏，以及被切断的鳍。研究斑马鱼的精细分子工具的最新技术进展，包括细胞消融、谱系分析和新型和实质性的微阵列，以及干细胞生物学的进展，使科学家能够研究祖细胞如何促进适当结构和各种潜在机制的产生，包括重编程[37.]以及各种类型的增殖祖细胞群的外观，如SOX2⁺，A2B5⁺,喜欢的《忍者外传2》⁺，神经胶质瘤/星形胶质细胞和少突胶质细胞祖细胞分别。在多能性的几个基本因素中，神经元再生中的SOx2和POU5F1显着增加，这与祖细胞的途径激活相关。阐明成人斑马鱼脊髓内源神经发生和神经元网络重塑的基本机制为未来急性脑损伤修复和哺乳动物功能复苏中的未来治疗策略的重要思想提供了研究人员[38.］．在脑损伤后，各种类型的神经元祖细胞被不同分子募集到病变部位。这些祖细胞由NSC的池生产，以执行再生的任务。干细胞不对称划分的不平衡和自我更新导致异常分裂，导致NSCs随时间的耗尽，这已在损害NSCs在神经发生过程中产生另外的神经元的行为的改变进行了证明[39.］．

迄今为止，支持NSC自我更新的监管网络的构成因素尚未完全阐明。了解关键转录因子(TF)、启动子区域和它们结合的其他非编码区域，以及它们调控的靶基因，对于释放这些细胞的全部潜能用于治疗至关重要。在这个调控网络的中心是SOX家族和FOX家族转录因子、核因子I (NFI)和碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子家族。这些因素的协同作用促进增殖，同时防止过早分化和沉默是NSC自我更新的关键[40］．通过根据SVZ和SGZ的可用公开数据库分析特定于区域的监管网络，ErtayLan等。通过HIF-1发现基于膜和核受体的潜在微环境相关差异α， Ar和NR3C1。他们还对从SVZ到嗅球中间神经元的NSCs和从SGZ到颗粒细胞层的颗粒细胞的NSC群体进行了细胞命运决定试验。在这个区域特异性调节网络中存在膜和核受体，表明了在SGZ和SVZ神经发生中，生态位衍生的细胞外分子和区域特异性因子的重要性[41.］．

近代的基因组方法促进了我们对中枢神经系统的发展，功能和演变的理解，促进了前所未有的进步。相比之下，关于不同遗传因子，表观遗传调节剂，非致rNA之间的可能相互作用，对来自欠发达国的群体中的神经系统疾病的可能相互作用，记录或公布了很少的记录或公布。42.］．表观遗传调节剂的药理学干预和遗传操作都可以引发分子表达，神经元特性和复杂的行为和认知表型的深刻变化。显然，表皮遗传学在神经障碍的发病机制中起着非凡的作用。表观遗传学和出血性卒中之间可能的连接的新兴范式包括以下内容：表观遗传因素的基因突变如何诱发出血性卒中;表观遗传因素的遗传多态性如何与出血性卒中的疾病风险相关联;表述因素的表达，本地化或功能如何影响出血性卒中;表观遗传因素如何调节疾病联系的基因组基因座，蛋白质表达和细胞途径;以及来自患者衍生的组织样品的差异外形遗传谱如何影响疾病结果[43.］．

5.分析NSCs新治疗靶点的生物信息学方法

内源性神经发生期间转录组分析，蛋白质组学发现，表观遗传状态和代谢态有可能导致重要的发现和改善出血性中风的关注。分析技术的最新进展介绍了发现具有治疗价值的潜在目标的新机会，并提供了可能在不久的将来改变生理学，病理和生物学的观点的新概念。

许多研究组研究了NSCs的转录组和NSC分化和细胞命运的过程，以确定NSC增殖的关键调节剂。传统上，发现OCT4足以重新编程人体NSC，以多能性，具有以下扩散和分化的能力[44.］．通过在单细胞水平和加权基因共抑制网络分析中进行转录组分析，Luo等。能够描绘CD133的分子特征⁺/ gfap.^-成年小鼠前脑神经源区室管膜细胞[45.］．单细胞测序表明，在成人脑中的SVZ中许多不同的激活状态Cooccur中的NSC [46.]从成年NSCS网络形成连续线性轨迹[47.］．BCAN，FBLN2，ITIH3，NCAM1，TNR和VCAN等发育基因通过WNT /调节NSC差异。β- 分化早期阶段和TGF的途径途径 -β以后（7天）阶段的信号通路。注意，tgf-β途径调节开发期间间充质转换的上皮性[48.］．人类胚胎干细胞向神经系分化过程中的转录组变化被鉴定，以研究神经分化的潜在机制[49.］．已发现TGIF1和MARK1在基于使用人胚胎干细胞的研究的脑皮层的发展期间是重要的[50.］．此外，基于选择性的反应监测的蛋白质组学分析使得允许产生具有再现性和生理相关性的人多能干细胞衍生神经元模型。结合与中枢神经系统疾病相关的蛋白质的定量，该模型提供了潜在药物发现的平台[51.］．

后期蛋白质修改也是NSC表征的中央部分，其提供有关细胞信号传导，增殖，分化和维护的巨大信息。基于表达型谱的研究表明，MIRNA是NSC生物学中的关键调节因子[52.］．最近，发现神经干细胞维持通过E2F1-miRNA反馈回路调节[53.，54.］．鉴定了总共10个miRNA以在胶质母细胞瘤的干细胞中差异上调，而正常NSCs，其可以提供有关靶向癌症干细胞的基于miRNA的疗法的线索[55.］．最近的研究表明miRNA将细胞重新编程为NSCs或神经元的关键作用[56.- - - - - -60.］．除miRNA外，超过200个核苷酸的转录物，对于蛋白质和LNCRNA可能没有编码，并且在神经元分化中可能具有重要的生物学功能[61.，62.］．除了非编码的RNA外，其他表观遗传机制，如DNA甲基化和组蛋白修饰，还在神经发生过程中调节和协调基因表达以及神经发生和精神病患者的主要作用[63.- - - - - -65.］．平衡DNA甲基化状态对于早期发育期间神经干细胞的维护和细胞命运确定是必不可少的，并且预防恶性转化[66.，67.］．通过使用乙酰化组蛋白H3芯片测序，发现组蛋白H3乙酰化水平在小鼠胚胎干细胞分化与神经元的过程中增加了神经基因座的加班，这揭示了组蛋白乙酰化/脱乙酰化坐标的表观遗传调节如何用信号坐标在细胞外部确定NSC的命运[68.］．然而，我们对神经发生中的组蛋白修饰的活性作用的知识仅在开始开发的开始线上[69.］．

将基于不同平台的蛋白质组学与多种反应监测相结合的能力得到了证明[70]，因为少量差异表达的蛋白质没有显示实验组结果与对照的统计学上的差异。对NSC生物学和表观遗传学以及蛋白质组学的全面审查超出了本手稿的范围[71.];我们简要概述了一些基本信息，以展示蛋白质组学技术如何广泛用于指示介质多种神经疾病的不同方面的潜在细胞靶标的介导的NSC。比较蛋白质组学分析显示HDGF作为内源神经发生期间的新型血管生成分泌因子[72.］．鉴定了未分化的NSC线表表达的膜蛋白[73.］．

现在正在致力于开发创新工具，以确定“OMIC”之间的关系，并分析内源神经发生和外源NSC移植的新疗效目标。例如，鉴定用于引导干细胞分化的细胞命运决定簇仍然是一个挑战。基于基于干细胞分化和计算方法的基于基于基于基于的基于基于的基于基于的基于基于的基于网络的模型以及导管干细胞生物学和再生药中的分化实验[74.］．然而，计算和统计方法的持续发展将肯定会提供更高的精确和相关性，无例外情况。

此外，识别中枢神经系统疾病的生物标志物是现代医学的迫切目标之一。大多数神经系统疾病，包括出血性中风，由于缺乏生物标志物，无法识别活体大脑中病理过程的早期迹象，诊断得太晚。与其他组学领域一样，代谢组学可以提供有关大脑在特定时间点状态的大量信息。Maletić-Savatić等人利用质子磁共振波谱发现了一种用于活体人脑分析的NSCs代谢生物标志物，它通过使用某些特定的代谢物将系统与细胞神经生物学连接起来。因此，他们对活体大脑进行了功能观察，这可能为最终在临床中发现有用的疾病生物标志物铺平道路[75.］．

重新编程技术使通过直接转化化产生来自体细胞的NSC。然而，记录了这些NSCs或诱导的神经干细胞（INSCS）在体外和体内的其他干细胞群中的神经元过程（INSCS）的方式不同。Hallmann等人。转录组在小鼠INSC上分析，这些人群中展示了独特，全球性，神经，代谢和细胞周期相关标记[76.］．xi等人。使用细胞因子和小分子的混合物，以维持来自小鼠胚胎干细胞的原始和静态NSC，并通过各自的三种不同转录因子的异位表达诱导来自大鼠成纤维细胞的NSCs，包括OCT4，SOX2和C-MYC [77.］．在临床应用和临床前研究中，对NSCs行为的澄清可以很好地预测未来通过移植患者自身分离的干细胞来修复脑组织[78.］．然而，重编程效率和一些细胞类型的缺乏缺乏使得难以产生大量的神经元，因此难以将技术转化为临床用途[79.］．

6.观点和结论

在过去的二十年中，已经开发了多种技术来利用NSCs的再生潜力和中枢神经系统中神经细胞的可塑性，以帮助损伤后保持脑组织或改善急性脑损伤的结构和功能恢复，包括出血性中风 [80］．基于出血性中风后继发性脑损伤的病理生理学，有关预测，诊断，治疗策略和神经功能恢复的目标需要进一步鉴定和核查患者的大群组，特别是在转录和基因组水平下控制NSC的靶标（图1)．新的生物信息学方法可能为内源性神经发生和外源性NSC移植治疗出血性脑卒中提供更多的信息。

相互竞争的利益

作者宣布没有潜在的利益冲突。

作者的贡献

乐章和文京涛同样地贡献了这项工作。

致谢

作者真诚地欣赏川威杨教授从MD Anderson Cancer Center关于修订本文的努力。该工作得到了物理学和生物医学跨学科实验室的孵化基础（Grant No.WSS-2015-08），重庆基础科学和先进技术研究项目（GrantC2016JCYJCYJCYJA1730），中国国家自然科学基金（Grants No.。81501002和81220108009）和中国国家基础研究计划（973个计划，授予NO。2014CB541600）。

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