Ligament-Derived干细胞:识别、描述和治疗应用

文摘

韧带是容易受伤和变性和潜力愈合不良,与目前无效的治疗策略,干细胞疗法可能会提供一个令人兴奋的新的治疗选择。Ligament-derived干细胞(LDSC)人口已经从许多不同的韧带分离类型的大多数研究关注牙周韧带。到目前为止,只有少数研究调查LDSC种群在其他类型的韧带,例如,关节内韧带;然而,现在似乎是一个发展领域。本文献综述旨在总结当前信息nondental LDSCs包括在体外LDSCs特点及其治疗的潜力。干细胞利基为干细胞已被证明是至关重要的生存和功能在不同的生理系统;因此,LDSC利基可能影响LDSC表现型。LDSC利基在LDSC生存能力的作用和功能将讨论以及LDSC利基调制的治疗潜力。

1。介绍

韧带是容易受伤和变性,特别是前交叉韧带(ACL) (1),大约每100000人[37 ACL破裂的发生率2和更大的运动员的发生率3]。韧带损伤后愈合差离开异常疤痕组织经常无法函数有效地(4]。目前韧带损伤的治疗策略是有限的,变量的成功率。休息和理疗往往规定以及隅撑ACL损伤来帮助稳定的膝盖5]。在更严重的情况下或保守治疗失败了,手术通常是执行;然而,似乎没有手术和保守治疗选项之间的成功结果的差异(6]。大多数情况下需要手术的ACL断裂进行重建韧带的使用部分病人的腿筋,髌腱,或者,一般较少,同种异体移植。有变量与ACL重建相关的成功率,取决于病人的生活方式,年龄和健康(6,7];然而,在干细胞研究领域的最新进展可能会提供一个治疗方案与改进的成功率。例如,仅注射间充质干细胞(msc) (8)或生物合成的脚手架的使用(9)治疗ACL断裂显示了有前景的结果在临床前研究阶段。很明显,干细胞疗法如msc韧带损伤的潜在治疗和干细胞的鉴定在韧带组织(10还可以提供一个可能的治疗选择。

2004年,搜索引擎优化等人发现了一个人口的细胞在牙周韧带,证明某些MSC特征,包括clonogenicity干细胞标记物的表达,能够区分了不同的细胞谱系(10]。此后大量的研究已经进行牙周韧带干细胞(PDLSCs),这些细胞的描述(10,11),进入他们的用于组织工程策略(12,13]。因此,大多数的干细胞研究发表在韧带在PDLSCs集中。有前途的结果与这些细胞也可能适用于其他韧带在身体的其他部位,和近年来的研究已经转向ACL以及潜在的ligament-derived干细胞(LDSCs)提供治疗其他类型的韧带受伤。本文献综述将集中在识别、描述,和治疗的潜力LDSCs源自nondental起源,特别强调从ACL干细胞隔离。

2。隔离和LDSCs文化

大多数的研究调查nondental LDSCs有孤立的细胞从人类acl (ACLDSCs) [14,15]。然而,有许多其他研究分离和培养LDSCs其他物种,包括马(16)、猪(17),和兔子18),以及其他韧带类型,包括兔内侧副韧带(制程)18和人类棘突间的韧带19]。

LDSCs涉及组织的分离提取,细胞在胶原酶消化,播种(14,20.),或者从韧带外植体组织细胞的提取和结果21,22]。尽管LDSC隔离的不同方法,细胞通过组织消化或组织外植体似乎展示类似的干细胞特征(22]。然后细胞培养在体外并且可以广泛扩大人口多达25[倍增21)或20通道(16]。与其他类型的干细胞,研究LDSC生存和扩张的最佳培养条件。细胞的生存和功能通常依赖于培养条件,和氧张力似乎影响LDSC新陈代谢和矩阵生产(23]。此外,某些媒体配方和生长因子,如碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)和转化生长因子β1 (TGF -β1),促进干细胞增殖和分化24]。然而,与许多其他因素的影响在体外培养的细胞还有待调查。

3所示。LDSCs的特点

3.1。单独使用潜在的LDSCs和细胞形态

几天后在文化、LDSCs开始形成异构殖民地(20.,21),反映出异质性的细胞数量和扩散率的差异(21]。大多数的研究报告称,成纤维细胞的细胞形态学LDSCs [24,25];然而,韧带之间似乎有变异类型。LDSCs隔绝前交叉韧带和后交叉韧带(PCL)展示了成纤维细胞的形态15,21和那些从制程多边形形态18,20.]。LDSCs隔绝马悬韧带(SLs)展示了一种异构形态,主要是成纤维细胞的细胞,但也有小圆形细胞的存在(16]。我们观察到圆形和成纤维细胞的细胞形态在最初播种干细胞来源于犬颅十字韧带(CCL);然而,失去了圆形态使(图1)。

3.2。干细胞和LDSCs Tenogenic标记表达式

许多标记用于识别LDSCs发现在其他细胞类型,包括msc和tendon-derived干细胞(TDSCs)(表1)。

干细胞来源于人类ACL组织已被证明表达CD13 MSC标记,CD29、CD44, CD49c, CD73, CD90、CD97, CD105, CD146, CD166 SSEA-4, STRO-1,和HLA A, B, C,以及多能性标记Oct4、Nanog, Sox2,演示的负面表达CD34、CD4520.- - - - - -22,25]。干细胞来源于兔子制程已被证明表达CD44和CD90但不是CD34, CD106或CD11b [18]。

LDSCs也表达ligamentogenic标记,表明他们的血统。这些标记包括韧带细胞外基质(ECM)蛋白质tenascin C [14,25]和tenomodulin [22]。

3.3。Multipotency LDSCs的

作为一个族群的msc、LDSCs应该是多功能和有可能分化成不同的细胞类型,包括成骨、脂肪形成的,chondrogenic血统。

LDSCs隔绝人类ACL分化成成骨,脂肪形成的,chondrogenic细胞。骨生成是利用茜素红染色证实为钙结节形成的识别(25,26)和碱性磷酸酶活性染色(15,21]。此外,成骨的标记基因的表达如骨桥蛋白、骨钙素、胶原蛋白I型,Runx2,碱性磷酸酶是验证(15,21]。脂肪生成是利用油红O染色证明脂滴的形成[25,26),以及脂肪形成的标记基因表达的分析,包括FABP4 PPARγ,LPL (20.,21]。软骨形成确认使用阿尔新蓝和甲苯胺蓝染色粘多糖形成(25,26),以及chondrogenic标记基因的表达包括胶原蛋白II型,SOX9, aggrecan [15,21]。

成骨、脂肪形成的和chondrogenic分化中也得到了证实其他韧带类型,包括LDSCs孤立从马悬16,人类棘突间的19),人类内侧抵押品(20.),和人工韧带(21韧带,以及CCL LDSCs来源于犬类在我们的手中(图2)。

3.4。从不同的韧带差异LDSCs孤立

有明显的变化从不同韧带分离干细胞特性的细胞类型;然而,也有一些共享相同的细胞性质的韧带。LDSCs隔绝人类ACL、PCL共享相同的表型,没有明显的或两个细胞群之间的显著差异(21]。相比之下,有许多差异LDSCs前交叉韧带和内侧副韧带,隔绝与制程派生细胞展示clonogenicity和扩散率增加,干细胞标记基因的表达增加,减少骨生成,并增加软骨形成与ACL衍生细胞。此外,细胞分离出两个韧带显示不同的形态与ACL LDSCs显示成纤维细胞的形态学和细胞从一个多边形形态(制程20.]。这些差异的可能原因归因于多血管的增加制程与ACL相比,与制程的后续治疗增加潜力ACL (27,28)可能是由于居民干细胞数量的差异(20.]。另一项研究比较了干细胞特性细胞之间的差异与前交叉韧带和内侧副韧带发现增加兔软骨形成的ACL派生细胞与制程派生细胞(29日),它是直接与上面讨论的研究(20.]。这种差异可能是由于韧带细胞被播种在更高的密度在后者中为了避免集落形成,因此他们的细胞群可能是一个混合的细胞具有不同的属性,或者或者,物种变异可能占的差异(29日]。

LDSCs被提出的一个子集msc和这两个细胞群共享许多干细胞特征,然而也有重要的差异。直接从人类ACL LDSCs与骨骨髓来源msc。LDSCs和msc都表明成纤维细胞的形态以及与LDSCs建立殖民地的能力展示clonogenicity与msc相比增加;然而,扩散速率似乎不同的研究(14,22,25]。两个细胞能够分化成成骨,脂肪形成的,和chondrogenic细胞类型;然而,成骨和chondrogenic潜在增加相比LDSCs msc。此外,肌腱/韧带标记表达式是增加LDSCs与msc相比,尽管干细胞标记表达似乎是一致的跨细胞类型(14,22,25]。

3.5。LDSCs老化和损伤的影响

老化和损伤/变性都被证明有效果的功能和表型上各种干细胞类型,包括msc (30.,31日],TDSCs [32- - - - - -34从牙周韧带,LDSCs孤立35,36]。然而,对这些因素的影响在LDSCs隔绝ACL或其他类型的韧带。

LDSCs源自人类的ACL,时代已被证明导致减少的速度扩散以及减少骨(37]。然而,另一项研究发现一些差异LDSCs隔绝老少ACL组织,类似的表型和multipotency [26]。

干细胞来源于人类ACL残破裂和健康组织表现出相似的形态,单独使用能力,干细胞标记表达谱,multipotency [20.,21]。进一步分析了ACL断裂对LDSC表型的影响显示下降LDSC函数增加破裂以来。LDSCs隔绝严重受伤的ACL的健康组织特点非常相似,而与慢性损伤的细胞显示,单独使用潜力,减少multipotency [38]。

3.6。LDSCs的另一个来源

孤立在上述所研究的细胞都为阴性血液、血管内皮标记;然而,一组已经确定内细胞群的ACL阳性CD34 (37,39),这表明另一种血管来源干细胞位于ACL。这组识别两种种群的细胞在ACL组织:CD34 +和CD34−。CD34 +细胞失去与CD34的表达使(而MSC标记的表达CD44和STRO1增加)等,这形成内皮细胞的细胞保留了能力在更大程度上比CD34−人口(37,39]。LDSC人口很可能是异构的,实际上是一个混合的细胞。前面几节中提到的研究可以分析基因表达在太迟了一段检测CD34的表达。另外,CD34 +细胞在ACL的存在可能ACL断裂的结果,同时研究分析了受伤的组织。进一步调查这些不同的细胞群的表型及其韧带修复能力是十分必要的。

4所示。利用msc韧带修复

有大量的文献使用msc韧带的修复,特别是ACL。研究骨髓间充质修复受损ACL使用,以及使用它们来增强ACL重建手术后组织的愈合。

不同的方法已经被利用来帮助修复msc的ACL。这样一个技术涉及msc单独注入老鼠模型中诱导前交叉韧带撕裂。的msc改善韧带组织形成和提高最终破坏载荷与对照组相比(8]。骨髓间充质改善其他研究用生物合成支架与ACL修复。添加胶原蛋白I型支架播种与msc诱导兔模型中的ACL损伤导致提高组织再生组织的胶原蛋白和血管结构(9]。Silk-based支架还展示了有前景的结果,与msc表达ligament-specific细胞外基质成分和生产ligament-type组织当植入丝支架为猪损伤模型(40]。

msc被用来提高肌腱移植治疗中使用ACL重建手术。兔跟腱辐照,播种前与msc移植到ACL的网站。msc修复组织细胞浸润和胶原沉积增加(41]。此外,播种msc在兔肌腱移植促进纤维软骨形成和tendon-bone治疗(42]。

很明显,msc提供一种很有前途的治疗选择ACL损伤的治疗;然而,许多研究表明自卑的msc治疗肌腱/韧带损伤与原生细胞相比隔绝感兴趣的组织。干细胞来源于韧带演示增加clonogenicity和韧带ECM基因表达与骨骨髓来源相比msc (BMMSCs) [14,25),和胶原蛋白支架与肌腱种子细胞,植入受伤跟腱显示改善力学性能与BMMSCs (43]。此外,从肌腱干细胞分离演示clonogenicity增加,增殖,多能——干细胞和tenogenic标记表达式与BMMSCs[相比44]。这些研究表明细胞来源于肌腱和韧带会改善治疗结果肌腱和韧带损伤与BMMSCs相比。

5。使用LDSCs韧带修复

最近的研究调查了使用PDLSCs组织工程方法在牙科修复牙周牙骨质/骨和韧带与成功的结果(12,13,45];然而,一些研究已经在使用LDSCs进行其他形式的韧带修复。

一项研究使用兔子干细胞来源于制程,以修复受伤的恢复期。当介绍到损伤部位,制程干细胞(MCLSCs)单独诱导修复和改造与胶原蛋白的表达类型我和对齐的胶原纤维的形成,以及vascularisation增加。功能恢复也评估使用MCLSCs帮助韧带形成更好的能够承受机械应变和加载失败。然而添加源自人类脐血CD34 +细胞结合MCLSCs产生更大的影响比MCLSCs或独自CD34 +细胞。胶原蛋白表达增加,纤维排列分数更高,vascularisation增加,也增加了加载失败是容忍18]。这项研究强调了潜在使用LDSCs修复牙科领域以外的韧带损伤。此外,这项研究表明尽管LDSCs可以促进修复韧带受伤,添加其他细胞类型允许这种治疗效果增加。

正如前面所讨论的那样,LDSCs CD34阳性也被隔绝ACL组织和一项研究使用这些细胞对血管生成的影响在ACL修复策略(46]。CD34 + ACLDSCs被转染血管内皮生长因子(VEGF)和细胞生长在床单包裹肌腱移植。这些移植被植入大鼠关节,代替以前切除acl。细胞移植结合表现出增加抗拉强度和加载失败与肌腱移植相比。此外,tendon-bone愈合增加使用LDSC床单,改进胶原纤维排列并增强胶原蛋白的生产。这项研究的主要焦点是评估vascularisation愈合组织,和LDSC床单血管生成与肌腱移植只控制相比显著增加。VEGF拮抗剂也用来显示预期的减少血管生成在缺乏VEGF,也揭示了降低tendon-bone治疗(46]。此研究表明,潜在的vascular-derived LDSCs韧带修复的治疗策略以及韧带愈合过程中血管生成的重要性。

6。LDSC利基

目前很少知道LDSC利基,与大多数研究关注LDSCs调查领域的研究主要集中在牙周韧带;然而,有一些研究调查和确定关键部件的利基nondental LDSCs(图3)。

6.1。细胞外基质

ECM的组成和结构被发现对各种干细胞包括PDLSCs[产生重大影响12,47]和TDSCs [48,49),所以很可能ECM影响LDSC生存能力和功能,虽然到目前为止没有研究对此进行了研究。

6.2。氧张力

氧张力被证明能增加新陈代谢和胶原蛋白的表达干细胞分离ACL (23]。

6.3。生物介质

某些生物介质的存在和数量也影响LDSC属性。ACLDSCs,某些媒体配方和特定生长因子的存在,例如,FGF和TGF -β1、影响各种干细胞特性,包括核扩散和multipotency [24]。ACLDSCs转染和BMP-12 BMP-13演示增加ECM生产(50),表示可能这些介质在组织内稳态的重要性。

6.4。细胞相互作用

虽然没有研究调查ligamentocytes之间的联系和LDSCs干细胞利基,研究确定了其他类型的细胞在调节LDSC函数起着关键的作用。例如,BMMSCs细胞分化成ACL cocultured ACL时成纤维细胞(51];因此,ACL的影响成纤维细胞在LDSC MSC分化可能表明他们的角色分化。

6.5。血管和神经支配

与肌腱,韧带不好vascularised和内向4];然而,这两个因素很可能仍然在干细胞领域中发挥作用。正如前面讨论的,一组发现CD34 +干细胞在人类ACL组织拥有的所有属性中发现其他LDSCs39]。这表明LDSCs可能源自对脉管系统。如果确实是这样的话,那么血管作为LDSCs来源的重要部分韧带干细胞利基。然而,其他研究显示空的表达造血和内皮标记在LDSCs [15,21),这表明存在两个LDSCs来源。

7所示。治疗性干细胞利基的操纵

操纵的干细胞在活的有机体内通过调制的干细胞利基拥有治疗的潜在治疗的条件。尽管干细胞疗法显示出可喜的成果和成功的结果,有许多的问题与细胞移植疗法。自体干细胞的使用,和相关的隔离、文化和植入的细胞可以是昂贵的和一个长期的过程,涉及入侵而痛苦的技巧为了从病人中提取细胞。同种异体干细胞可以用来避免其中的一些问题;然而,这会导致免疫抑制可能会需要有问题的长期副作用。此外,自体或同种异体细胞,这些细胞的生存,当引入伤口或病变组织是低52]。

一个可能的替代干细胞移植疗法是干细胞的调制在活的有机体内可以实现通过操纵干细胞利基。这可以促进生存、增殖和分化的干细胞。可以避免昂贵和耗时的实验室流程,以及侵入性手术技术和免疫抑制剂的要求。几个临床试验目前正在进行或正在调查最近完成了干细胞调制治疗的安全性和有效性。例如,政府严重的再生障碍性贫血患者的促血小板生成素模仿被证明能增加造血干细胞数量以及这些细胞的分化53,54),证明针对干细胞分泌因子调制的好处。粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)已被证明对生存、增殖和分化的干细胞类型和当注入慢性皮肤溃疡会导致调制的干细胞利基通过增加vascularisation [55]。这项工作表明目标的潜在优势中的其他细胞类型干细胞利基。

因此,它是可能的,调制的韧带干细胞利基也可能影响韧带干细胞的行为在活的有机体内并提供潜在的疗效。研究周围的韧带干细胞的数量增加,可以识别特定的因素在其干细胞利基,可以针对生产所需的表型变化和/或功能。这种方法可以提供一种新的治疗策略对韧带损伤和退化。

8。结论

虽然一些研究调查LDSCs nondental血统的越来越多,特别是近年来,仍然有很少的这些细胞的许多方面的信息。需要进一步调查描述、功能和治疗潜在的LDSCs nondental来源。调查细胞标记表达式和LDSC-specific标记的识别将是有益的在这一领域未来的研究,以及协助临床实现。很少有研究调查LDSCs的生存和功能在活的有机体内或利用这些细胞组织工程策略在动物模型;因此,这些细胞的真正治疗潜在的未知和是一个有前途的未来的研究领域。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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